利伐沙班Rocket-AF研究介紹

利伐沙班ROCKETAF研究介紹

AF是一種高發(fā)疾病1–6抗凝劑與房顫風(fēng)險(xiǎn)因素

(ATRIA)研究

–

美國的患病率估計(jì)在1％左右1在美國，大約有230萬房顫患者，在歐洲為450萬1,7

在中國，AF患病率在男性中為1.4%，在女性中為0.7%8，總共約800萬人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringa

etal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWilde

etal.Heart2006;5.Miyasaka

etal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fuster

etal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008AF的患病率疾病風(fēng)險(xiǎn)率

(與無疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相對(duì)危險(xiǎn)度下降[95%CI]AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]與安慰劑相比，華法林使卒中相對(duì)危險(xiǎn)下降62%100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對(duì)照組的患者允許使用安慰劑62%(48–72%)ESC2010指南推薦重大危險(xiǎn)因素:既往腦卒中,TIA或系統(tǒng)性栓塞史年齡

≥75歲臨床相關(guān)非危大風(fēng)險(xiǎn)因素:心衰或中重度LV收縮功能障礙(如LVEF<40%)高血壓糖尿病女性年齡65–74歲患有血管疾病Camm

etal,2010對(duì)至少有一項(xiàng)CHA2DS2-VASc危險(xiǎn)因素的所有患者而言，口服抗凝藥物是首選的治療制劑危險(xiǎn)分層CHA2DS2-VASc評(píng)分推薦的血栓預(yù)防措施一個(gè)重大危險(xiǎn)因素或≥2個(gè)臨床相關(guān)的非重大危險(xiǎn)因素≥2(高危)口服抗凝藥一個(gè)臨床相關(guān)的非重大危險(xiǎn)因素1(中危)口服抗凝藥物或阿司匹林傾向于口服抗凝藥無危險(xiǎn)因素0(低危)阿司匹林或不使用血栓預(yù)防措施首選后者存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態(tài)性治療窗(有效與出血間劑量范圍)窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要?jiǎng)┝空{(diào)整和監(jiān)測(cè)INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關(guān)于出血和卒中風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持INR范圍推薦為2.0－3.0華法林導(dǎo)致腦出血的種族差異Shen

etal,JAmColl

Cardiol

2007華法林治療時(shí)ICH的發(fā)生情況亞洲AF患者具有更大的華法林相關(guān)ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)華法林的使用局限性導(dǎo)致治療不足SamsaGP,etal.ArchInternMed2000;160:967.INR高于目標(biāo)范圍

6%低于目標(biāo)

INR

13%INR在目標(biāo)范圍內(nèi)

15%未用華法林

65%初級(jí)醫(yī)療保健中，房顫患者抗凝治療不足血栓形成階段未活化因子活化因子轉(zhuǎn)化催化纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原IXXaIXaIIIIaVIIaTF直接凝血酶抑制劑希美加群達(dá)比加群直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150BetrixabanXa因子新型口服抗凝藥物

XXa因子：理想的作用靶點(diǎn)抑制1分子Xa可以減少1000分子IIa產(chǎn)生，抗凝更有效只抑制新的凝血酶生成，而不影響已有的凝血酶，所以對(duì)初級(jí)止血無影響不影響凝血酶的抗凝、促凝、炎癥、細(xì)胞增殖等作用療效可預(yù)測(cè)治療窗寬單一抑制Xa因子：AnnPharmacotherapy.2002,36:1045-1057.Esmon.ISTH2005.JThrombHaemost.2004;2:612-618.Vasc.Biol.2007;27;1238-1247.血栓形成放大啟動(dòng)單一作用靶點(diǎn)：Xa無需抗凝血酶(AT)，直接作用口服用藥藥代學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)生物利用度高起效迅速固定劑量藥物－藥物或食物－藥物間相互作用少無需凝血功能監(jiān)測(cè)利伐沙班:新型口服抗凝藥物利伐沙班直接與Xa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合(Ki0.4nM)

RivaroxabanRoehrig

etal.JMedChem

2005;Perzborn

etal.JThromb

Haemost

2005;

Kubitza

etal.EurJClin

Pharmacol

2005;JClin

Pharmacol

2006a,b;Blood2006;

BrJClin

Pharmacol

2007;JClin

Pharmacol2007利伐沙班吸收快速AdaptedfromKubitza

D,etal.Clin

Pharmacol

Ther.2005;78:412-421.

在健康志愿者中單劑量給藥

0利伐沙班血漿濃度(μg/l)050100150200300250410141824時(shí)間(小時(shí))202216128621.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)口服給藥后2-4小時(shí)，血藥濃度達(dá)到峰值(Cmax)利伐沙班連續(xù)使用無蓄積時(shí)間(天)健康人群012789利伐沙班血漿濃度(μg/L)0100200300400利伐沙班5mgbid(n=7)利伐沙班10mgbid(n=7)利伐沙班20mgbid(n=7)利伐沙班30mgbid(n=8)Kubitzaetal.,

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;

Weinzetal.,ISSX2004健康受試者1骨科大手術(shù)患者21.KubitzaD,et

al.EurJClinPharmacol.2005;61:873-880.2.MueckW,et

al.ClinPharmacokinet.2008;47:203-216.利伐沙班對(duì)凝血酶原時(shí)間的影響呈劑量依賴性在健康人群和骨科大手術(shù)患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時(shí)間的關(guān)系是一致的利伐沙班療效可預(yù)測(cè)年齡和性別對(duì)利伐沙班PK/PD無顯著影響對(duì)藥物暴露或最大血漿濃度無臨床顯著影響1在藥效學(xué)上無臨床相關(guān)改變1,2凝血酶原時(shí)間與血漿濃度密切相關(guān)205101520251.01.21.41.61.8PT延長(相對(duì)于基線的變化)時(shí)間(小時(shí))年輕女性 n=6老年女性 n=6年輕男性 n=5老年男性 n=6安慰劑(女性) n=4安慰劑(男性) n=5血漿濃度(μg/l)

(幾何平均值)基線后的時(shí)間(小時(shí))0510152025050100150200250300年輕女性 n=6老年女性 n=6年輕男性 n=6老年男性 n=61.KubitzaD,etal.PosterpresentedatEFORT2007;

2.KubitzaD,etal.Blood.2006;108(11):Abstract905.

健康人群中使用利伐沙班10mg年輕人(18–45歲);

老年人(>75歲)時(shí)間(小時(shí))體重70-80kg(n=12)體重≤50kg(n=12)體重>120kg(n=12)020406080100120140160180024681012141618202224利伐沙班血漿濃度(μg/l)體重對(duì)利伐沙班PK/PD無顯著影響對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)無相關(guān)影響對(duì)AUC無影響體重≤50公斤的個(gè)體中，Cmax增加~24%，但不認(rèn)為具有臨床相關(guān)性PK和藥效學(xué)(PD)密切相關(guān)DatafromKubitzaD,etal.JClinPharmacol.2007;47:218-226.健康人群中使用利伐沙班10

mg利伐沙班具有穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度高半衰期7－11小時(shí)與常用的合并用藥(非甾體類抗炎藥、乙酰水楊酸、地高辛、阿托伐他汀)之間相互作用小不建議與CYP3A4和P-gp的強(qiáng)效抑制劑全身用藥時(shí)合用，包括吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)HIV蛋白酶抑制劑氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹(jǐn)慎地合并用藥雙通道消除:1/3以原型從腎臟消除2/3通過肝臟代謝成無活性的產(chǎn)物多次給藥之后無明顯蓄積無主要或活性的循環(huán)代謝物無需監(jiān)測(cè)凝血功能，調(diào)整劑量Kubitza

etal.,

EurJClin

Pharmacol2005;

Clin

Pharmacol

Ther2005;Blood2006;Weinz

etal.,ISSX2004利伐沙班在特殊人群中的使用腎功能不全患者：輕度腎功能不全(肌酐清除率50~80mL/min)的患者無需劑量調(diào)整中重度腎功能不全(肌酐清除率15~49mL/min)的患者需謹(jǐn)慎用藥腎功能衰竭的患者(肌酐清除率<15mL/min)不推薦使用利伐沙班肝功能不全患者：輕度肝損傷(ChildPughA)的肝硬化患者無需劑量調(diào)整利伐沙班禁用于中重度肝損傷(ChildPughB&C)的肝硬化患者利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者利伐沙班藥物過量的處理方法如果發(fā)生利伐沙班用藥過量，可考慮使用活性炭來減少吸收如果發(fā)生出血，對(duì)出血的處理采取以下步驟：推遲下次利伐沙班的給藥時(shí)間或適時(shí)終止治療。利伐沙班的平均終末半衰期為7~11小時(shí)適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療，例如:機(jī)械性地壓迫、外科手術(shù)、補(bǔ)液血液動(dòng)力學(xué)的支持，輸注血制品或成分輸血如上述措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予凝血酶原復(fù)合物(PCC)或重組因子Ⅶa。但此建議尚缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持

RocketAF研究入選病例

45個(gè)國家,1178家中心,14,264例患者加拿大:750美國:1,932墨西哥:168芬蘭:16立陶宛:245丹麥:123匈牙利:237荷蘭:161烏克蘭:1,011保加利亞:678瑞典:28挪威:49羅馬尼亞:783U.K.:159比利時(shí):96瑞士:7法國:71西班牙:250德國:530奧地利:32意大利:139希臘:29土耳其:101以色列:189波蘭:528捷克:598巴拿馬:0智利:287秘魯:84哥倫比亞:268巴西:483委內(nèi)瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄羅斯:1,292中國:496印度:269韓國:204臺(tái)灣:159香港:73泰國:87菲律賓:368馬來西亞:51新加坡:44A澳大利亞:242新西蘭:116研究背景全球范圍內(nèi)每年約有1500萬人罹患卒中，15%～20%的卒中歸因于房顫。房顫可使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，且房顫患者發(fā)生卒中的致死、致殘率更高預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中的最重要的方法是抗凝治療，而目前臨床上可以長期使用的口服抗凝藥物只有華法林一種華法林存在諸多問題：治療窗窄，療效不可預(yù)測(cè)，需要監(jiān)測(cè)，出血發(fā)生率高，與許多藥物、食物之間存在相互作用；嚴(yán)重阻礙了其在臨床上的應(yīng)用需要有療效和安全性都明確的新型口服抗凝藥物研究目的比較利伐沙班與劑量調(diào)整良好的華法林相比，用于房顫患者預(yù)防卒中發(fā)生的療效和安全性研究方法隨機(jī)雙盲，雙模擬試驗(yàn)利伐沙班組：20mg，OD，肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林組：INR目標(biāo)值2.5(2.0-3.0)隨訪周期依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測(cè)研究設(shè)計(jì)主要療效終點(diǎn):腦卒中或非中樞神經(jīng)性全身栓塞的發(fā)生率主要安全性終點(diǎn):大出血或臨床相關(guān)非大出血事件大出血事件定義為如下相關(guān)的明顯出血：血紅蛋白下降≥2g/dl，或輸入壓縮紅細(xì)胞或全血≥2個(gè)單位，或關(guān)鍵器官出血：顱內(nèi)出血，脊柱內(nèi)出血，眼內(nèi)出血，心包內(nèi)出血，關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血，筋膜間隙綜合征的肌內(nèi)出血，腹膜后出血，或死亡次要療效終點(diǎn)全因死亡率心血管死亡率心梗發(fā)生率研究終點(diǎn)入選標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18歲持續(xù)性房顫或有2次以上陣發(fā)性房顫記錄(其中1次需在入組前30天內(nèi)發(fā)生，有心電圖記錄)有卒中危險(xiǎn)因素

腦卒中,TIA或系統(tǒng)性栓塞病史或最少2項(xiàng)以下危險(xiǎn)因素

CHF

高血壓年齡≥75歲

糖尿病受試者流程7,1337,131意向性治療(ITT)分析人群

所有患者隨機(jī)分組N=142647,0467,008符合方案分析人群對(duì)方案無重大違背的ITT人群N=14,0547,1257,111安全性分析人群所有接受過至少一次研究藥物治療的ITT患者N=14,236利伐沙班組華法林組由于有違GoodClinicalPractice，療效分析未包括第042012研究中心的數(shù)據(jù)；主要療效終點(diǎn)評(píng)估：ITTn=14,171;安全性分析人群的安全性報(bào)告包括了該中心的數(shù)據(jù)-8-20-79-103臨床觀察期

描述治療期首次用藥至末次用藥2天內(nèi)的所有事件中心結(jié)束通知從隨機(jī)分組到中心結(jié)束通知期間發(fā)生的所有事件(中心結(jié)束通知：即預(yù)期達(dá)到預(yù)設(shè)的事件發(fā)生數(shù)的時(shí)間點(diǎn)，該中心被通知安排臨床試驗(yàn)結(jié)束相關(guān)事宜)–包括中心結(jié)束通知之前治療期內(nèi)及治療期外發(fā)生的所有事件臨床觀察期預(yù)先設(shè)定的監(jiān)測(cè)程序SAP治療期間治療期內(nèi)及治療期外

主要終點(diǎn)腦卒中及栓塞主要終點(diǎn)腦卒中及栓塞腦卒中,栓塞及

血管性死亡腦卒中,栓塞,MI,血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT終點(diǎn)觀察期人群注:治療期是指首次服用雙盲藥物至末次使用雙盲藥物后2天內(nèi)這段時(shí)間非劣效性優(yōu)效性研究情況利伐沙班組華法林組ITT,n失去隨訪,n提前中斷,n(%)

撤回知情同意書,n平均(25th,75th)治療時(shí)間(天)平均(25th,75th)隨訪時(shí)間(天)7131181693(23.9%)626589(396,805)706(522,884)7133181589(22.4%)620593(404,810)708(518,886)利伐沙班組(N=7081)華法林組(N=7090)年齡(歲)73(65,78)73(65,78)女性(%)4040種族(%)

白人黑人亞洲人8311383113地區(qū)(%)

北美拉丁美洲亞太地區(qū)中歐國家西歐國家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分鐘)(%)

30-<5050-≤80>80214732214831數(shù)值均為均數(shù)(IQR)基于意向性治療人群人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的基線特征利伐沙班組(N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評(píng)分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往用過VKA(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往有腦卒中/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718基于意向性治療人群ITT人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線特征32ROCKETAF–主要療效終點(diǎn)ITT利伐沙班華法林累積的事件發(fā)生率(%)0123456自隨機(jī)分組以來的天數(shù)1204802403606008407200ITT人群HR=0.88(0.75,1.03)p<0.001(非劣效性)p=0.12(優(yōu)效性)處于風(fēng)險(xiǎn)的受試者數(shù)利伐沙班7,0816,8796,6836,4705,2644,1052,9511,785華法林7,0906,8716,6566,4405,2254,0872,9441,783卒中或全身性栓塞PatelMRetal,2011.33ROCKETAF–完成治療和停止治療的主要終點(diǎn)自隨機(jī)分組以來的天數(shù)840處于風(fēng)險(xiǎn)的受試者數(shù)利伐沙班 7,081 6,309 5,874 5,543 4,394 3,354 2,372 1,392 2,088 1,270 986 775 543 364 211 101

華法林. 7,090 6,397 5,976 5,602 4,432 3,401 2,408 1,407 1,962 1,193 880 681 470 326 196 96ITT人群;完成治療和停止治療ITT人群:事后分析在盲態(tài)治療期間的事件(完成治療)利伐沙班華法林累積事件發(fā)生率(%)01234567012048024036060072089108Cumulativeeventrate(%)0123456701204802403606007208409自停止治療以來的天數(shù)10從前用華法林治療從前用利伐沙班治療提前終止后的事件(停止治療)HR=0.79(0.66–0.96)p=0.02(優(yōu)效性)PatelMRetal,2011.HR=1.10(0.79–1.52)p=0.58(優(yōu)效性)ROCKETAF–主要療效終點(diǎn)利伐沙班組

n/N

(每年%)華法林組

n/N

(每年%)危害比(95%CI)p-值非劣效性優(yōu)效性符合方案人群，完成治療者188/6,958(1.7)241/7,004(2.2)0.79(0.66,0.96)<0.001安全性人群，完成治療者189/7,061(1.7)243/7,082(2.2)0.79(0.65,0.95)0.02ITT269/7,081(2.1)306/7,090(2.4)0.88(0.75,1.03)<0.0010.12

ITT完成治療188(1.7)240(2.2)0.79(0.66,0.96)0.02

ITT停止治療81(4.7)66(4.3)1.10(0.79,1.52)0.58主要有效性終點(diǎn):卒中或全身性栓塞完成治療和停止治療的ITT：事后分析PatelMRetal,2011.關(guān)鍵的次要療效終點(diǎn)利伐沙班組事件發(fā)生率(%)華法林組事件發(fā)生率(%)HR(95%CI)P-value血管性死亡,

腦卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034腦卒中類型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心梗0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡

血管相關(guān)

非血管相關(guān)

未知原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370事件發(fā)生率為每100患者每年基于治療人群的安全性在治療范圍的時(shí)間(TTR)

INR數(shù)據(jù)INR范圍華法林中位數(shù)(25th,75th)<1.52.7(0.0–9.0)1.5to<1.87.9(3.5–14.0)1.8to<2.09.1(5.3–13.6)2.0to3.057.8(43.0–70.5)>3.0to3.24.0(1.9–6.5)>3.2to5.07.9(3.3–13.8)>5.00.0(0.0–0.5)基于Rosendaal分析方法，包括所有INR數(shù)值

基于安全性分析人群主要安全性終點(diǎn)利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR

(95%CI)P-值大出血及臨床相關(guān)非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442

大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576

臨床相關(guān)非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345事件發(fā)生率為每100病例年基于治療人群的安全性利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率或N(率)事件發(fā)生率或N(率)HR

(95%CI)P-值大出血事件血紅蛋白下降>2g/dL

輸血(>2單位)

重要器官出血出血導(dǎo)致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04(0.90,1.20)1.22(1.03,1.44)1.25(1.01,1.55)0.69(0.53,0.91)0.50(0.31,0.79)0.5760.0190.0440.0070.003顱內(nèi)出血55(0.49)84(0.74)0.67(0.47,0.94)0.