絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥雌激素補充治療

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雌激素補充治療

概要：

骨質(zhì)疏松的定義絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松的原因

藥物治療的目的

常用治療藥物介紹4123

骨質(zhì)疏松是以骨量減少，骨微結構損傷，導致骨脆性增加、易于骨折的一種全身性骨病。2001年美國國立衛(wèi)生研究院提出骨質(zhì)疏松癥是以骨強度下降、骨折風險增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨密度BMD（Bonemineraldensity，BMD）和骨質(zhì)量。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥多發(fā)生于絕經(jīng)后5-10年之間，其后果均是在輕微外傷或體位變動時即發(fā)生骨折，由此引起疼痛、活動受限、合并癥、以及死亡率增加等問題，對絕經(jīng)后婦女的健康、壽命及生活質(zhì)量造成很大的影響。骨質(zhì)疏松的定義WHO(1994)NIH(2001)骨質(zhì)疏松癥是指骨量明顯丟失，而導致外層皮質(zhì)骨變薄，內(nèi)層松質(zhì)骨骨小梁變細、斷裂，孔隙增多，骨骼變得疏松，脆性增加，容易發(fā)生骨折的一種全身性骨代謝疾?。还琴|(zhì)疏松癥是骨強度下降導致骨折危險性升高的一種骨骼代謝疾病。骨強度主要由骨密度和骨質(zhì)量來體現(xiàn)。骨質(zhì)疏松引起的骨骼變化健康的脊柱壓縮變形的脊柱骨質(zhì)疏松癥的病理變化骨質(zhì)疏松癥骨小梁正常人骨小梁絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松的原因

由多種因素引起，其中雌激素下降是發(fā)病的主要原因。絕經(jīng)后骨丟失的過程與血雌激素水平密切相關，當血E2低于40-80pg/ml時，可發(fā)生骨丟失。絕經(jīng)5年內(nèi)，雌激素下降速度最快，骨丟失量最多，年丟失率平均為2%絕經(jīng)5年后，雌激素下降速度減慢，骨丟失率也減慢到每年1%。補充雌激素后，骨吸收與骨形成恢復至絕經(jīng)前狀態(tài)，因此ERT（雌孕激素替代治療）可從病因上預防絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。但是ERT的利與弊十多年來一直是醫(yī)學界爭論不休的話題。隨著對骨質(zhì)疏松疾病的認識和治療手段的研究進展，目前對絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥醫(yī)學專家普遍主張應該采取綜合治療，本專題就絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物治療研究近況作一探討。藥物種類的選擇必須是個體化的、簡單有效的、患者的依從性較好的。常用治療藥物介紹鈣劑維生素D降鈣素雙膦酸鹽雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑甲狀旁腺激素鍶鹽類中草藥制劑性激素與骨質(zhì)

雌激素可通過直接調(diào)節(jié)機制、旁分泌機制和細胞凋亡機制對成骨細胞和破骨細胞發(fā)揮作用，影響骨的代謝，從而促進骨骼的生長、發(fā)育，使骨皮質(zhì)增厚，促進鈣的保留和沉積，使長骨骨骺和骨干融合速度加快。絕經(jīng)與閉經(jīng)的女子由于體內(nèi)的雌激素水平低，每年骨質(zhì)的丟失達3%--5%。與同等營養(yǎng)的健康青年女子相比骨礦物質(zhì)密度是低下的。絕經(jīng)期女子骨質(zhì)疏松發(fā)生率極高。有規(guī)律的體育鍛煉和高鈣飲食，可減弱骨鈣丟失，但不能阻止由于雌激素缺乏引起的骨鈣丟失。雌激素補充治療對骨骼的作用激素補充治療（Hormonereplacementtherapy，HRT）是指給絕經(jīng)后婦女適量的激素補充其不足。國內(nèi)外病例對照、隊列和隨機前瞻性研究均提示雌激素可防止80%--90%的絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨丟失。HRT對老年人及已發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的婦女依然有效，絕經(jīng)時間越長，治療前骨量越低，對雌激素治療的反應越好，而且腰椎骨量的增加較髖部更明顯。HRT用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥應用雌激素防止骨丟失的注意事項無雌激素禁忌癥：如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、原因不明的子宮出血、與雌激素相關的血栓栓塞病、肝腎功能異常等。有子宮的婦女應用雌激素時必須在合適時間加用合適劑量的孕激素，防止子宮內(nèi)膜的增生。應該采用個體化的治療方案，使用最低的有效劑量，減少副作用。

藥物治療的目的

抑制快速骨丟失、改善骨質(zhì)量；提高骨強度；減輕疼痛癥狀；減少再骨折的發(fā)生率；在不妨礙骨折愈合的前提下治療骨質(zhì)疏松癥。HRT保護骨骼的使用時間HRT保護骨骼的療效不但和雌激素劑量相關，還和雌激素使用的時間直接相關。絕經(jīng)早期甚至于圍絕經(jīng)期時使用療效最好，而用藥時間應在5—10年以上，否則難以達到降低髖部骨折風險的目的。當然HRT可開始于絕經(jīng)后任何時期，而且長期使用HRT可緩解中老年婦女泌尿生殖道萎縮癥狀。但絕經(jīng)后婦女使用HRT的依從性較差，影響了HRT對骨骼的保護作用。HRT保護骨骼的療效判斷對于HRT保護骨骼療效的判斷主要采用骨代謝指標和骨密度（BMD）測定。尿中骨吸收指標在治療后5—6周有改變，血骨形成指標約需12周發(fā)生變化。骨代謝指標可用于激素及其他治療的療效判定，如治療3—6個月，骨代謝指標仍處于高水平，則提示藥物劑量不足或無效，或需合并其他用藥。BMD是目前診斷骨質(zhì)疏松癥判斷療效最常用的指標之一，但任何治療的最終療效應以骨折率的降低為標準。HRT對絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導

對有更年期潮熱、出汗等癥狀的婦女，如無使用HRT的禁忌證，應首選雌激素補充治療，同時測量BMD水平和骨代謝指標，如BMD水平和骨代謝指標均正常，患者無發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的高危因素，可短期使用雌激素緩解癥狀，每2—3年監(jiān)測1次BMD變化情況，如下降明顯，應盡早使用HRT。對無癥狀的圍絕經(jīng)期婦女，有條件者應測量BMD水平和骨代謝指標，如骨代謝指標提示骨轉(zhuǎn)化率高，BMD提示低骨量，如無使用HRT的禁忌證應首選HRT。HRT對絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導

對有更年期潮熱、出汗等癥狀的婦女，如無使用HRT的禁忌證，應首選雌激素補充治療，同時測量BMD水平和骨代謝指標，如BMD水平和骨代謝指標均正常，患者無發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的高危因素，可短期使用雌激素緩解癥狀，每2—3年監(jiān)測1次BMD變化情況，如下降明顯，應盡早使用HRT。對無癥狀的圍絕經(jīng)期婦女，有條件者應測量BMD水平和骨代謝指標，如骨代謝指標提示骨轉(zhuǎn)化率高，BMD提示低骨量，如無使用HRT的禁忌證應首選HRT。HRT對絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的臨床指導對低骨量的婦女，HRT足量治療后骨代謝指標仍提示骨轉(zhuǎn)化率處于高水平，則應選擇二磷酸鹽類或雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療。有明顯骨痛癥狀的婦女，首選降鈣素緩解疼痛，再選用HRT維持治療。已診斷為骨質(zhì)疏松的婦女，可適當合用活性維生素D、氟化物等刺激骨合成。如有使用雌激素禁忌證者，則選用中成藥緩解更年期癥狀，以非雌激素療法預防及治療骨質(zhì)疏松。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

1.激素治療的方案： 1）單純雌激素：適用于已切除子宮，不需要保護子宮內(nèi)膜的婦女。 2）單純孕激素：周期使用，用于絕經(jīng)過度期，調(diào)整卵巢功能衰退過程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

3）雌、孕激素聯(lián)合應用：適宜于有完整子宮的婦女。聯(lián)合應用孕激素的目的在于對抗雌激素所致的子宮內(nèi)膜過度生長，此外，對增進骨健康可能有協(xié)同作用。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

激素治療的方案：

雌、孕激素聯(lián)合應用有分序貫和連續(xù)用藥兩種。序貫用藥時模擬生理周期，在使用雌激素的基礎上，每月加用孕激素10-14d（周期性，每周期停藥2-7d）；連續(xù)用藥是每日雌、孕激素均用（連續(xù)性）不停頓。在序貫用藥方案中，有周期性出血，也稱為預期計劃性出血，該方案適用于年齡較輕，絕經(jīng)早期或愿意有月經(jīng)樣定期出血的婦女；連續(xù)用藥方案可避免周期性出血，適用于年齡較長或不愿意有月經(jīng)樣出血的絕經(jīng)后婦女，但是在實施早期，可能有難以預料的非計劃性出血，通常發(fā)生在用藥的6個月以內(nèi)激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

常用藥物及其用藥途徑：

1)．雌激素的選用是激素補充療法的中心。國內(nèi)常用雌激素藥物有： A.口服途徑 天然：戊酸雌二醇片(補佳樂，每片1mg)。 合成：尼爾雌醇片(國產(chǎn)，維尼安，每片1mg、2mg和5mg)。 推薦應用天然雌激素。

激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇B.非腸道途徑經(jīng)皮用：雌二醇皮貼(松奇貼，每日釋放17β雌二醇50g，每周更換一次，推薦使用1／2貼)。雌二醇凝膠(每日經(jīng)皮涂抹1.25g，含17β一雌二醇0.75mg)。經(jīng)陰道：結合雌激素軟膏(進口：倍美力軟膏；國產(chǎn)：葆麗軟膏；每克含結合雌激素0.625mg)普羅雌烯陰道膠囊(更寶芬膠囊，每粒含普羅雌烯10mg)；普羅雌烯乳膏(更寶芬乳膏，每克含普羅雌烯10mg)；氯喹那多一普羅雌烯陰道片(可寶凈片，每粒含普羅雌烯10mg和氯喹那多200mg)。雌三醇乳膏(歐維婷霜，每克含雌三醇1mg)。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇對慎用情況中尚未控制的糖尿病及嚴重的高血壓、有血栓形成傾向、膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥者，需用激素治療時，推薦應用經(jīng)皮途徑。對以泌尿生殖系統(tǒng)癥狀為主訴者，推薦應用經(jīng)陰道途徑。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

2)孕激素：

A.天然：微?；S體酮(琪寧，100mg／粒；益馬欣，50mg／粒)，均為國產(chǎn)品。

B.合成：孕酮和17儀羥孕酮衍生產(chǎn)物：有較強的抗雌激素作用，無明顯雄激素活性。包括最接近天然孕酮的地屈孕酮(達芙通，每片10mg)；較接近天然孕酮的醋甲羥孕酮(國產(chǎn)，安宮黃體酮，每片2mg)；甲地孕酮(國產(chǎn)，婦寧片，每片1mg)。

研究提示，微?；S體酮或地屈孕酮與口服或經(jīng)皮雌二醇聯(lián)合應用與合成孕酮相比，治療至少4年，也許甚至8年都不會增加乳腺癌風險，或者可以降低風險。因此建議使用天然孕酮或接近天然孕酮的孕激素。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

3)．復方制劑： 目前國內(nèi)有三種復方制劑，連續(xù)聯(lián)合制劑的商品名為倍美羅，每盒28片，每片含結合雌激素0.3mg和醋酸甲羥孕酮1.5mg；雌、孕激素周期序貫制劑商品名分別為克齡蒙和芬嗎通：克齡蒙由11片戊酸雌二醇(2mg／片)和10片戊酸雌二醇(2mg／片)加醋酸環(huán)丙孕酮(1mg／片)組成，芬嗎通由14片17β一雌二醇(1mg／片)和14片17β一雌二醇(1mg／片)加地屈孕酮(10mg／片)組成。復方制劑的優(yōu)點是患者服用比較方便。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

4)．7一甲基異炔諾酮（替勃龍），2.5mg／片，商品名：利維愛(進口)，紫竹愛維(國產(chǎn))。該藥在體內(nèi)的作用具有雌、孕和雄激素三種活性。因其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活性，因此有子宮的絕經(jīng)后婦女，應用此藥時不必再加用其他孕激素。北美絕經(jīng)學會公布的最新激素治療觀點：所有婦女在接受激素替代治療前，應接受全面健康評估，包括乳腺攝片檢查及骨密度測定；激素替代治療的主要指征是血管運動癥狀，這是口服雌激素和雄性激素被批準的適應癥；當因陰道干燥考慮雌激素治療時，一線治療應該采用局部用藥而不是全身用藥；無子宮的婦女不必用雌孕激素聯(lián)合制劑，采用雌激素治療陰道萎縮時不必加孕激素；北美絕經(jīng)學會公布的最新激素治療觀點：

絕經(jīng)后何時開始雌激素替代療法／雌孕激素替代療法尚需進一步研究，是否在近絕經(jīng)期開始雌激素替代療法／雌孕激素替代療法預防冠心?。–HD）尚有不同意見；數(shù)據(jù)表明，絕經(jīng)10年內(nèi)開始接受雌孕激素替代療法的50-59歲的婦女CHD發(fā)病率下降，而對10年后開始治療的婦女則無此作用；目前數(shù)據(jù)并不支持采用雌孕激素替代療法預防繼發(fā)性的CHD；在激素替代治療開始后的第1~2年內(nèi)靜脈血栓的風險性最大；激素替代治療可增加卒中風險；北美絕經(jīng)學會公布的最新激素治療觀點：大規(guī)模隨機試驗顯示，激素替代療法可降低糖尿病的風險；雌孕激素替代療法使用超過5年者，乳腺癌的風險可輕度增加；激素替代療法可降低骨質(zhì)疏松引起的骨折風險，對5~10年內(nèi)有骨折高危的婦女應選擇使用；沒有充分的證據(jù)支持激素替代療法用于抑郁癥治療；北美絕經(jīng)學會公布的最新激素治療觀點：不推薦65歲以上的女性采用雌