從制藥企業(yè)角度談完善我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)體系

摘

要：介紹了我國(guó)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)概況，從技術(shù)層面、企業(yè)層面、方法層面，總結(jié)了我國(guó)仿制藥質(zhì)量控制及其質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)所存的問(wèn)題，有針對(duì)性地提出了完善我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)體系的措施。關(guān)鍵詞：一致性評(píng)價(jià)；仿制藥；制藥企業(yè)；BE；參比制劑

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引言我國(guó)是一個(gè)以生產(chǎn)仿制藥為主的國(guó)家，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的藥品中97%是仿制藥。與原研藥相比，仿制藥具有較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。但不可否認(rèn)，我國(guó)仿制藥與世界先進(jìn)的仿制藥還存在以下四個(gè)方面的差距：一是原料的差距，二是新技術(shù)的差距，三是輔助材料的差距，四是創(chuàng)新劑型的差距。開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，全面提高仿制藥質(zhì)量是《國(guó)家藥品安全“十二五規(guī)劃”》的重要任務(wù)，是持續(xù)提高藥品質(zhì)量的重要手段。

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我國(guó)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)概況1.1

政策依托及實(shí)施現(xiàn)狀仿制藥（Genericdrug）是指以原研藥（Referencelisteddrug）為參考對(duì)比，在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)證上相同的一種仿制品。仿制藥一致性評(píng)價(jià)旨在通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)淘汰內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效都不達(dá)標(biāo)的品種，促進(jìn)我國(guó)仿制藥水平的提高，達(dá)到或接近先進(jìn)國(guó)家水平。按照《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》要求，國(guó)內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)始了仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作。為推進(jìn)這一工作，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2013年2月發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知》，擬定分批對(duì)2007年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前批準(zhǔn)的基本藥物和臨床常用仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。2013年12月，中國(guó)藥品檢定所發(fā)布關(guān)于征求《口服固體制劑參比制劑確立原則（草案）》意見(jiàn)的通知。同年，藥檢所發(fā)布征求《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（草案）》意見(jiàn)的通知。其后，又頒布了美托洛爾、鹽酸氨溴索等5個(gè)品種的溶出曲線一致性評(píng)價(jià)方法。2015年8月18日，隨著國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度意見(jiàn)》的發(fā)布，仿制藥一致性評(píng)價(jià)又重新得到重視，與化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革并驅(qū)。1.2

實(shí)施流程圖1為企業(yè)開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的整體流程。我國(guó)制藥企業(yè)在開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的過(guò)程中面臨著以下幾方面的挑戰(zhàn)：1.2.1

參比制劑參比制劑首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品，參比制劑由企業(yè)自行購(gòu)買(mǎi)，在境外購(gòu)買(mǎi)用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究用的參比制劑，需要辦理一次性進(jìn)口藥品批準(zhǔn)文件。1.2.2

藥學(xué)一致性評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的指標(biāo)及原研藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性難以確定，仿制藥藥學(xué)質(zhì)量是否需要與原研藥完全一致也有待確認(rèn)。1.2.3

生物等效性實(shí)驗(yàn)（bioequivalency，BE）生物等效性實(shí)驗(yàn)缺乏相關(guān)的法律法規(guī)依據(jù)，如何進(jìn)行完整的生物等效性實(shí)驗(yàn)也有待研究。

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我國(guó)仿制藥質(zhì)量控制及其質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)所存問(wèn)題2.1

技術(shù)層面2.1.1

原料、輔料、處方環(huán)節(jié)原輔料控制、處方、工藝、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)是我國(guó)制藥業(yè)的薄弱環(huán)節(jié)。生產(chǎn)過(guò)程中物料的選擇對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量有著重大影響。仿制藥和原研藥在原料、輔料、處方、工藝等方面均不同，不同廠家生產(chǎn)的物料在質(zhì)量上也會(huì)存在差異。在生產(chǎn)過(guò)程中，涉及的物料通常有很多種，不同的物料有不同的質(zhì)量差異，最終集合在最終產(chǎn)品中，將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成重大影響。仿制藥在處方的選擇上也會(huì)與原研藥存在差異，主藥與輔藥之間相容性差，則藥品在貯存過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生原研藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未予以規(guī)定的雜質(zhì)。2.1.2

工藝環(huán)節(jié)仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分，在劑量、劑型、給藥途徑、安全性和有效性、質(zhì)量、治療作用以及適應(yīng)證上沒(méi)有明顯差異的仿制品。生產(chǎn)工藝是影響藥品的物質(zhì)基礎(chǔ)，產(chǎn)品處方相同而工藝不同，所得的物質(zhì)基礎(chǔ)就不同，其安全性、有效性就可能不同。一般原研藥由于保密的原因，其工藝具體參數(shù)、條件并未具體公開(kāi)。制藥工藝是根據(jù)原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，反向倒推而得到，且只能保證主要成分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一致的。不可否認(rèn)，不同的工藝所得的產(chǎn)物肯定不同，我們無(wú)法保證仿制藥和原研藥是完全相同的。2.1.3

生產(chǎn)過(guò)程的嚴(yán)謹(jǐn)性單純依靠抽檢是無(wú)法保證藥品全部合格的。在建立仿制藥與原研藥一致性指標(biāo)時(shí)，應(yīng)將藥品生產(chǎn)的過(guò)程控制納入仿制藥一致性評(píng)價(jià)體系中。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的《橙皮書(shū)》上明確規(guī)定，仿制藥的生產(chǎn)嚴(yán)格按照動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CurrentGoodManufacturePractices，cGMP）的要求，即仿制藥在生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行生產(chǎn)，按照規(guī)定的中間控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，在藥品生產(chǎn)全過(guò)程中保證藥品的質(zhì)量。2.2

企業(yè)層面在仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作中，制藥企業(yè)居于主導(dǎo)地位，理論上，仿制藥療效如果接近或者等同于原研藥，將會(huì)獲得更高的市場(chǎng)認(rèn)同。藥品的一致性評(píng)價(jià)相當(dāng)于重新研發(fā)，需要耗費(fèi)大量資源。企業(yè)需要從輔料的選擇、工藝的穩(wěn)定性等多方面保證產(chǎn)品的質(zhì)量。除此之外，仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，從選擇參比制劑、開(kāi)展生物等效性實(shí)驗(yàn)、一致性評(píng)價(jià)結(jié)果，到現(xiàn)有政策環(huán)境支持和技術(shù)要求，都需要面對(duì)挑戰(zhàn)，太多政策的掣肘及不確定因素讓企業(yè)心有余而力不足。2.3

方法層面2.3.1

評(píng)價(jià)方法處于摸索階段仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，其涉及處方、工藝、原輔料、儲(chǔ)運(yùn)和包裝等藥品生產(chǎn)的整個(gè)過(guò)程。仿制藥與原研藥質(zhì)量一致，不僅要求在體外檢驗(yàn)指標(biāo)（包括有關(guān)物質(zhì)、溶劑殘留、含量、溶出度或釋放度等）一致，還體現(xiàn)在體內(nèi)安全性和有效性方面的一致性。物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性主要通過(guò)處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)來(lái)確認(rèn)，臨床療效的一致性主要通過(guò)一些體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)估。溶出曲線和生物等效性實(shí)驗(yàn)（BE）均是一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)證明，多個(gè)生物等效的藥物，其體外溶出曲線是有較大區(qū)別的，即使是原研藥物，也會(huì)出現(xiàn)不同批次間溶出曲線不一致的現(xiàn)象。特別是對(duì)一些緩控釋或其他釋放機(jī)制的制劑而言，還需要考慮其他因素。溶出度是考察普通口服制劑和緩控釋口服制劑在胃腸道中釋放速度和程度的參數(shù)。但在實(shí)際情況中，某些特定人群，特別是胃酸缺乏者、聯(lián)合用藥者和年老體弱者，其胃腸道環(huán)境、蠕動(dòng)等與健康者有很大的不同。我國(guó)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的主要對(duì)象為2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》出臺(tái)之前已上市的藥品，涉及面廣。因此，采用臨床驗(yàn)證的方法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)存在很大困難。一般情況下，采用能靈敏反映體內(nèi)療效的體外實(shí)驗(yàn)是優(yōu)先考慮的評(píng)價(jià)方法。針對(duì)不同劑型，評(píng)價(jià)方法的選擇也存在不同。對(duì)于口服固體制劑，我國(guó)借鑒了日本的做法，采用溶出度實(shí)驗(yàn)作為質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的手段。對(duì)于注射劑，由于不存在藥物吸收問(wèn)題，主要關(guān)注安全性指標(biāo)，對(duì)主藥通過(guò)完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)；對(duì)于其他劑型，將結(jié)合劑型特點(diǎn)，設(shè)定合理的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。2.3.2

參比制劑的選擇參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，通常為被仿制的對(duì)象，如原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品。在美國(guó)，參比制劑的確立以法律的形式寫(xiě)進(jìn)《橙皮書(shū)》。在歐盟，參比制劑為成員國(guó)內(nèi)已上市8年以上的具體品種，參比制劑的選擇也以法律的形式規(guī)定。從我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)參比制劑備案與推薦程序公告》可知，目前我國(guó)參比制劑目錄尚未建立完全，參比制劑的獲得途徑為“自主申請(qǐng)—專(zhuān)家評(píng)估—行政批準(zhǔn)”。無(wú)明確法律規(guī)定參比制劑的獲得途徑，從一致性評(píng)價(jià)開(kāi)始到結(jié)束，參比制劑需要不停地申請(qǐng)備案，對(duì)企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)造成極大的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重阻礙仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)展。2.3.3

受試者的局限性生物等效性實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量一致性的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。除麻醉藥、Ι類(lèi)精神病藥、高毒性藥物、婦兒用藥等特殊藥物以外，一般藥物的生物等效性實(shí)驗(yàn)都選擇18～40歲的健康男性受試者。即使通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出兩種藥物生物等效，也只能說(shuō)明兩者在健康男性體內(nèi)的吸收速度和吸收程度沒(méi)有顯著的差異，并不能保證兩者在所有人群中都有相同的療效。

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完善我國(guó)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)體系3.1

加強(qiáng)制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理我國(guó)制藥行業(yè)的研究基礎(chǔ)薄弱，部分企業(yè)不重視GMP的執(zhí)行，對(duì)原輔材料來(lái)源的審計(jì)、原料晶型的控制、處方及工藝參數(shù)的篩選、生產(chǎn)過(guò)程及最終產(chǎn)品的控制不夠嚴(yán)格。隨意變更處方，改變工藝流程，偷工減料，這些都直接影響了藥品質(zhì)量和產(chǎn)品穩(wěn)定性。3.2

政府部門(mén)為制藥企業(yè)營(yíng)造良好的政策環(huán)境目前，我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局向社會(huì)公布了已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的藥品品種，藥品生產(chǎn)企業(yè)可在藥品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽中予以標(biāo)注。除此之外，在醫(yī)保方面予以適當(dāng)支持，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先采購(gòu)并在臨床中優(yōu)先選用。參比制劑的獲得是制約企業(yè)進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)的一個(gè)關(guān)鍵因素。一般情況下，原研藥一般是國(guó)外的產(chǎn)品，如果該原研藥未在國(guó)內(nèi)上市，參比制劑需要到國(guó)外購(gòu)買(mǎi)，涉及一次性進(jìn)口藥品的審批，需要提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)報(bào)告，且現(xiàn)行一次性進(jìn)口批件有效期短，并不能滿足需要進(jìn)口多批次參比制劑進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的需求。因此，原研藥的審批流程，應(yīng)適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，以滿足企業(yè)開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的需要。3.3

積極發(fā)揮企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)工作中的主體作用仿制藥一致性評(píng)價(jià)涉及到企業(yè)已有的批準(zhǔn)文號(hào)，還涉及到技術(shù)更新、知識(shí)儲(chǔ)備等企業(yè)方方面面的改革。企業(yè)需發(fā)揮自身的能力，并聯(lián)合其他企業(yè)，參與到一致性評(píng)價(jià)當(dāng)中。政府應(yīng)制定相關(guān)