非甾體抗炎藥NSAIDs的現(xiàn)狀與進(jìn)展

關(guān)于非甾體抗炎藥NSAIDs的現(xiàn)狀與進(jìn)展關(guān)節(jié)炎是100多種關(guān)節(jié)疾病的統(tǒng)稱，它引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)及其連接組織的活性受限，甚至喪失關(guān)節(jié)功能。它包括骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoidarthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎等，其治愈率很小，致殘率相對(duì)較高，而且發(fā)病相當(dāng)普遍。第2頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月以美國(guó)為例，估計(jì)有4000萬(wàn)人患有致殘率很高的各類關(guān)節(jié)炎；每年新發(fā)病例估計(jì)為10～20萬(wàn)。在我國(guó)，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率亦很高，約占人口的10%，50歲以上的人口中發(fā)病率更是高達(dá)60～70%。65歲的老年人中，70%有OA癥狀，在這些OA患者中，46%嚴(yán)重喪失關(guān)節(jié)功能以及勞動(dòng)力。

第3頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月目前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，骨關(guān)節(jié)病藥品主要有以下特點(diǎn)：

占有骨性關(guān)節(jié)炎治療藥物主要份額的是非甾體抗炎類藥物；

非甾體抗炎藥物品種、品牌繁多；

市場(chǎng)份額主要集中于少數(shù)品種和品牌。

第4頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)改變病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)皮質(zhì)激素(SAIDs)關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)甾體注射自我管理：休息、運(yùn)動(dòng)骨科或外科治療風(fēng)濕性疾病治療的原則第5頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月膜磷脂花生四烯酸PLA2NSAIDsPGI2，PGE2，F(xiàn)2，TXA2SCOX-2inhibitorsCOX-2COX-1脂氧化物白三烯(LTx)LOX皮質(zhì)激素第6頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的常用藥物非甾體抗炎藥（NSAIDs）：是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，可以改善風(fēng)濕性疾病癥狀并可以有效緩解疼痛。NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素A2（TXA2）而發(fā)揮藥理作用。第7頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月COX-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護(hù)功能，如維持胃腸道黏膜的完整性、調(diào)節(jié)腎血流量和血小板功能；COX-2主要在巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨、內(nèi)皮及表皮細(xì)胞中表達(dá)，在基礎(chǔ)狀態(tài)下水平極低，一旦受細(xì)胞因子或內(nèi)皮素刺激，其表達(dá)量會(huì)數(shù)十倍增長(zhǎng)，產(chǎn)生前列腺素參與炎癥反應(yīng)。

第8頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月改變病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)：可以延緩關(guān)節(jié)破壞和減少功能損失。DMARDs起效通常較慢（4周至3月），而且作用機(jī)制不同。不良反應(yīng)相對(duì)常見，但是不良反應(yīng)的發(fā)生率可能與NSAIDs相似。藥物有氯喹和羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、金復(fù)合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、來氟米特等。

第9頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月腎上腺皮質(zhì)激素(SAIDs)：在某些情況下仍然用于治療炎性關(guān)節(jié)炎如RA。有研究顯示7.5mg/d強(qiáng)的松能有效地減慢RA關(guān)節(jié)破壞的速度。有較多不良反應(yīng)。第10頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月生物制劑作用于主要組織相容性復(fù)合物/T細(xì)胞受體的分子，針對(duì)參與炎性反應(yīng)細(xì)胞的分子，及影響細(xì)胞因子的分子（如白細(xì)胞介素1（IL-1）受體拮抗劑、腫瘤壞死因子α（TNFα）、TNF受體融合蛋白、α干擾素、IL-6、IL-10、IL-4）?？捎糜谥委焽?yán)重的多種DMARDs無效RA。不良反應(yīng)包括感染（尤其是結(jié)核，真菌和細(xì)菌膿毒癥）、狼瘡樣綜合癥以及脫髓鞘病變。

如TNF生物反應(yīng)調(diào)節(jié)制劑etanercept和infliximab。第11頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月NSAID發(fā)展史桃金娘科植物：古埃及用干葉子煎藥涂于背部和腹部，緩解子宮疼痛白楊木樹皮/柳樹皮：希臘人用其陽(yáng)樹皮提取物治療眼疾；咀嚼柳樹皮提取物緩解分娩疼痛和退熱1763，英格蘭EdwardStone發(fā)現(xiàn)柳樹皮中起鎮(zhèn)痛作用的苦味物質(zhì)水楊苷1830,德國(guó)設(shè)法從柳樹皮中提取了水楊苷1860,德國(guó)Kolbe和Lautemann合成了苦味水楊酸1875,德國(guó)拜耳Hoffman合成美味乙酰水楊酸1893,撲熱息痛首次用于藥物1897,Hoffman和Dressler從柳樹皮中分離出活性成分合成乙酰水楊酸1899,阿司匹林(A(乙酰)spirin(柳樹所屬樹種)1933,Goldblatt開始試圖揭示作用機(jī)理1949,保泰松1950,FDA批準(zhǔn)撲熱息痛1963,消炎痛1960’s,HarryCollier認(rèn)為，阿司匹林及其它相關(guān)藥物“抑制了某些細(xì)胞機(jī)制”1969,Piper和JohnVane：前列腺素的產(chǎn)生和阿司匹林作用機(jī)制之間的相關(guān)性1967,布洛芬1971,JohnVane：NSAID通過抑制環(huán)氧化酶而抑制前列腺素1974,萘普生1976,雙氯芬酸鈉1988Cox-11992,Cox-21999,賽來昔布

第12頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月（1）各種羧酸類：阿司匹林、雙氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯滅酸鈉(撲熱息痛)。（2）丙酸類：布洛芬、酮洛芬、芬必得。（3）苯乙酸類：雙氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奧濕克、迪克樂克)。（4）奈乙酸類：奈普生。（5）吲哚乙酸類：吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(奇諾力)、阿西美辛(優(yōu)妥)。（6）吡咯酸類：托美汀。（7）吡唑酮類：保泰松。（8）苯丙噻嗪類：炎痛昔康。（9）苯基烷酮類：奈丁美酮(瑞力芬)。（10）烯醇酸類：美洛昔康(莫比可)。（11）磺酰苯胺類：尼美舒利(美舒寧)。（12）昔布類：羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))、塞來昔布(西樂葆)。NSAIDs根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的分類：第13頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月根據(jù)對(duì)COX抑制作用將NSAIDs分類：(1)非特異性COX抑制劑(NSCOXI)：大部分傳統(tǒng)的NSAIDs屬于這一類。它們對(duì)COX-1和COX-2均有明顯的抑制作用，既有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用。(2)特異性COX-1抑制劑(SCOX-1I)：小劑量的阿司匹林主要是針對(duì)COX-1的，而不是針對(duì)COX-2的，因此臨床上主要是將其用于抑制血小板聚集、防治心腦血管缺血性病變的。第14頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(3)傾向性COX-2抑制劑(PCOX-2I)：主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。這類藥物在常規(guī)劑量時(shí)，主要是抑制COX-2，對(duì)COX-1的作用甚弱，胃腸道的不良反應(yīng)較少；但當(dāng)大劑量時(shí)，也會(huì)抑制COX-1，并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不良反應(yīng)。(4)特異性COX-2抑制劑(SCOX-2I):

目前主要是指塞來昔布和羅非昔布。這類藥物在使用較大治療劑量時(shí)，也主要是抑制COX-2，而幾乎不抑制COX-1，因此胃腸道的不良反應(yīng)較少。第15頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月各種NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的抑制程度NSAID類型對(duì)COX-2的選擇性COX-2選擇性抑制劑羅非昔布80美洛昔康11塞來昔布9非選擇性NSAIDs雙氯芬酸4布洛芬0.4萘普生0.3吲哚美辛0.2人全血測(cè)定COX-2與COX-180%抑制濃度比值第16頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月抗炎藥的適應(yīng)證各種炎性關(guān)節(jié)炎軟組織風(fēng)濕病運(yùn)動(dòng)性軟組織損傷癌性疼痛牙痛痛經(jīng)術(shù)后疼痛發(fā)熱其他預(yù)防心腦血栓降低腸癌發(fā)生第17頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與前列腺素(PG)囊腔狹窄骨/軟骨損傷外界刺激自身細(xì)胞標(biāo)識(shí)改變炎癥激活前列腺素(PG)合成血管通透性增加紅腫刺激神經(jīng)末梢痛滑膜炎癥腫脹的關(guān)節(jié)囊第18頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)：對(duì)胃腸道黏膜的直接損傷肝、腎毒性心血管：心肌梗塞血液：血栓形成、血細(xì)胞減少過敏反應(yīng)神經(jīng)系病變其他第19頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月RA患者潰瘍檢出率(12ws,%)藥品名稱給藥方案潰瘍檢出率塞來昔布100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26.0安慰劑4.0第20頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月OA患者潰瘍檢出率(>5mm,12ws,%)藥品名稱給藥方案潰瘍檢出率羅非昔布25mg1/日1.850mg2/日5.5布洛芬26.0安慰劑8.2第21頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月關(guān)節(jié)炎患者潰瘍檢出率(%)藥品名稱例數(shù)潰瘍檢出率美洛昔康(莫比可)46350.10萘丁美酮(瑞力芬)44935<0.95依托度酸(羅丁)83340.05(PCOX-2I)第22頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月抑制COX-1的合成，減弱內(nèi)源性PG合成，削弱了PG對(duì)胃腸道的保護(hù)作用以及對(duì)胃酸的抑制作用，降低了胃黏膜對(duì)外來侵襲因素的防御功能，使黏膜在一些損傷因素的作用下發(fā)生糜爛，潰瘍甚至出血；抑制血栓素A2(TXA2)的合成，能使原有的潰瘍出血或造成憩室和血管畸形出血；使嗜中性粒細(xì)胞黏附在血管壁，從而減少黏膜血流量；使局部黏膜產(chǎn)生自由基，后者可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而發(fā)生黏膜糜爛。NSAIDs引起胃腸道副作用的主要原因：第23頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月RA和OA副反應(yīng)發(fā)生率(%)藥名mg/d例數(shù)高血壓水腫安慰劑13290.21.3塞來昔布1006900.32.220013110.81.640012081.23.0羅非昔布12.528293.53.7雙氯芬酸1504981.63.4布洛芬24008473.03.8第24頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月心肌梗塞年發(fā)生率(薈萃分析)組別例數(shù)%CLASS(塞來西布)80590.80*VIGOR(羅非西布)80740.74*安慰劑234070.52*與pla比差異顯著第25頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月長(zhǎng)期使用選擇性和傳統(tǒng)NSAID的比較：死亡率非選擇性NSAIDs總體死亡率選擇性NSAIDs總體死亡率相對(duì)危險(xiǎn)性和95%置信區(qū)間CLASS 17:19VIGOR 15:22總計(jì) 32:41長(zhǎng)期(8-9個(gè)月)選擇性NSAID治療沒有降低死亡率，反而比傳統(tǒng)NSAID高，只是沒有顯著性胃腸道相關(guān)的死亡：CLASS研究無；VIGOR研究中有4例，包括3例羅非昔布和1例萘普生心血管相關(guān)的死亡是主要原因：69%CLASS死亡和46%VIGOR死亡0.20.5123第26頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月長(zhǎng)期使用選擇性和傳統(tǒng)NSAID的比較：

嚴(yán)重副反應(yīng)非白發(fā)NSAIDs嚴(yán)重副反應(yīng)選擇性NSAIDs嚴(yán)重副反應(yīng)0.50.7 1 1.5 2相對(duì)危險(xiǎn)性和95%置信區(qū)間CLASS 230:270VIGOR 315:378總計(jì) 545:648嚴(yán)重副反應(yīng)包括死亡、住院、致命事件或引發(fā)其他嚴(yán)重障礙的事件選擇性NSAID顯著高于傳統(tǒng)NSAID第27頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月長(zhǎng)期使用選擇性和傳統(tǒng)NSAID的比較：

并發(fā)性潰瘍非選擇性NSAIDs并發(fā)性潰瘍選擇性NSAIDs并發(fā)性潰瘍0.2 0.5 12 5相對(duì)危險(xiǎn)性和95%置信區(qū)間CLASS 20:24VIGOR 16:37總計(jì) 36:61賽來昔布與布洛芬和雙氯芬酸鈉發(fā)生率沒有區(qū)別羅非昔布的發(fā)生率顯著低于萘普生綜合起來看，選擇性NSAID與傳統(tǒng)NSAID之間的差別不顯著第28頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月塞來昔布不良反應(yīng)潰瘍發(fā)生率4%~6%高血壓水腫同對(duì)照劑血栓傾向心梗年發(fā)生率高于安慰劑皮膚過敏反應(yīng)非無尿性急性腎衰致死性彌漫性過敏性血管炎致多器官衰竭與華法令并用增加出血危險(xiǎn)第29頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月羅非昔布不良反應(yīng)潰瘍發(fā)生率1.8%-5.5%高血壓水腫同對(duì)照劑心梗發(fā)生率高于萘普生無菌性腦膜炎肢體麻木抵消并用的降壓藥作用與華法令并用增加出血危險(xiǎn)第30頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月美國(guó)默克公司宣布主動(dòng)自全球市場(chǎng)撤回萬(wàn)絡(luò)?一項(xiàng)為期3年的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究（APPROVe研究，即VIOXX預(yù)防腺瘤性息肉）在該研究中，自治療18個(gè)月后開始，與安慰劑相比，服用萬(wàn)絡(luò)?(羅非昔布)的病人中發(fā)生確定的心血管事件（如心臟病發(fā)作和中風(fēng)）的相對(duì)危險(xiǎn)性增加了。第31頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月選擇性NSAIDvs傳統(tǒng)NSAID:地位?治療效果相似胃腸道：延緩潰瘍愈合沒有降低胃腸道不適腎臟：與傳統(tǒng)NSAID相似血壓:升高血壓？嚴(yán)重副反應(yīng)顯著高于傳統(tǒng)NSAID栓塞：危險(xiǎn)性增加死亡率：不能降低死亡率第32頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月三類NSAIDs不良反應(yīng)對(duì)比NSCOXIPCOX-2I*SCOX-2I抗炎作用較強(qiáng)較強(qiáng)同對(duì)照劑總SE%>30<25>30潰瘍率%>20<1<6心梗率同pla罕見>nap,pla高血壓易見罕見易見水腫易見罕見易見嚴(yán)重事件可見罕見可見*

兼有另兩類優(yōu)點(diǎn)，少有另2類缺點(diǎn)。第33頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月

保護(hù)生理少抑生理未及病理也抑病理療效未增療效較好

SCOX-2I

單向雙向

PCOX-2I總SE未減SE較少

抑制病理多抑病理?yè)p傷生理少抑生理

NSAID

療效較好，SE較多生理病理COX-1COX-2病理生理第34頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月非甾體抗炎藥的研究進(jìn)展

第35頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月1．對(duì)環(huán)氧化酶(COX)的新認(rèn)識(shí)過去認(rèn)為COX-1是一種結(jié)構(gòu)酶，與維持某些器官如胃和腎的生理功能有關(guān)。COX-2是一種誘導(dǎo)酶，在受到炎癥因子的刺激時(shí)，酶活性顯著升高，促使體內(nèi)大量合成致炎物質(zhì)PGs，加劇炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致局部或全身疼痛﹑腫脹﹑發(fā)熱以及運(yùn)動(dòng)障礙。第36頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月目前認(rèn)為：COX-1不僅是結(jié)構(gòu)酶，也是誘導(dǎo)酶，它參與炎癥并有加重炎癥的作用。COX-2則不僅是誘導(dǎo)酶，同樣也是結(jié)構(gòu)酶，如腎臟、胃腸和腦在生理狀態(tài)下均有COX-2的存在。所以在使用NSAIDs藥物時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng)，有的會(huì)增加心血管意外、腎功能受損和下肢水腫等危險(xiǎn)。

COX-1和COX-2在人體內(nèi)的功能是互相重疊的。第37頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月COX-1(結(jié)構(gòu)酶?)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定保護(hù)胃腸粘膜(PGE2，I2)調(diào)節(jié)血小板聚集(PGI2，TXA2)腎血流量(PGI、E)調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2)COX-2(調(diào)節(jié)酶?)病理性：炎癥、疼痛、發(fā)熱、異常調(diào)節(jié)增殖組織修復(fù)生理性：生殖、腎功能、胃保護(hù)、心血管、其他發(fā)育：腎抗炎第38頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月COX與炎癥：①在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測(cè)出COX-1和COX-2。②敲出COX-2基因的鼠經(jīng)炎癥刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。③敲出COX-2基因的鼠發(fā)現(xiàn)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用的藥物在達(dá)到抑制COX-1的劑量時(shí)，才顯著的減少炎癥，而與COX-2抑制無相關(guān)性(Ｗallace等,1998年)。④炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍化的。(Gretzer等，1998年)這些資料說明:COX-1參與炎癥并有加重炎癥的作用。第39頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(2)COX與胃腸：①鼠急性胃黏膜損傷有高水平COX-2mRNA表達(dá)，而使用選擇性COX-2抑制劑將導(dǎo)致延遲潰瘍愈合。②在結(jié)腸炎患者身上發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細(xì)胞的COX-2上調(diào),并在活動(dòng)期患者明顯高于非活動(dòng)期患者，而在COX-1的表達(dá)在2者無區(qū)別。③在結(jié)腸炎大鼠模型中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的NSAIDs和特異性COX-2抑制劑，都可增加黏膜損傷并增加與穿孔相關(guān)的死亡率(Reuter等，1996年)。第40頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月④試驗(yàn)證明,在重度潰瘍鼠模型中COX-2有助于黏膜防御(Nakatsagi等，1996年)。⑤在胃的所謂“適應(yīng)性環(huán)化防御”應(yīng)答中,COX-2起關(guān)鍵作用(Gretzer，1998年)。以上資料證明，COX-2也是在正常胃腸組織表達(dá)的結(jié)構(gòu)酶，對(duì)維護(hù)黏膜完整性發(fā)揮重要作用。第41頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(3)COX與腎：①人和動(dòng)物的腎生來就有COX-1和COX-2表達(dá)。②在新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX-2，并參與腎的發(fā)育。③敲除COX-1基因的新生鼠無腎異常,而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠腎明顯發(fā)育不良、功能性腎單位減少及有嚴(yán)重腎病變。④當(dāng)血管容積發(fā)生變化或用低鹽食飼養(yǎng)小鼠，可見腎COX-2增加。⑤給犬靜脈注射特異性COX-2抑制劑可引起明顯的劑量相關(guān)的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及腎小球?yàn)V過率下降。第42頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(4)COX與心血管:①在梗死心肌的內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞和擴(kuò)張性心肌病纖維化的心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)COX-2表達(dá)增加。②敲除COX-2基因小鼠心肌纖維化。③PG和血栓素是血小板和內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑。TXA2具有強(qiáng)力血小板聚集和血管收縮作用。PGI2具有抗血栓作用。COX-1是表達(dá)在血小板的惟一的同工酶。特異性COX-2抑制劑對(duì)COX-1無影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性PGI2的產(chǎn)生，從而打破體內(nèi)促血栓和抗血栓間的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的作用。第43頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月由此可見，二種同工酶具有比原先想像的更廣泛的生理和病理生理作用。

COX-1為結(jié)構(gòu)酶，參與維持生理過程，并且也是誘導(dǎo)酶，參與炎癥反應(yīng)。COX-2為誘導(dǎo)酶，參與炎癥，并也是結(jié)構(gòu)酶，有重要生理活性，如參與胃保護(hù)作用，促進(jìn)潰瘍愈合和黏膜損傷的修復(fù)，及調(diào)節(jié)水鈉平衡和腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。第44頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(5)COX-3：如果第3種COX同工酶COX-3在人體內(nèi)證實(shí)存在，由COX-3產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列腺素(15去氧△12—14PGJ2)的抗炎作用提供了一種其它內(nèi)源性抗炎原理,例如與應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶相關(guān)聯(lián)的機(jī)制,也許將成為人們考慮抗炎新藥研發(fā)的新靶點(diǎn)和新途徑。

第45頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月2．非甾體抗炎藥的新用途

(1)NSAIDs在腫瘤方面的應(yīng)用：最近的臨床應(yīng)用證明選擇性COX-2抑制劑與抗癌藥物合用可產(chǎn)生明顯療效。實(shí)驗(yàn)研究也證明，選擇性COX-2抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與抗癌藥物合用，可明顯提高抗癌藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率。流行病學(xué)研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs能減少結(jié)腸癌的發(fā)生率。COX-2在人和動(dòng)物的結(jié)腸癌細(xì)胞及人結(jié)腸腺癌中高度表達(dá)，因此COX-2抑制劑有可能用與預(yù)防遺傳易感性個(gè)體發(fā)生結(jié)腸癌，而不引起胃腸道損害。

第46頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(2)NSAIDs用于治療阿爾茨海墨癥(Alzheimer)：長(zhǎng)期服NSAIDs可減緩Alzheimer病的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡。對(duì)鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素明顯誘導(dǎo)COX-2mRNA在該細(xì)胞的表達(dá)和PGE2的釋放。用NSAIDs至少2年的病人患AD的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)為0.2，短期或間斷服藥者則分別為0.95和0.83。（芬蘭Erasmus醫(yī)學(xué)中心）第47頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(3)NSAIDs用于防治心血管疾?。盒┝堪⑺蛊チ挚捎行б种企w內(nèi)血小板凝聚，而這種作用是通過抑制血小板上的環(huán)氧化酶來實(shí)現(xiàn)的。由于動(dòng)脈硬化斑塊中有COX-2存在，所以用選擇性COX-2抑制劑控制動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展是可取的。即使非選擇性NSAIDs，雖然也具有抑制COX-2和阻止動(dòng)脈硬化發(fā)展的作用，但因同時(shí)抑制了COX-1導(dǎo)致了胃腸道潰瘍、出血、肝腎損傷等嚴(yán)重副作用。

第48頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(4)NSAIDs用于早產(chǎn)：PG在分娩過程中對(duì)子宮收縮有重要的誘導(dǎo)作用。NSAIDs如吲哚美辛能通過抑制PG合成而延遲早產(chǎn)，但同時(shí)會(huì)引起動(dòng)脈導(dǎo)管過早關(guān)閉，并減少胎兒尿液生成。尼美舒利減少離體胎膜PG的合成，可成功地用于推遲早產(chǎn)，而不象吲哚美辛那樣對(duì)胎兒會(huì)產(chǎn)生不良作用。第49頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月3．開發(fā)NSAIDs新藥

(1)一氧化氮釋放型NSAIDs(NO-NSAIDs)：進(jìn)入體內(nèi)后，釋放出NO和NSAIDs。NSAIDs可在體內(nèi)發(fā)揮其抗炎作用，NO在胃腸道中起到了PGs相同的作用來減少胃腸道副作用。抑制嗜中性細(xì)胞聚集增加黏膜血流量增加黏液分泌減少自由基生成第50頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月用阿司匹林，萘普生等NO釋放型衍生物進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它們?cè)趧?dòng)物模型上均表現(xiàn)出很高的活性，有的甚至在某些方面超過其母體藥物。由阿司匹林衍生得到的NO-阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但對(duì)胃腸道的損傷明顯減少。開發(fā)NO-NSAIDs是降低NSAIDs的不良反應(yīng)，增加其療效的有效途徑。第51頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(2)雙重抑制作用的新型NSAIDs：現(xiàn)已明確，同時(shí)對(duì)COX和5-LOX(5-脂氧酶)具有抑制作用的雙重抑制劑與單純的COX相比，具有療效高，副作用小的特點(diǎn)。替尼達(dá)普(TenidapEnable)是第1個(gè)被批準(zhǔn)具COX/LO雙重抑制的藥物。近1500名病人長(zhǎng)期用藥結(jié)果表明：對(duì)類風(fēng)濕(RA)的療效優(yōu)于吡羅昔康、萘普生和雙氯酚酸，相當(dāng)于羥氯喹加吡羅昔康，金諾芬加雙氯酚酸或金諾芬加萘普生。第52頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(3)設(shè)計(jì)前體藥物：

①酯類前藥：酯類前藥是數(shù)量最多，種類最復(fù)雜的一類，它在體內(nèi)可均勻緩慢釋放，避免了吸收快、排泄也快的”峰谷效應(yīng)”。

②醚類前藥：如吡羅昔康的醚類前藥。其中安吡昔康(ampiroxicam)于1995年上市，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成吡羅昔康產(chǎn)生作用，胃腸道副作用低。第53頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月

③鹽類前藥：Davidsen等將一強(qiáng)效PAF受體拮抗劑11做成一系列N酰氧烷基吡啶鹽，得到水溶性的鹽類前藥,在體內(nèi)經(jīng)酶水解為原藥而發(fā)揮作用，其中ABT29912已進(jìn)入臨床研究，治療敗血癥。上述酯、醚、鹽類前體藥物，大多屬于載體前藥，即將藥物(原藥)與一種載體(非活性成分)經(jīng)化學(xué)鍵相連接，形成暫時(shí)的化學(xué)結(jié)合物，從而改變或修飾了原藥的理化性質(zhì)，它們一般在胃腸道中較為穩(wěn)定，在血漿中經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化成原藥而發(fā)揮作用，因而降低了消化道的副作用。

第54頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月(4)新劑型：通過改變劑型，來減輕對(duì)消化道的副作用：①英太青：緩釋微丸技術(shù)，每粒膠囊50mg雙氯芬酸鈉分布在500個(gè)左右微丸中，每個(gè)微丸有效成份中形成隔離層，使雙氯芬酸鈉定時(shí)、定量、安全、長(zhǎng)時(shí)間釋放。血藥濃度變化平穩(wěn)，單劑量口服有效血藥濃度維持12小時(shí)、關(guān)節(jié)滑液中藥物濃度持續(xù)高于血漿中濃度。一天兩次，更有效避免了“治療盲區(qū)”。第55頁(yè),共63頁(yè)，星期六，2024年，5月②雙氯芬酸洗劑：Permsaid——該局部用制劑能通過細(xì)胞內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)使藥物在細(xì)胞間傳遞，經(jīng)由皮膚運(yùn)送至疼痛部位，從而避免全身性作用，其優(yōu)勢(shì)在于避免口服給藥而常見的胃腸道不良反應(yīng)，諸如胃和小腸潰瘍，出血或穿孔，可顯著減輕相關(guān)的腎損害，水滯留或高血壓，對(duì)于緩解疼痛和膝蓋僵硬，改善身體機(jī)能有顯著療效。③戴芬(德國(guó)生產(chǎn))：是雙氯滅酚的雙釋膠囊，由兩種不同釋放功能的微粒組成：一種是腸溶包衣微粒，能在腸道內(nèi)崩解，快速釋放出雙氯滅酚，很快被吸收；另一種是緩釋型微粒，能保持長(zhǎng)時(shí)間釋放雙氯滅酚，這兩種微粒相配合，使藥物的動(dòng)力學(xué)作用得到了改善。第56頁(yè),共63頁(yè)，星期六，20