膿毒癥與感染標志物

膿毒癥與感染標志物

降鈣素原(PCT)

膿毒癥日益受到關注AIDS*BreastCancer§AMI?SevereSepsis??NationalCenterforHealthStatistics,2001.

§AmericanCancerSociety,2001.*AmericanHeartAssociation.2000.

?AngusDCetal.CritCareMed.2001250,000200,000150,000100,00050,000概述膿毒癥/敗血癥SIRS+感染SepsisSIRS感染/外傷SevereSepsis

嚴重膿毒血癥

膿毒性休克嚴重膿毒血癥,縱使給予了體液復蘇仍出現(xiàn)低血壓Chest1992;101:1644-55全身炎癥反應綜合征（滿足以下2個或以上條件）體溫>38℃or<36℃心率>90/min呼吸急促>20minorHRventilation(CO2<32Torr)白細胞計數(shù)>12,000or<4,000/mm3or>10%未成熟中性白細胞ACCP/SCCM1992ACCP:AmericanCollegeofChestPhysiciansSCCM:SocietyofCriticalCareMedicineSepticShock嚴重膿毒癥膿毒血癥，并伴有至少1個以上器官出現(xiàn)功能障礙－心血管系統(tǒng)－腎臟－呼吸系統(tǒng)－肝臟－中樞神經(jīng)系統(tǒng)CardiovascularKidneyHematologicalLiverCNSRespiratory感染標志物1、內毒素與免疫紊亂相關指標:內毒素是革蘭氏陰性桿菌細胞壁的主要成份，由革蘭氏陰性桿菌細胞壁脂多糖(LPS)和少量蛋白質組成內毒素介導巨噬細胞、粒細胞、血小板，釋放一系列內源性介質，如炎癥急性反應的主要細胞因子白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等2、凝血障礙相關指標:膿毒癥忽視了凝血異常的重要性，認為凝血異常僅是不影響臨床過程和預后的生物學附帶現(xiàn)象鏈球菌、肺炎球菌或腦膜炎球菌引起暴發(fā)性紫癜蛋白C水平增高起著關鍵作用，是體內天然的抗凝系統(tǒng)ICU血小板減少病人，住院時間長且死亡率高，23%的危重病人至少有一次血小板計數(shù)<10萬，10%的病人<5萬3、內分泌調節(jié)相關指標:膿毒癥早期HPA軸活化使促腎上腺皮質激素和皮質醇血濃度升高長期的失控性炎癥反應可破壞HPA軸的負反饋調節(jié)機制，使皮質醇維持較高水平交感神經(jīng)興奮使兒茶酚胺和胰高血糖素血漿水平升高，而生長激素、血管加壓素水平下降，胰島素在糖皮質激素作用下分泌受到抑制且誘導胰島素抵抗

4、病原體可疑感染證據(jù):通過陽性培養(yǎng)、組織染色或PCR技術等獲得證實臨床上除有發(fā)熱或低溫、心率增快、氣促、意識狀態(tài)改變、水腫等臨床征象以外，還可進行各種體液化驗、X線攝片等無糖尿病史者可出現(xiàn)高糖血癥5、炎癥反應參數(shù):臨床常見白細胞增多或減少或不成熟白細胞>10%C反應蛋白（CRP）、血沉和堿缺失等都成為潛在的炎癥生化指標降鈣素原（PCT）和各種細胞因子的檢測敏感性和特異性正在證實Cytokines(IL-6,IL-10,TNF-α)白細胞介素,快速上升,下降CRPC反應蛋白延遲釋放,下降

Procalcitonin(PCT)快速上升:3-4hours快速下降,半衰期接近24小時

快速回饋反應治療成效(每24小時降低50%濃度)膿毒癥不同標志物的動力學變化重度膿毒癥vs全身炎癥反應綜合征MüllerB,CritCareMed(2000)28:977-9831-特異性1-特異性靈敏度0110PCT乳酸鹽CRPIL-601靈敏度10PCT+臨床診斷AUC:0.94單獨的臨床診斷AUC:0.77HarbarthS,AmJRespir

CritCareMed(2001)164:396-402sepsis高WhatisProcalcitonin(PCT)?什么是降鈣素原?

116a.a

116個氨基酸組成蛋白質Precursorofcalcitonin

血清降鈣素前體

Halflife=20-24hr

半衰期＝20-24h

MW:14.5kDa

分子量：14.5kDaN-ProCTCalcitoninKatacalcinNC157609196116降鈣素原健康人小腸結腸心臟大腦脊柱肌肉皮膚脂肪組織質控Sepsis脾臟肺肝臟腎臟腎上腺胰腺胃白細胞腹膜巨噬細胞甲狀腺睪丸MüllerB,etal.JClin

Endocrinol

Metab2001降鈣素(CT)

一種激素CT甲狀腺C-細胞PCT小腸結腸心臟大腦脊骨肌肉皮膚脂肪組織質控膿毒癥脾臟肺肝臟腎臟腎上腺胰腺胃白細胞腹膜巨噬細胞甲狀腺睪丸細胞因子般的激素HormokinesMüllerB,etal.JClin

Endocrinol

Metab2001Infection細菌性感染

ThyroidalC-cellsCTThyroidalC-cellCT-mRNAGolgiapparatusProCTendocrineYourFat!ALLOtherOrgansGolgiapparatusBacterial

Infection

(e.g.EndotoxinLPS)IL-1

TNFInflammatoryHostResponseCTRegulatedSecretion

(cAMP,Mg,Gastrin)ProCTCT-mRNAConstitutiveSecretionProCT"hormokine"viralInfectionIFN

LinscheidP,etal

CritCareMed04;32:1715-21

Endocrinology03;144:5578-84&05;146:2699-708FEVER由細菌感染引起的臨床癥狀？病史:咳嗽、呼吸困難體溫:37.6°CCRP:119mg/L病史:咳嗽、有痰體溫:38.3°CCRP:250mg/L病例研究一號病人二號病人最終診斷:

診斷:由肺炎鏈球菌引起的肺炎腫瘤轉移肺淋巴管

PCT:0.14ng/mL一號病人PCT:4.2ng/mL二號病人細菌感染其他原因Diagnosis:

Diagnosis:

Pneumoniacaused

Lymphangiosis

by

Streptococcuspneumoniae

carcinomatosa(adenomacancer)

其他診斷?開始抗生素療膿毒癥抗生素的快速使用真是膿毒癥?<0.5ng/ml問題降鈣素原臨界值*>2.0ng/ml不太可能是膿毒癥很有可能是膿毒癥臨床解釋德國膿毒癥學會指導方針住院時情況80歲男性;昏迷體溫:38.6°C血壓90/55，P113WBC4k肺部羅音醫(yī)生的推論問題降鈣素原臨床解釋*德國膿毒癥學會指導方針在ICU的第三天仍然使用插管體溫低熱需要血管昇壓劑醫(yī)生的推論繼續(xù)抗生素治療其他診斷?預后減少沒有減少反應無反應隨機臨床試驗概念驗證隨機分配PCT小組標準小組

(沒有PCT-結果)<0.1

0.1-0.250.25-0.5>0.5PCT

(ng/ml)依照標準指南的治療10-14天后追蹤調查

呼吸道感染抗菌治療否!否是是!6-24小時后的臨床以及PCT控制肺炎治療多久?

PCT顯示了一個對數(shù)線性下降0.1110012345678在ICU的天數(shù)050100150200250300PCT(ng/mL)CRP(mg/mL)0.01“正?！?/p>

參考范圍100T1/2ProCT:24h

(對數(shù)線性)J.C.E.,28yrs抗生素iv胰腺炎

(Canale,JCEM75)

Rau,Gut97腦膜炎

Assicot,Lancet93

Gendrel,CID97

Marc,ArchPediatr02

膿毒癥

Assicot,Lancet93

NobreV,AJRCCM07中毒性休克癥狀(Chesney,JLabClinMed83)降鈣素原：細菌感染的標志物急性心內膜炎

MuellerC,Circulation04關節(jié)炎Soderquist,

ScandJInfectDis98

HuegleT,2008JCER(inpress)呼吸道感染

(Christ-Crain,Lancet04&

AJRCCM06;BrielBMCFam

Pract05;StolzChest07)血流感染

(MuellerB,CCM00,SchuetzP,Infection07)腎盂腎炎,UTI亞急性心內膜炎急性腹部憩室炎積膿癥中性白細胞減少?!

(vanDissel&NylenCID07

StryiewskiGR,Ped

CritCareMed05)尿道炎Therearemorethan1300publicationsinPubmedsince1983)非典型病原體感染中的PCT水平病因降鈣素原臨界點(ng/mL)評論參考文獻侵襲性真菌感染0.5后期增加，在第1-3天,敏感性僅為53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血癥較不顯著;曲霉病的峰值延后SuppCareCan.2005;13(5):343-6軍團菌0.5(平均13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect.2009肺結核2(平均4.16)敏感性30%特異性82%,建議在HIV患者中使用IntJTubercLungDis.2006

支原體0.5(0.2-0.96)敏感性20%,反應嚴重程度中國當代兒科雜志2007膿毒癥PCT評估*德國膿毒癥學會指導方針PCT<0.5ng/ml表明膿毒癥極其不可能

PCT>2ng/ml表明膿毒癥或者非常有可能升級為敗血性休克

PCT參考范圍（ng/mL）全身性細菌感染升級到重度膿毒癥和/或敗血性休克臨床評估不可能

低風險

確定低PCT值6-24小時后可能

較有可能

非常有可能

中度風險

高風險

非常高的風險

在6-24小時后監(jiān)測PCT，然后是每日監(jiān)測

在6-24小時后監(jiān)測PCT，然后是每日監(jiān)測

每日監(jiān)測PCT

細菌感染/膿毒癥

PCT是很好的生物學指標

細菌感染后快速升高細菌感染時高的靈敏度特異性感染的嚴重程度快速反映抗生素的治療效果早期診斷改善細菌感染/膿毒癥的診斷準確性疾病嚴重程度及預后的評估治療決策的支持PCT的影響因素受以下因素影響

甲狀腺功能

是功能性甲狀腺髓樣癌的腫瘤標志物腎功能腎功能受損患者中水平較高不受以下因素影響類固醇自身免疫性疾病年齡、性別免疫妥協(xié)狀態(tài)：肝硬化、HIV感染非特異性PCT假陽性結果：手術創(chuàng)傷、多處創(chuàng)傷：

在手術后的前兩天出生48小時以內的新生兒免疫刺激藥物(OKT3,TNFa,IL-2.)嚴重燒傷血液透析中暑PCT略微增加感染早期(

6-12小時后重新檢測!)之前進行過有效的抗生素治療非典型性肺炎(肺炎支原體、肺炎衣原體)局部感染(腎炎)PCT檢測的局限性PCT在兒童重癥中的應用LancetInf

Dis2004;4:620-30評論兒童病患中的降鈣素原使用降鈣素原在新生兒和兒童中作為早期感染的標志

兒童或新生兒發(fā)燒是一個常見的醫(yī)學問題。區(qū)分重度細菌感染和局部細菌或病毒感染仍然是個挑戰(zhàn)。本評論為新生兒和兒童病患研究提供了一個概述，評估了降鈣素原作為早期細菌感染標志的使用。降鈣素原是非常有效的標志。但是，在新生兒細菌感染的診斷過程中的使用非常復雜，如果使用正確，比C-反應蛋白有更高的特異性。另外，降鈣素原被證明與疾病的嚴重程度有關（尿道感染和膿毒癥），可以作為預后標志。所以，降鈣素原是新生兒和兒童中細菌疾病診斷的非常有效的工具。圖1

-腦膜炎球菌紫斑?。ㄓ珊商m鹿特丹索菲亞兒童醫(yī)院，伊芳拉茲馬斯醫(yī)療中心JAHazelzet提供）。Gendrel,PediatrInfectDisJ.1999兒科細菌感染的鑒別診斷Bacterialvs.Viral/Systemicbacterialvs.LocalPCTCRPIL-6InvasiveLocalViral細菌vs.病毒/

全身性vs.

局部性細菌感染PCT比IL-6、CRP在對膿毒血癥的最早期診斷方面體現(xiàn)更好的性能發(fā)熱<12小時的兒科入侵性感染

PCTCRPAUC0.930.69Fever<12hoursOptimalcut-offPCT:>0.69ng/mLSensitivity:85.7%PPV:96.9%Specificity:98.5%NPV:89.7%Optimalcut-offCRP>19mg/LSensitivity61.3%PPV65.8%Specificity80%

NPV:76.5%FernandezLopezA.etal,PedInfectDisJ,2003,22(10):895-904MulticenterstudyoftheSpanishSocietyforPediatricEmergency(n=445childrenaged1-36Months)Febrilesyndrom發(fā)熱嗜中性白細胞減少癥

PCT可以很好的區(qū)分出細菌感染引起的發(fā)熱Febrile,bacterialinfectionFebrile,viralinfectionFebrile,noinfectionAfebrile,noinfectionPCTP<0.001bacterial/viralinfection:

PCT>2ng/mlSensitivity:96.5%Specificity:97%HatzistilianouM.etal.,,ClinInvestMed?Vol30,no2,April2007UninfectedpatientsWith/withoutfever:PCT<0.3ng/ml2PCTforthedeterminationofbacterialsepsisinfebrileneutropenicchildrenPediatrCritCareMed2005Vol.6,No.2pp129-13516(29%)ofthechildrenmetthecriteriaforbacterialsepsis..對于入院24、48小時的膿毒癥患兒，PCT是值得信耐指標56children(aged5monthsto17yrs)withaknownmalignancywhopresentedwithfeverandneutropenia.嬰兒不明發(fā)熱N=234,Acutoff0.12ng/mLhadsensitivityof95.2%,specificityof25.5%,NPVof96.1%,allbacteremiawasidentifiedatthiscutpiointManiaciVetal.Pediatrics.2008;122:701-10.Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases-1997區(qū)分細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎PCTlevels<0.5ng/mlindicateviralmeningitis區(qū)分細菌性與病毒性腦膜炎5nationsmulticentercase-controlstudyN=198ArchPediatrAdolescMed.2008;162:1157-1163分辨腎盂腎炎和下泌尿道感染

IdentifypyelonephritisincasesofUTIPediatrics2004;114;e249-e254PCT持續(xù)性升高，反映感染疾病的進程新生兒的PCT參考范圍

降鈣素原用于診斷心臟手術后的感染JebaliMA等.麻醉學.2007;107:232-8.白細胞計數(shù)

C反應蛋白

降鈣素原手術后天數(shù)手術后天數(shù)手術后天數(shù)抗生素治療策略TypicalcourseofPCTserumlevelaccordingto

patient’sresponsetoantibiotictreatment.(n=109)F.Stüber,UniversityBonn,LectureatISICEM,Brussels2001第二次抗生素策略

(~50%reductionofPCTperdayaftertreatmentIndicationforsuccessoftherapeuticintervention)每24小時降低50%PCT濃度強烈不使用抗生素!不使用抗生素強烈使用抗生素!使用抗生素6-24小時后控制PCT水平可以考慮抗生素:呼吸道或血液循環(huán)不穩(wěn)定威脅生命的共存慢性病需要轉入ICUPCT<0.1μg/l: