病理生理學(xué)IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制XO作用中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)

第十章缺血－再灌注損傷主要內(nèi)容概述缺血-再灌注損傷的原因及條件缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制缺血-再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能、代謝變化缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)

http://心臟介入手術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）放置支架PTCA結(jié)合支架治療冠心病患者，成功率較高，長(zhǎng)期生存率較高

http://缺血-再灌注損傷概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：組織缺血一段時(shí)間，當(dāng)血流重新恢復(fù)后，組織的損傷程度較缺血時(shí)進(jìn)一步加重，器官功能進(jìn)一步惡化的綜合癥。許多組織器官都有IRI現(xiàn)象:心、腦、肝、腎等。

http://鈣反常（calciumparadox）：以無(wú)鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱(chēng)為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱(chēng)為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷，稱(chēng)為pH反常。

http://第一節(jié)IRI原因和影響因素原因引起血流重新恢復(fù)的因素組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用體外循環(huán)下心臟手術(shù)心臟驟停后心、肺、腦復(fù)蘇其他短肢再植、器官移植

http://第一節(jié)IRI原因和影響因素影響因素

1.缺血時(shí)間

2.側(cè)支循環(huán)

3.對(duì)氧的需求程度

4.再灌注條件：低壓、低溫、低pH、低鈣、低鈉、高鉀、高鎂可減輕再灌注損傷。

http://第二節(jié)IRI的發(fā)生機(jī)制

(Mechanismsof

ischemia-reperfusioninjury)

缺血期：

ATP合成減少嘌呤堿、細(xì)胞內(nèi)酸性分解代謝產(chǎn)物增多再灌期：恢復(fù)供氧產(chǎn)生自由基

Ca2+超載炎癥反應(yīng)-白細(xì)胞的作用

http://一、自由基產(chǎn)生增多及其損害作用

[自由基]指外層軌道上有未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱(chēng)?；瘜W(xué)性質(zhì)非常活潑，極易與其生成部位的其它物質(zhì)發(fā)生連鎖反應(yīng)。

http://自由基的種類(lèi)(Categoriesoffreeradicals)

2.

脂性自由基(lipidfreeradical)3.

其他(others)1.

氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH?O2

http://氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)O2線粒體98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黃嘌呤氧化酶P450細(xì)胞色素單加氧酶超氧陰離子羥自由基·OH單線態(tài)氧1O2SODH2O2谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）過(guò)氧化氫酶（CAT）髓過(guò)氧化物酶（MPO）清除

http://一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基過(guò)氧亞硝酸根ONOO-多聚不飽和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷過(guò)氧自由基LOO·活性氧：化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧物質(zhì)。

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制XO作用

中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)和氧爆發(fā)(oxygenburst)，產(chǎn)生自由基

線粒體兒茶酚胺增加和氧化

自由基清除能力降低

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體鈣沉積引起功能損傷，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧自由基生成增多兒茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

兒茶酚胺增加和氧化產(chǎn)生自由基自由基清除能力降低

http://

IRI誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生機(jī)制

XO作用

中性粒細(xì)胞

線粒體

自由基清除能力降低

VitE、A、CGSH-PXCATSOD

http://自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過(guò)氧化增強(qiáng)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)間接抑制膜蛋白功能促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)生成ATP生成減少

http://自由基的損傷作用2.蛋白功能異常

抑制酶活性、蛋白質(zhì)變性、受體構(gòu)型改變3.破壞核酸及染色體

OH·毒性作用，染色體畸變、堿基羥化、DNA斷裂

http://二、鈣超載（calciumoverload）

[鈣超載]

各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱(chēng)為～。

http://Na+-Ca2+載體Ca2+BPr線粒體肌漿網(wǎng)Ca2+

Ca2+

Ca2+泵Ca2+Ca2+[Ca2+]e：10-3M[Ca2+]i：10-7MVDCROC細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

http://

IRI引起鈣超載的機(jī)制1Na+/Ca2+交換異常胞內(nèi)高Na+的影響3Na+/Ca2+Na+↑Na+/H+胞內(nèi)高H+的影響

http://

IRI引起鈣超載的機(jī)制1

Na+/Ca2+交換異常蛋白激酶C（PKC）活化的影響PIP2PKCGqIP3DAGPLCβNEα1受體

Ca2＋Ca2＋H+Na+3Na+Ca2+

http://2生物膜損傷

細(xì)胞膜通透性增加⑴缺血-胞膜正常結(jié)構(gòu)破壞⑵再灌-自由基的損傷⑶激活磷脂酶-膜磷脂降解線粒體膜損傷肌漿網(wǎng)膜損傷

IRI引起鈣超載的機(jī)制

http://鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制促進(jìn)氧自由基生成加重酸中毒破壞細(xì)胞（器）膜線粒體功能障礙激活多種酶

http://鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制線粒體肌漿網(wǎng)損傷刺激肌漿Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破壞核酶染色體損傷

http://三、白細(xì)胞的作用局部組織在缺血一段時(shí)間后，重新恢復(fù)血流，不能再通，缺血區(qū)得不到充分的灌注，稱(chēng)此為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。

http://IRI時(shí)白細(xì)胞增多的機(jī)制黏附分子生成增多黏附分子(adhesionmolecule):指由細(xì)胞合成的,可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附的一大類(lèi)分子的總稱(chēng)，如整合素、選擇素、細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子等。2.趨化因子生成增多

http://細(xì)胞損傷中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變微血管口徑改變微血管通透性增加再灌注損傷

http://IRI的主要發(fā)病機(jī)制再灌注中性粒細(xì)胞無(wú)復(fù)流致炎因子↑氧自由基↑鈣超載細(xì)胞損傷缺血O2Ca2+細(xì)胞壞死缺血損傷恢復(fù)

http://第三節(jié)IRI時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化

http://一、IRI對(duì)心功能的影響再灌注性心律失常心肌動(dòng)作電位時(shí)程不均一心肌動(dòng)作電位后延遲后除極的形成心肌電生理特性改變纖顫閾降低NO減少

心功能變化心肌舒縮功能降低心肌頓抑鈣超載自由基爆發(fā)性生成心肌頓抑(myocardialstunning)：

是指心肌短時(shí)間缺血后不發(fā)生壞死，但引起的結(jié)構(gòu)、代謝和功能改變?cè)谠俟嘧⒑蟛⒉涣⒖袒謴?fù)，常需數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周才能恢復(fù)正常，其特征為收縮功能障礙。

http://心肌代謝變化

ATP含量降低ATP合成的前體物質(zhì)不足缺血心肌對(duì)氧利用障礙細(xì)胞膜破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞線粒體損傷心肌超微結(jié)構(gòu)變化IRI對(duì)心功能的影響

http://1968年由Ames率先報(bào)道腦缺血-再灌注損傷。有人提出細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣聚積及氧自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡中起重要作用。二、腦IRI損傷的變化

http://腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過(guò)氧化是腦損傷的主要特征腦IRI損傷的變化腦能量代謝變化

http://腦IRI損傷的變化腦氨基酸代謝變化腦組織學(xué)變化興奮性氨基酸降低（谷氨酸、天門(mén)冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）腦水腫腦細(xì)胞壞死

http://三、小腸的IRI粘膜損傷為主要特征:上皮細(xì)胞損傷、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、出血和潰瘍1981年Greenberg介紹了腸缺血-再灌注損傷黃嘌呤酶活性高缺血時(shí)產(chǎn)生大量自由基

http://其它器官I(mǎi)RI

1972年Flore研究腎缺血-再灌注損傷表現(xiàn)為線粒體的損傷，導(dǎo)致急性腎小管壞死1978年Modry報(bào)道了肺再灌注綜合征肺氣腫、肺水腫骨骼肌缺血-再灌注損傷：肌肉微血管和細(xì)胞損傷肝缺血-再灌注損傷：肝細(xì)胞壞死、線粒體腫脹

http://第四節(jié)IR