食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)

關(guān)于食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)食品安全性評(píng)價(jià)的產(chǎn)生和發(fā)展：人體試驗(yàn)和判斷識(shí)別的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。+第2頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月食品安全性評(píng)價(jià)的范圍：直接加入食品中的化學(xué)物質(zhì)（如食品添加劑），或間接與食品接觸的化學(xué)物質(zhì)（如農(nóng)藥），食品加工、銷售、運(yùn)輸、貯存等過(guò)程中的污染物，也包括一些由于食品容器、管道、傳送帶等中的有害物質(zhì)對(duì)食品的污染。第3頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月食品安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容:1)審查配方

2)審查生產(chǎn)工藝

3)衛(wèi)生檢測(cè)

4)毒理試驗(yàn)第4頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月一、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)概況1、概念外來(lái)化合物安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)是通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群的觀察，闡明某種外來(lái)化合物的毒性及其潛在危害，以便對(duì)人類使用這種外來(lái)化合物的安全性作出評(píng)價(jià)，并為制訂預(yù)防措施和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供理論依據(jù)。第5頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月2、有關(guān)的法律法規(guī)《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》《新藥（西藥）毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則》《化妝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法》《食品功能毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和檢驗(yàn)方法》《食品毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范》第6頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月在安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，需根據(jù)待評(píng)價(jià)物質(zhì)的種類和用途來(lái)選擇相應(yīng)的程序。毒理學(xué)評(píng)價(jià)采取分階段進(jìn)行的原則：將各種毒理試驗(yàn)按一定順序進(jìn)行，通常先行安排試驗(yàn)周期短、費(fèi)用低、預(yù)測(cè)價(jià)值高的試驗(yàn)。《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》將毒性試驗(yàn)分為四個(gè)階段。二、食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的程序第7頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月第一階段：急性毒性試驗(yàn)。經(jīng)口急性毒性：

LD50,聯(lián)合急性毒性。第二階段：遺傳毒性試驗(yàn)、傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)、短期喂養(yǎng)試驗(yàn)。遺傳毒性試驗(yàn)的組合必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、生殖細(xì)胞與體細(xì)胞、體內(nèi)與體外試驗(yàn)相結(jié)合的原則。第8頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月①細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)：鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動(dòng)物微粒體酶試驗(yàn)為首選試驗(yàn)，必要時(shí)可另選和加選其它試驗(yàn)。②小鼠骨髓微核率測(cè)定或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析。③小鼠精子畸形分析和睪丸染色體畸變分析④其它備選遺傳毒性試驗(yàn)：顯性致死試驗(yàn)果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)，程序外DNA修復(fù)試驗(yàn)⑤傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)⑥短期喂養(yǎng)試驗(yàn)：30天喂養(yǎng)。如受試物需進(jìn)行第三、四階段毒性試驗(yàn)者，可不進(jìn)行本試驗(yàn)。第9頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)—90d喂養(yǎng)試驗(yàn)、繁殖試驗(yàn)、代謝試驗(yàn)第四階段：慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）第10頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)選用原則（1）凡屬我國(guó)創(chuàng)新的物質(zhì)一般要求進(jìn)行四個(gè)階段的試驗(yàn)，特別是對(duì)其中化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣、攝入機(jī)會(huì)多者，必須進(jìn)行全部四個(gè)階段的毒性試驗(yàn)。（2）凡屬與己知物質(zhì)(指經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)并允許使用者)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物，則根據(jù)一、二、三階段毒性試驗(yàn)結(jié)果判斷是否需要進(jìn)行第四階段試驗(yàn)。第11頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月（3）凡屬已知的化學(xué)物質(zhì)，世界衛(wèi)生組織對(duì)其已公布每人每日允許攝入量（ADI）的，同時(shí)申請(qǐng)單位又有資料證明我國(guó)產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國(guó)外產(chǎn)品一致，則可先進(jìn)行第一、第二階段試驗(yàn)。如果產(chǎn)品質(zhì)量或試驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外資料一致，一般不要求進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗(yàn)，否則應(yīng)進(jìn)行第三階段試驗(yàn)。（4）農(nóng)藥、食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品、食品工具及設(shè)備用清洗消毒劑的安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)的選擇。第12頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作1、收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料2、了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況3、選用人類實(shí)際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品形式進(jìn)行試驗(yàn)4、選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的要求第13頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月1．第一階段急性毒性試驗(yàn)（1）目的：①了解受試物的毒性強(qiáng)度和性質(zhì)；②為蓄積性和亞慢性毒性試驗(yàn)的劑量選擇提供依據(jù)。（2）試驗(yàn)項(xiàng)目：①用霍恩氏法、機(jī)率單位法或寇氏法測(cè)定經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50）；②7天喂養(yǎng)試驗(yàn)。以上兩個(gè)項(xiàng)目均分別用兩種性別的小鼠和／或大鼠進(jìn)行。（3）結(jié)果判定：①LD50或7天喂養(yǎng)試驗(yàn)的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的10倍者，則放棄不再繼續(xù)試驗(yàn)；②大于10倍者，可進(jìn)入下一階段試驗(yàn)。為慎重起見(jiàn)，凡LD50在1O倍左右時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn)行驗(yàn)證。食品安全毒理學(xué)評(píng)價(jià)的目的和結(jié)果判定第14頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月

2．第二階段蓄積毒性、致突變和代謝試驗(yàn)（1）蓄積毒性試驗(yàn)①目的：了解受試物在體內(nèi)的蓄積情況。②試驗(yàn)項(xiàng)目：包括蓄積系數(shù)法和20天試驗(yàn)法。蓄積系數(shù)法是用兩種性別的大鼠或小鼠，各20只。20天試驗(yàn)法是用兩種性別的大鼠或小鼠，每個(gè)劑量組雌雄各10只。以上兩種方法任選一種。③結(jié)果判定：蓄積系數(shù)小于3，則放棄，不再繼續(xù)試驗(yàn)；大于或等于3，則可進(jìn)入以下的試驗(yàn)。如1/20LD50組有死亡，且有劑量—效應(yīng)關(guān)系，則認(rèn)為有較強(qiáng)的蓄積作用，予以放棄；如1/20LD50組無(wú)死亡，則可進(jìn)入以下的試驗(yàn)。第15頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）致突變?cè)囼?yàn)①目的：對(duì)受試物是否具有致癌作用的可能性進(jìn)行篩選。②試驗(yàn)項(xiàng)目：包括體外試驗(yàn)與整體試驗(yàn)。體外試驗(yàn)中Ames試驗(yàn)為必做項(xiàng)目。在整體試驗(yàn)中，可在微核試驗(yàn)和骨髓細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)中任選一項(xiàng)；在顯性致死試驗(yàn)和睪丸生殖細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)中任選一項(xiàng)。

第16頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月③結(jié)果判定：如三項(xiàng)試驗(yàn)均為陽(yáng)性，則表示受試物很可能具有致癌作用，除非受試物具有十分重要的價(jià)值，一般應(yīng)予以放棄；如其中兩項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性，則由有關(guān)專家進(jìn)行評(píng)議，根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作出決定；如其中一項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性，則再選擇兩項(xiàng)其他致突變?cè)囼?yàn)（包括體外培養(yǎng)淋巴細(xì)胞染色體畸變分析、DNA修復(fù)合成、DNA合成抑制、姐妹染色單體互換試驗(yàn)等）。如此兩項(xiàng)均為陽(yáng)性，則應(yīng)予以放棄；如有一項(xiàng)為陽(yáng)性，則可進(jìn)入亞慢性毒性試驗(yàn)；如此三項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則可進(jìn)入亞慢性試驗(yàn)。第17頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月（3）代謝試驗(yàn)對(duì)于我國(guó)創(chuàng)制的化學(xué)物質(zhì)，在進(jìn)行最終評(píng)價(jià)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行以下幾項(xiàng)代謝方面的試驗(yàn)：①胃腸道吸收試驗(yàn)；②測(cè)定血濃度，計(jì)算生物半減期和其他動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；③主要器官和組織中的分布試驗(yàn)；④排泄（尿、糞、膽汁）試驗(yàn)。有條件時(shí)，可進(jìn)一步進(jìn)行代謝產(chǎn)物的分離、鑒定。對(duì)于國(guó)際上多數(shù)國(guó)家已批準(zhǔn)使用和毒性評(píng)價(jià)資料比較齊全的化學(xué)物質(zhì)，可暫不要求進(jìn)行代謝試驗(yàn)。對(duì)于屬于人體正常成份的物質(zhì)可不必進(jìn)行代謝研究。第18頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月3．第三階段亞慢性毒性試驗(yàn)（1）目的①觀察受試物以不同劑量水平較長(zhǎng)期喂養(yǎng)，對(duì)動(dòng)物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，并確定最大無(wú)作用劑量；②了解受試物對(duì)動(dòng)物繁殖及對(duì)子代的致畸作用；③為慢性毒性和致癌性試驗(yàn)的劑量選擇提供依據(jù)；④為評(píng)價(jià)受試物能否應(yīng)用于食品提供依據(jù)。第19頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）試驗(yàn)項(xiàng)目包括下列4種試驗(yàn)：1）90天喂養(yǎng)試驗(yàn)；2）喂養(yǎng)繁殖試驗(yàn)；3）喂養(yǎng)致畸試驗(yàn)；4）傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)。用兩種性別大鼠和／或小鼠。前三項(xiàng)試驗(yàn)可用同一批動(dòng)物進(jìn)行。關(guān)于喂養(yǎng)致畸和傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)的選擇，可根據(jù)受試物的性質(zhì)而定。當(dāng)對(duì)任何一種致畸試驗(yàn)的結(jié)果已能作出明確評(píng)價(jià)時(shí)，不要求作另一種致畸試驗(yàn)。但在結(jié)果不足以作出評(píng)價(jià)，或有關(guān)專家共同評(píng)議后認(rèn)為需要時(shí)，再進(jìn)行另一種致畸試驗(yàn)。第20頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月（3）結(jié)果判定如以上試驗(yàn)中任何一項(xiàng)的最敏感指標(biāo)的最大無(wú)作用劑量（以mg/kg體重計(jì)）：小于或等于人的可能攝入量的100倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)予以放棄；大于100倍而小于300倍者，可進(jìn)行慢性毒性試驗(yàn)；大于300倍者，則不必進(jìn)行慢性試驗(yàn)，可進(jìn)行評(píng)價(jià)。第21頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月4．第四階段慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）（1）目的通過(guò)第四階段試驗(yàn)可達(dá)到下列目的：①發(fā)現(xiàn)只有長(zhǎng)期接觸受試物后才出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用。②確定最大無(wú)作用劑量，對(duì)最終評(píng)價(jià)受試物能否應(yīng)用于食品提供依據(jù)。第22頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月（2）試驗(yàn)項(xiàng)目將兩年慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)結(jié)合在一個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)中進(jìn)行。用兩種性別的大鼠和/或小鼠。第23頁(yè),共27頁(yè)，星期六，2024年，5月（3）結(jié)果判定如慢性毒性試驗(yàn)所得的最大無(wú)作用劑量（以mg/kg體重計(jì)）：①小于或等于人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)予以放棄；②大于50倍而小于100倍者，需由有關(guān)專家共同評(píng)議；③大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于食品，并制定日許量（ADI）。如在任何一個(gè)劑量發(fā)現(xiàn)有致癌作用，且有劑量與效應(yīng)關(guān)系，則需由有關(guān)專家共同評(píng)議，以作出評(píng)價(jià)。