兒童單基因糖尿病

單基因糖尿病MonogenicDiabetes糖尿病：一組以胰島素分泌、胰島素作用或兩者缺陷導致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病診斷：可根據(jù)血漿葡萄糖標準診斷，即75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）期間的空腹血糖（FPG）值或2h血漿葡萄糖（2hPG）值，或A1C標準。糖尿病AmericanDiabetesAssociation.2.ClassificationandDiagnosisofDiabetes:StandardsofMedicalCareinDiabetes-2021.DiabetesCare.2021Jan;44(Suppl1):S15-S33.doi:10.2337/dc21-S002.Erratumin:DiabetesCare.2021Jun16目前糖尿病的發(fā)病率正迅速上升。全球現(xiàn)患有糖尿病患者約２億人，預計到2030年，糖尿病患病人數(shù)將達到4.4億。2008年中華醫(yī)學會糖尿病學分會（CDS）組織的中國14省糖尿病流行病學調(diào)查結果顯示：在20歲以上的人群中，糖尿病前期的人群患病率為15.5%，糖尿病患病率為9.7%，患病人數(shù)達9240萬例，居全球之首；且糖尿病的比例隨年齡增加而增長（20-39歲、40-59歲及≥60歲人群分別為3.2%、11.5%、20.4%）。世界不同地區(qū)糖尿病的流行趨勢也不近相同。中東和北非地區(qū)的糖尿病患病率最高（10.9%），而西太平洋地區(qū)的成年人診斷糖尿病的人數(shù)最多，成年人糖尿病的患病率最高（37.5%）。糖尿病流行病學劉梅.糖尿病的流行與遺傳學因素的作用[J].醫(yī)學理論與實踐.2016,29(15)：2006-2008.糖尿病病因糖尿病的病因非常復雜，主要包括環(huán)境因素和遺傳因素，一般糖尿病的發(fā)生與多個基因的突變有關，如常見的1型糖尿病和2型糖尿病為多基因疾病。單基因糖尿?。∕onogenicdiabetes）則由單個基因突變導致，具有很強的家族聚集性，有致病基因的家族中的人群患病風險將大大增加，而且在臨床上限于技術和經(jīng)驗等原因容易造成誤診、漏診，導致患者接受了不適當?shù)闹委?，因此準確診斷對于單基因糖尿病至關重要WHO新共識將糖尿病分為6個亞型（表1)，與兒童關系密切的主要為T1DM、T2DM、混合型糖尿病和其他特殊類型糖尿病共4個亞型1型糖尿?。╰ype1diabetesmellitus,T1DM）2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus,T2DM）混合型糖尿?。撼扇穗[匿性自身免疫性糖尿病、酮癥傾向性T2DM其他特殊類型糖尿?。簡位蛱悄虿　⒁认偻夥置诩膊?、內(nèi)分泌疾病、藥物或化學誘發(fā)、感染、少見免疫介導型特殊類型糖尿病、與糖尿病相關的其他遺傳綜合征、其他臨床亞組未分類型糖尿病：僅在糖尿病分型無法明確特別是在糖尿病初診時暫時使用妊娠期首診的高血糖：妊娠期診斷的T1DM或T2DM；妊娠糖尿病糖尿病分類單基因糖尿病單基因糖尿病：是由于β細胞發(fā)育、功能發(fā)揮或胰島素信號通路中起關鍵作用的單個基因中1個或多個變異導致的異質(zhì)性疾病發(fā)病機制：分為胰島素合成、剪切、分泌遺傳缺陷和胰島素作用遺傳缺陷單基因糖尿病NDM：新生兒糖尿??；MODY：青少年的成人起病型糖尿??；mDM：線粒體糖尿??；FPG：空腹血糖；AD：常染色體顯性單基因糖尿病分類青少年糖尿病青少年起病的成人糖尿?。╩aturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）是最常見的單基因相關糖尿病MODY新生兒糖尿病指足月兒產(chǎn)后6個月內(nèi)出現(xiàn)的高血糖，至少持續(xù)2周。暫時性新生兒糖尿病(transientneonataldiabetesmellitus,TNDM)永久性新生兒糖尿病(permenantneonataldiabetesmellitus,PNDM)NDM線粒體糖尿病是一種以血糖升高伴有耳聾為主要特征的特殊類型糖尿病，3243A＞G為最常見突變（1.5％）；MIDD與糖尿病相關的其他遺傳綜合征

Wolfram綜合征：尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮和耳聾綜合征單基因胰島素抵抗綜合征：臨床特征主要為高胰島素血癥、高胰島素治療量需求和中重度黑棘皮病，多不伴隨嚴重肥胖，卵巢來源的高雄激素血癥通常早于高血糖出現(xiàn)其他綜合征青少年糖尿病MODY青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY：MaturityOnsetDiabetesoftheYoung）MODY是一種遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳，在糖尿病中占2-5%。MODY常常起病年齡比較早，兒童或青少年起病，患者年齡一般小于25歲，病情相對比較輕，通常缺乏自身抗體，屬于非胰島素依賴型糖尿病。如無家族史提供，易被誤診為T1DM或T2DM。分型：雖然在OMIM和/或文獻中已經(jīng)將14個基因指定為MODY致病基因，但是基于最近的研究已經(jīng)提出將其中的三個基因（BLK、PAX4和KLF11）剔除（關于剩余的11個基因以及最近提出的新的MODY基因RFX6）。每個亞型由參與控制胰腺細胞發(fā)育、功能和調(diào)節(jié)的不同基因突變引起，導致葡萄糖感受和胰島素分泌受損，少有胰島素作用缺陷，臨床表現(xiàn)為不同的特征。GCK、HNF1A和HNF4A的變異是大多數(shù)MODY病例的致病原因，其次是HNF1B。青少年糖尿病MODY青少年糖尿病MODY發(fā)病機制葡萄糖氧化過程中或離子通道相關基因的突變導致胰島β細胞功能缺陷，胰島素分泌減少，最終導致單基因糖尿病主要由基因突變導致胰島β細胞功能遺傳性缺陷，胰島素分泌絕對減少，從而導致糖代謝紊亂，引起一系列的并發(fā)癥。HNF1A:編碼HNF1同源盒A，HNF1A變異降低HNF1A靶基因的表達，是最常見的MODY類型，迄今為止已報道400個HNF1A變異HNF4A:編碼肝核因子4α，迄今為止已報道400個HNF4A變異發(fā)病機制：HNF1A/HNF4A：在β細胞發(fā)育和胰島素分泌相關基因的轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要作用臨床特點：HNF1A/HNF4A-MODY通常在青春期或成年早期被診斷。與T2D相比，HNF1A-MODY和HNF4A-MODY的發(fā)病年齡更加年輕，具有較低的BMI、較低的血紅蛋白A1c和甘油三酯，以及相似的微血管并發(fā)癥風險。大約50%的HNF4A-MODY患者是巨大兒，這與出生時短暫的新生兒高胰島素性低血糖矛盾。最近在一些HNF1A-MODY患者中也觀察到高胰島素血癥性低血糖。治療及預后：患有HNF1A-和HNF4A-糖尿病的個體對磺脲類藥物（一種胰島素刺激類藥物）的敏感性增加，因此采用低劑量的磺脲類藥物對該類疾病是有效的。磺脲類藥物與KATP通道的亞基結合，使β細胞去極化，釋放胰島素。MODY基因-HNF1A/HNF4AGCK基因：GCK編碼葡萄糖激酶，一種在糖酵解開始時催化葡萄糖磷酸化的酶。發(fā)病機制：GCK是胰島β細胞葡萄糖傳感器；遺傳缺陷會改變葡萄糖刺激的胰島素分泌閾值。臨床特點：GCK-高血糖癥的表型異質(zhì)性有限；大多數(shù)患者終身具有輕度、持續(xù)且無癥狀的空腹高血糖，血紅蛋白A1c值不超過7.5%（60mmol/mol）。治療及預后：胰島素或口服藥物不能降低葡萄糖水平。此外，由于GCK-高血糖癥似乎與顯著的微血管和大血管糖尿病并發(fā)癥無關，患有GCK-高血糖癥的患者，除非在懷孕期間，通常不需要降糖藥物MODY基因-GCK基因HNF1B變異占MODY的比例不到1%。HNF1B缺陷患者可能僅表現(xiàn)為早發(fā)性DM；伴有腎、胰腺或肝臟表型的糖尿?。I囊腫和糖尿病RCAD綜合征）；具有或不具有糖尿病的其它特征，例如神經(jīng)發(fā)育障礙和低鎂血癥。HNF1B基因型-表型相關性目前尚不清楚，即使在具有相同變異的家族成員之間也存在臨床異質(zhì)性。MODY基因-HNF1B基因MODY基因-HNF1B基因ATP敏感性鉀通道（KATP通道）糖尿病。發(fā)生在ABCC8和KCNJ11基因中的致病性變異是導致NDM的常見原因（永久性或短暫性），但也可偶爾引起兒童后期或青年發(fā)病的糖尿?。ㄓ袝r稱為MODY12和MODY13）。ABCC8基因：編碼磺酰脲受體1（SUR1）KCNJ11基因;編碼內(nèi)向整流鉀通道11（Kir6.2）它們是β細胞中發(fā)現(xiàn)的ATP敏感鉀通道（KATP通道）的亞基MODY基因檢測的益處DOI:10.1007/s00125-017-4226-2通過基因檢測確定MODY亞型，可預測未來臨床異常，提早進行干預；例如，HNF4A-MODY常發(fā)生巨大胎兒和新生兒低血糖，HNF1B-MODY常發(fā)生腎臟和多個其他器官發(fā)育障礙。MODY不同亞型治療方式不同；例如，HNF1A-MODY和HNF4A-MODY選擇低劑量磺脲類藥物進行治療，HNF1B-MODY選擇胰島素進行治療，GCK-MODY無需治療。新生兒糖尿病新生兒糖尿?。∟eonatalDiabetesMellitus；NDM）：定義：一般指出生后6個月內(nèi)發(fā)生的糖尿病，可以是永久性的(PNDM)或暫時性的(TNDM)流行病學：國外報道的發(fā)病率是1∶500000~1∶300000出生活嬰，但各地發(fā)病率報道也有差別，國內(nèi)尚缺乏數(shù)據(jù)報道。發(fā)病機制：新生兒糖尿病的病因可歸于胰腺發(fā)育缺失或紊亂、胰島β細胞減少、β細胞功能紊亂或早期胰島細胞破壞。NDM中，50%~60%的患兒表現(xiàn)為暫時性糖尿病，在患兒幾個月大時癥狀可消失，其余的為永久性NDM。一些引起MODY的基因突變，也可以引起NDM，但在遺傳方式上有所差別，其中的遺傳學機制暫不清楚。已報道22種基因與NDM相關，其中最常見的突變基因是KCNJ11和ABCC8，約占NDM患者的一半。指南指出：所有6月齡前發(fā)病的糖尿病患兒都應進行基因檢測，早期的基因檢測將有助于分型和判定預后。兒童單基因糖尿病臨床診斷與治療專家共識[J].中華兒科雜志.2019,57(7)：508-514新生兒糖尿病分類TNMD：在發(fā)病3～6個月內(nèi)高血糖可以自行緩解或消失，但約半數(shù)會在青少年期疾病再現(xiàn)；TNDM分為3型：1型TNDM，即染色體6q24印跡異常所致的TNDM，占70%；2型由ABCC8基因突變所致3型由KCNJ11基因突變所致，后兩者合稱為KATP通道基因相關性TNDM，共占25%。還有少部分由INS、HNF-1β等基因異常所致，極少部分原因不明確。PNDM：高血糖持續(xù)終身TNDM45-57%PNDM新生兒糖尿病6q24印跡異常1）6號染色體的父系單親二倍體，占散發(fā)性TNDM的50%，也可導致PNDM，同胞和后代的發(fā)病風險很低；2）6q24區(qū)域的父系重復，多為家族性，同胞和后代50%的新生男性可發(fā)病或攜帶，女性可見隔代遺傳；3）母親等位基因的異常甲基化，多為散發(fā)。新生兒糖尿病相關基因NMD早期基因檢測益處DOI:10.1007/s00125-017-4226-2預測治療反應：例如，KCNJ11/ABCC8突變的患者對高劑量磺脲類藥物反應良好。解釋先前存在的臨床特征：例如，GATA4/6突變的心臟缺陷、IER3IP1突變的小頭畸形和GLIS3突變的甲狀腺功能減退癥。闡明預期的臨床異常：例如，具有GATA4、GATA6或PDX1突變的外分泌胰腺缺陷，以及具有EIF2AK3突變的骨骼和肝臟疾病。導致共病的早期干預:例如，在KCNJ11新生兒糖尿病中早期使用大劑量磺脲類藥物治療，以改善突變導致嚴重發(fā)育延遲時的結果，或在硫胺素反應性巨幼細胞貧血（TRMA）新生兒糖尿病中早期使用硫胺素治療。線粒體病是指線粒體基因組，或者核基因組中編碼線粒體相關的基因異常所引起的疾病，人群中的患病率約為1∶4300，臨床差異大，遺傳異質(zhì)性高，又缺乏足夠敏感和特異的生物標記物。線粒體糖尿病是母系遺傳性糖尿病，常伴有輕中度神經(jīng)性耳聾，常由編碼亮氨酸的tRNA

的A3243G

點突變引起。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體基因突變可導致胰島素的利用障礙。MIDD是特殊類型糖尿病的一種，僅占所有糖尿病患者中的1.5~3%。線粒體變異和缺失導致的糖尿病在兒童中很少見（<1%），絕大多數(shù)患兒在成年期發(fā)病。線粒體糖尿病線粒體糖尿病合并癥：線粒體糖尿病(MIDD)常合并有MELAS綜合征(MitochondrialEncephalomyopathy,LacticAcidosis,andStroke-likeepisodes):線粒體性腦肌病,乳酸酸中毒,卒中樣發(fā)作綜合征，病者除有肌無力外，伴發(fā)肌陣攣癲癇、共濟失調(diào)、視神經(jīng)萎縮、周圍神經(jīng)病以及神經(jīng)性耳聾和智能低下等癥，癲癇發(fā)作和發(fā)作性嘔吐為此型病者最常見癥狀。線粒體功能障礙的機制：外界過量的營養(yǎng)攝入，包括過量的FFAs（游離脂肪酸）或高血糖環(huán)境，線粒體基因突變增加了ROS的生產(chǎn)，減少了線粒體的生物合成，導致線粒體功能紊亂。線粒體功能障礙導致β氧化和ATP的生產(chǎn)減少，進一步增加了ROS（活性氧）的產(chǎn)量，導致胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病。線粒體糖尿病發(fā)病機制綜合征是指由于同一病因而可識別的一系列癥狀和體征，一些綜合征伴隨有糖尿病的發(fā)生。與糖尿病相關的綜合征中，多數(shù)在兒童早期或者青少年時期發(fā)病，但糖尿病往往會在后期發(fā)生。許多包含糖尿病的綜合征如Wolfram綜合征，Wolcott-Rallison綜合征，Werner綜合征，Mitchell-Riley綜合征，NDH綜合征，Prader-Willi綜合征等，很難逐一討論伴糖尿病的綜合征：目前已鑒定出兩種類型的Wolfram綜合征（WS），分別對應兩個致病基因。Wolfram綜合征1（WS1）：是一種罕見的由wolframinER跨膜糖蛋白（WFS1）變異引起的常染色體隱性遺傳病，以尿崩癥、DM、視神經(jīng)萎縮和耳聾為特征。雖然大多數(shù)WS1患者需要每日胰島素治療，但高發(fā)病率和死亡率以及較低的平均死亡年齡使得準確和及時的診斷至關重要。Wolfram綜合征2（WS2）：最近，許多WFS1突變陰性患者中出現(xiàn)的類似WS1的表現(xiàn)且與CDGSH鐵硫結構域2（CISD2）的變異相關，因此被命名為Wolfram綜合征2（WS2）。WS2的臨床特征與WS1相似，但無尿崩癥，并伴有消化性潰瘍出血和血小板聚集缺陷。Wolfram綜合征：胰島素受體基因（INSR）的遺傳缺陷導致了幾種胰島素抵抗綜合征，其與典型的胰島素抵抗綜合征的區(qū)別不僅在于其嚴重程度，而且在于正常的脂質(zhì)譜，因為其直接病因是胰島素受體信號傳導的缺陷，而不是肥胖及其后遺癥。最常見的類型是A型胰島素抵抗綜合征，它有常染色體顯性和常染色體隱性兩種遺傳模式。A型胰島素抵抗綜合征主要影響非肥胖女性，并表現(xiàn)為極端胰島素抵抗、黑棘皮病、多毛癥和多囊卵巢疾病。Rabson-Mendenhall綜合征（RMS）是一種常染色體隱性遺傳的中間型胰島素抵抗。RMS患者具有極端胰島素抵抗、黑棘皮病、多毛癥、牙早熟、厚指甲、松果體增生、男性和女性生殖器增大、腹脹和其它明顯的畸形特征等臨床特征。最嚴重的是Donohue綜合征（DS），一種常染色體隱性遺傳疾病，患者表現(xiàn)為發(fā)育不良、嚴重高胰島素血癥和空腹低血糖。DS患者很少能在嬰兒期存活。胰島素受體缺陷引起的胰島素抵抗單基因脂肪營養(yǎng)不良是一組以脂肪組織和脂肪組織來源的激素完全或部分缺乏而導致胰島素抵抗和其他代謝并發(fā)癥的疾病。與胰島素受體缺陷不同，由于脂肪溢出到異位區(qū)域，脂肪營養(yǎng)不良中脂肪組織的缺乏導致了血脂異常和胰島素抵抗，這與肥胖的后果相似。根據(jù)脂肪組織的損失，本病可分為先天性廣泛發(fā)性脂肪營養(yǎng)不良（CGL）和家族性部分脂肪營養(yǎng)不良（FPLD）。脂肪營養(yǎng)不良單基因糖尿病VS多基因糖尿病單基因糖尿病和多基因糖尿病傳統(tǒng)上