2023年年產(chǎn)噸硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置工藝設(shè)計(jì)

325噸/年硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置工藝設(shè)計(jì)

程偉

(遼寧石油化工大學(xué)，環(huán)境與生物工程學(xué)院，生物工程0901,遼寧撫順，113001)

摘要

本課題為325噸/年硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置的工藝設(shè)計(jì)。在發(fā)酵過(guò)程中，

每天需完成至少51.055n?(53607.75kg)發(fā)酵全液的生產(chǎn)。經(jīng)計(jì)算，生產(chǎn)中選

用8個(gè)75m3的發(fā)酵罐，發(fā)酵周期為8d,一、二、三級(jí)種子罐各4個(gè)，發(fā)酵周

期為4d。菌種經(jīng)一、二、三級(jí)種子罐逐級(jí)擴(kuò)大培養(yǎng)后放罐入發(fā)酵罐中，在發(fā)酵

罐中經(jīng)8d發(fā)酵，產(chǎn)成51.055n?的發(fā)酵全液，后放入預(yù)處理罐內(nèi)進(jìn)行硫酸雙氫

鏈霉素的合成提取。

發(fā)酵液進(jìn)入預(yù)處理罐后，用草酸酸化至pH3.0左右，通過(guò)板框過(guò)濾，除去

大量雜質(zhì)，再用NaOH中和至pH在6.7~7.2范圍內(nèi)。離開預(yù)處理罐的發(fā)酵液

進(jìn)入稀釋罐進(jìn)行稀釋，后進(jìn)入交換罐。在交換罐中采用110x3Na型樹脂對(duì)稀釋

液進(jìn)行吸附，再經(jīng)7%H2s04溶液進(jìn)行解吸，解吸完畢，采用活性炭粉對(duì)解吸液

脫色。解吸后的解吸液在補(bǔ)還原罐中用NaBH《將硫酸鏈霉素還原為硫酸雙氫鏈

霉素，還原后的硫酸雙氫鏈霉素經(jīng)稀釋、吸附、解吸精制、精脫、薄膜蒸發(fā)、

成脫和離心噴霧干燥等步驟形成成品。

關(guān)鍵詞：硫酸雙氫鏈霉素；生產(chǎn)裝置；工藝流程；設(shè)計(jì)

Atechnologicaldesignof325t/adihydrostreptomycin

sulphateproductionfacility

ChengWei

(Class0901,Departmentofbiologicalengineering,SchoolofEnvironmentalandbiological

engineering,LiaoningShihuaUniversity,LiaoningFushun,113001,China)

Abstract

Thistopicisthetechnologicaldesignof325t/adihydrostreptomycinsulphate

productionfacility.Inthefermentationprocess,ithavetocompleteatleast51.055

m3(53607.75kg)fermentationliquidproductioneveryday.Aftercalculation,the

resultsisthattheproductiondesignselecteeight75m3fermenter,thefermentation

periodwas8d,the1st,2nd,3rdseedtankisfour,respectively.After8d

fermentation,51.055m3fermentationbrothisobtained.Thenthefermentationbroth

isputintothepretreatmenttankforthesynthesisofdihydrostreptomycinsulfate

extraction.

Afterthefermentationbrothintothepretreatmenttanks,itisacidifiedtonearly

pH3.0withoxalicacid.Thenitcanremovelargeamountsofimpuritiesthroughthe

plateandframefilter,anditisneutralizedtoapHrangeof6.7to7.2withNaOH.

Afterfermentationbrothleavingthetankintothedilutiontankfordilution,the

fermentationbrothflowsintotheexchangetank.Inexchangetank,ituses110x3Na

typeresinforadsorptionondilution.Thenthedilutionisdesorbedcompletelyby7%

H2SO4solution.Afterdesorption,desorptionsolutionisdecoloredusingactivated

carbonpowder.Afterdesorption,thestreptomycinsulfateindesorptionsolutionwill

bereducedtodihydrostreptomycinsulfateusingNaBH4inthereductionpot.After

reduced,dihydrostreptomycinsulfateformsfinishedgoodsthroughdilution,

adsorption,desorptionrefined,lossofessence,athinfilmevaporator,acentrifugal

spraydryingoffandothersteps.

Keywords:Dihydrostreptomycin,Productionfacility,Process,Design

III

目錄

摘要................................................................I

Abstract............................................................................................................................II

第1章緒論..........................................................1

1.1鏈霉素簡(jiǎn)介......................................................1

1.2國(guó)外生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀.........................................3

1.3國(guó)內(nèi)生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀.........................................3

1.4生產(chǎn)技術(shù)的展望.................................................4

1.5鏈霉素的生產(chǎn)制備...............................................5

1.6鏈霉素的用途....................................................5

1.7藥理作用及副作用...............................................6

1.8鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素.............................................7

1.9鏈霉素遺傳工程的其它應(yīng)用.......................................8

第2章鏈霉素生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)內(nèi)容.......................................10

2.1工藝設(shè)計(jì)的指導(dǎo)思想與目標(biāo).......................................10

2.2工藝設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容............................................10

2.3工藝設(shè)計(jì)的基本要求............................................10

2.4工藝設(shè)計(jì)介紹...................................................11

2.5工藝設(shè)計(jì)的主要步驟............................................12

2.6工藝設(shè)計(jì)的基本流程............................................14

第3章設(shè)計(jì)指標(biāo)及主要物性參數(shù).......................................16

3.1發(fā)酵工段設(shè)計(jì)條件...............................................16

3.2連續(xù)滅菌溫度...................................................16

3.3提取工段設(shè)計(jì)條件...............................................16

3.4培養(yǎng)基配比.....................................................17

3.5發(fā)酵過(guò)程中補(bǔ)料量...............................................17

3.6接種量指標(biāo).....................................................17

3.7培養(yǎng)基滅菌.....................................................17

3.8移種及補(bǔ)料方式.................................................18

3.9裝料系數(shù).......................................................18

3.10通氣量........................................................18

3.11攪拌槳轉(zhuǎn)速范圍................................................18

3.12培養(yǎng)時(shí)間......................................................19

3.13自控要求......................................................19

3.14水系統(tǒng)和蒸汽參數(shù).............................................19

第4章物料衡算.....................................................20

4.1發(fā)酵液每天放罐體積的計(jì)算......................................20

4.2發(fā)酵罐與種子罐公稱容積V的計(jì)算...............................21

4.3發(fā)酵罐與種子罐個(gè)數(shù)n的計(jì)算....................................22

4.4發(fā)酵罐與種子罐物料的計(jì)算......................................23

4.5發(fā)酵工段水用量與原料消耗量的計(jì)算..............................26

4.6發(fā)酵液預(yù)處理過(guò)程的計(jì)算........................................27

4.7發(fā)酵液稀釋過(guò)程的計(jì)算..........................................28

4.8吸收交換過(guò)程的計(jì)算............................................29

4.9吸附交換罐樹脂再生過(guò)程的計(jì)算..................................30

4.10虹吸軟水沖洗過(guò)程的計(jì)算.......................................31

4.11解吸過(guò)程的計(jì)算................................................31

4.12活性炭脫色過(guò)程的計(jì)算.........................................32

4.13補(bǔ)還原過(guò)程的計(jì)算.............................................32

4.14提煉過(guò)程的數(shù)據(jù)...............................................33

第5章能量衡算.....................................................36

5.1發(fā)酵過(guò)程放熱量的計(jì)算..........................................36

5.2發(fā)酵過(guò)程冷卻水用量的計(jì)算......................................36

5.3發(fā)酵過(guò)程蒸汽用量的計(jì)算........................................38

5.4發(fā)酵過(guò)程空氣用量的計(jì)算........................................39

5.5發(fā)酵過(guò)程工程負(fù)荷量............................................40

5.6提取過(guò)程的設(shè)計(jì)參數(shù)與計(jì)算......................................40

5.7提取過(guò)程工程負(fù)荷量............................................42

第6章設(shè)備計(jì)算及選型...............................................45

6.1發(fā)酵罐的設(shè)備計(jì)算..............................................45

6.2三級(jí)種子罐的設(shè)備計(jì)算..........................................50

6.3二級(jí)種子罐的設(shè)備計(jì)算..........................................54

6.4一級(jí)種子罐的設(shè)備計(jì)算..........................................58

6.5發(fā)酵罐與種子罐設(shè)備一覽表......................................61

6.6提取工段列管式換熱設(shè)備衡算....................................62

6.7預(yù)處理罐的設(shè)備衡算............................................62

6.8稀釋罐的設(shè)備衡算..............................................62

6.9吸附交換罐的設(shè)備衡算..........................................63

6.10解吸液儲(chǔ)罐、脫色罐、補(bǔ)還原罐的設(shè)備衡算......................63

6.11設(shè)備用電負(fù)荷表................................................64

第7章工廠車間布置.................................................65

7.1車間布置設(shè)計(jì)原則...............................................65

7.2車間結(jié)構(gòu)與生產(chǎn)裝置布置........................................65

第8章總結(jié)........................................................66

參考文獻(xiàn).............................................................69

致謝..............................................................72

附錄..............................................................73

編號(hào)：

時(shí)間：2021年X月X日書山有路勤為徑，學(xué)海無(wú)涯苦作舟頁(yè)碼：第1頁(yè)共84頁(yè)

第1章緒論

1.1鏈霉素簡(jiǎn)介

硫酸雙氫鏈霉素(dihydro-streptomycinsulfate,DHS)屬于半合成氨基糖昔類

抗生素，為鏈霉素中鏈霉糖部分的醛基氫化而成，在獸醫(yī)臨床上用于治療革蘭

陰性菌和部分革蘭陽(yáng)性菌引起的感染，它的抗菌效果和鏈霉素大致相同川。硫酸

雙氫鏈霉素能夠影響真菌菌絲和細(xì)胞的生長(zhǎng)能力⑵。

抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，既不參與細(xì)胞結(jié)構(gòu)，也不是細(xì)

胞內(nèi)的貯存性養(yǎng)料，在體外能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)

重的副作用?？股鼗旧峡煞譃橐种撇≡纳L(zhǎng)和直接殺死病原兩大類，可

用于治療大多數(shù)細(xì)菌感染性疾病，有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長(zhǎng)

作用⑶。因此，抗生素不僅用于醫(yī)療，還應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和食品工業(yè)等方面，

在畜牧業(yè)中非治療用途的抗生素，稱為生長(zhǎng)促進(jìn)劑。

鏈霉素(Streptomycin)是瓦克斯曼(WaksmanS.A.)于1944年從鏈霉菌培養(yǎng)液

中分離出來(lái)的一種堿性抗生素，是繼青霉素(Penicillin)后第二個(gè)生產(chǎn)并用于臨床

的抗生素【3是由微生物產(chǎn)生的物質(zhì)，它在低濃度下能抑制其他一些微生物的生

長(zhǎng)和繁殖，有時(shí)具有能夠破壞這些微生物的作用⑸。鏈霉素是一種相當(dāng)強(qiáng)的有機(jī)

堿，也是一種多糖類化合物。其分子結(jié)構(gòu)是由鏈霉肌、鏈霉糖和N-甲基-L-葡萄

糖胺三部分以昔鍵相聯(lián)結(jié)而成的。分子式為C21H39N5O12,分子量為581,白色粉

末，水溶液在pH值3?7下對(duì)熱比較穩(wěn)定，由鹽酸鹽和硫酸鹽等產(chǎn)品⑹。鏈霉素

堿穩(wěn)定性特別差，工業(yè)產(chǎn)品主要是其硫酸鹽形式，即硫酸鏈霉素(Streptomycin

Sulfate)0鏈霉素對(duì)結(jié)核桿菌(M.tuberculosis)有強(qiáng)大抗菌作用，其最低抑菌濃度一

般為0.5mg/Lo它對(duì)許多革蘭氏陰性菌(G-)如大腸桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬、

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沙門菌屬、布魯菌屬等也具抗菌作用。鏈霉素對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌(G+)抗菌活性較差。

鏈霉素游離堿為白色粉末。大多數(shù)鹽類也是白色粉末或結(jié)晶，無(wú)嗅，味微苦。

鏈霉素在中性溶液中能以三價(jià)陽(yáng)離子形式存在，所以，可用離子交換法進(jìn)行提

取。其水溶液比較穩(wěn)定，但其穩(wěn)定性受pH值和溫度的影響較大。其硫酸鹽的水

溶液在pH4?7,室溫下放置數(shù)星期，仍很穩(wěn)定，如在冰箱中保存三個(gè)月內(nèi)活性

無(wú)變化。

一般認(rèn)為鏈霉素是治療結(jié)核桿菌感染的首選藥物，它的抗結(jié)核桿菌的特效作

用，開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀(jì)元。從此，結(jié)核桿菌肆虐人類生命幾千年的歷史

得以有了遏制的希望。鏈霉素主要作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成過(guò)程，致使合成異

常的蛋白，阻礙已合成蛋白質(zhì)的釋放，使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加而導(dǎo)致一些重

要生理物質(zhì)外漏，從而引起細(xì)菌死亡⑺。復(fù)方鏈霉素滴鼻液有抗菌作用，還可以

濕潤(rùn)鼻粘膜，促進(jìn)上皮生長(zhǎng)，可用于鼻竇炎、鼻前庭炎、萎縮性鼻炎等網(wǎng)。除此

以外，還用于治療革蘭氏陰性菌所引起的泌尿道感染、腸道感染、敗血癥、百

日咳等。同時(shí)在生產(chǎn)鏈霉素存在時(shí)生物心肌的力增加⑶。鏈毒素的缺點(diǎn)是容易產(chǎn)

生耐藥性；長(zhǎng)期使用對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有毒害?⑼。除了醫(yī)用外，也有報(bào)道將鏈霉

素用于農(nóng)牧業(yè)的。例我國(guó)新疆某生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)的農(nóng)場(chǎng)自1985年起應(yīng)用鏈霉素治

療菜類瓜類和糧食等作物的病害，取得較好效果；鏈霉素還可用于豬肺炎、雛

雞白痢疾、以及雞、鴨、鵝的巴氏桿菌感染等的治療。國(guó)內(nèi)有些廠家將生產(chǎn)的

鏈霉素作為農(nóng)用出口，效益較好“L

但是，隨抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，也造成不小的負(fù)面影響。如：因?yàn)E用抗菌

藥使人和動(dòng)物胃腸道正常菌群失調(diào)而引起各種疾病，病原微生物對(duì)抗菌藥逐步

適應(yīng)而產(chǎn)生耐藥性等，均給預(yù)防和治療上述疾病帶來(lái)諸多不便【⑵，同時(shí)還有抗

菌藥物殘留問(wèn)題，在水產(chǎn)品的養(yǎng)殖過(guò)程中，為降低養(yǎng)殖成本，防止病害發(fā)生，

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養(yǎng)殖者普遍不合理的使用各種抗生素，導(dǎo)致抗生素在水產(chǎn)品體內(nèi)的殘留I⑶，食

用有害物質(zhì)超標(biāo)的食物會(huì)對(duì)消費(fèi)者的身體健康造成傷害等〔⑷。不過(guò)，雖然鏈霉

素在應(yīng)用過(guò)程中存在一系列問(wèn)題〔⑸。但是這都掩蓋不住鏈霉素在醫(yī)藥、衛(wèi)生等

諸多領(lǐng)域的作用，仍然具有廣闊前景。

1.2國(guó)外生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀

國(guó)外生產(chǎn)鏈霉素的有近二十個(gè)國(guó)家的約三十家制藥公司。其中主要的公司

有美國(guó)的默克(Merck)公司，輝瑞(Pfizer)公司，施貴寶(Squibb)公司，英國(guó)的格蘭

素(Glaxo)公司，比徹姆(Beecham)公司，德國(guó)的赫斯特(Hoechst)公司，法國(guó)的羅

納?普朗克(RhonePoulenc)公司，丹麥的挪佛(Novo)公司，日本的協(xié)和(Kyowa)發(fā)

酵株式會(huì)社等。此外還有荷蘭、印度、保加利亞、西班牙等國(guó)家的一些公司。

由于鏈霉素的耳毒性較嚴(yán)重，世界各國(guó)的產(chǎn)量和使用量呈逐年下降趨勢(shì)【⑹。

如原蘇聯(lián)1976年鏈霉素的產(chǎn)量達(dá)1415t,1987年降為60031989年為800t左右。

美國(guó)施貴寶公司和匈牙利的諾因工廠先后于1977年和1980年停產(chǎn)。目前國(guó)外鏈

霉素的主要生產(chǎn)企業(yè)是美國(guó)的輝瑞公司和法國(guó)的羅納?普朗克公司。目前全世界

鏈霉素產(chǎn)量估計(jì)在2500t至3000t左右。

1.3國(guó)內(nèi)生產(chǎn)和技術(shù)水平現(xiàn)狀

中國(guó)抗生素產(chǎn)量總體規(guī)模已達(dá)世界第一，在青霉素、鏈霉素、四環(huán)素、土

霉素和慶大霉素等原料藥生產(chǎn)方面擁有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，并在數(shù)十個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)、生

產(chǎn)、定價(jià)、市場(chǎng)等方面打破了歐美國(guó)家的壟斷地位，形成了一批規(guī)模化產(chǎn)業(yè)集

團(tuán)和完整產(chǎn)業(yè)鏈，抗生素品種研發(fā)實(shí)力不斷提升，100余種抗生素品種實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)

業(yè)化”71。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)抗生素的產(chǎn)量合計(jì)14.7萬(wàn)噸，其中2.47萬(wàn)噸用于出口。

全世界75%的青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)于中國(guó)，80%的頭抱菌素類抗生素產(chǎn)于中國(guó)，90%

的鏈霉素類抗生素產(chǎn)于中國(guó)［網(wǎng)。

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鏈霉素是我國(guó)較早投入生產(chǎn)的抗生素之一。生產(chǎn)企業(yè)曾有十幾家，主要有

杭州制藥廠、揚(yáng)州制藥廠等。近十年來(lái)，我國(guó)鏈霉素的年產(chǎn)量一直維持在1000t

以上，其中，國(guó)內(nèi)產(chǎn)量最大的是華北制藥廠，年產(chǎn)量在650t左右，其次是大連

制藥廠和山東濟(jì)寧抗生素廠年產(chǎn)量均在200?250t左右口9］。然而因?yàn)殒溍顾氐?/p>

毒性嚴(yán)重，近幾年就只剩下華北制藥廠等五家藥廠在生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)鏈霉素生產(chǎn)水

平相比近些年并沒有太大提高，各生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)工藝也存在差異，生產(chǎn)規(guī)模

也不同，雖然現(xiàn)在所有鏈霉素生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品都能達(dá)到出口標(biāo)準(zhǔn)，但是鏈

霉素成品的色級(jí)還是達(dá)不到新優(yōu)級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，例如：毒性偏高，生物效價(jià)低等。

中國(guó)同時(shí)也是抗生素用量大國(guó)，醫(yī)院的藥物消耗量中，30%左右為抗生素藥,

有的基層醫(yī)院則高達(dá)50%。我國(guó)目前是抗生素產(chǎn)業(yè)大國(guó)，但還不是抗生素產(chǎn)業(yè)的

強(qiáng)國(guó)，我們要從中國(guó)制造走向中國(guó)創(chuàng)造〔23。中國(guó)在綠色抗生素生產(chǎn)和研發(fā)方面，

仍然處于起步階段。產(chǎn)能過(guò)剩、環(huán)保壓力很大、低水平重復(fù)建設(shè)等因素嚴(yán)重制

約著抗生素制藥企業(yè)的發(fā)展［21自主創(chuàng)新，擁有先進(jìn)抗生素藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

從中國(guó)制造走向中國(guó)創(chuàng)造，仍然是國(guó)內(nèi)抗生素行業(yè)所追求的目標(biāo)。

隨著我國(guó)硫酸雙氫鏈霉素行業(yè)的發(fā)展，硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)核心技術(shù)應(yīng)用

與研發(fā)成為業(yè)內(nèi)企業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)。技術(shù)的優(yōu)劣直接決定企業(yè)硫酸雙氫鏈霉素產(chǎn)

品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。硫酸雙氫鏈霉素核心技術(shù)是決定企業(yè)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵。

1.4生產(chǎn)技術(shù)的展望

一直以來(lái)，鏈霉素生產(chǎn)的研究得到很多國(guó)家的重視。我國(guó)鏈霉素生產(chǎn)最居

前列，目前，鏈霉素的研究主要有以下幾個(gè)方面：通過(guò)生物技術(shù)手段，例如原

生質(zhì)體融合、質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)化、DNA重組等，產(chǎn)生高產(chǎn)、穩(wěn)定的菌株；發(fā)酵工藝

的研究；提煉工藝的研究；酶技術(shù)工藝的研究。

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1.5鏈霉素的生產(chǎn)制備

鏈霉素由灰色鏈霉菌(Sfrepfomycesgriseus)發(fā)酵生產(chǎn)。雙氫鏈霉素可由濕鏈

霉菌產(chǎn)生，但通常以半合成方法生產(chǎn)由灰色鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素，分子由

鏈霉胭、鏈霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺組成。鏈霉素分子中鏈霉糖部分的醛基被

還原成伯醇基后，就成為雙氫鏈霉素，其抗菌效能與鏈霉素大致相同，但對(duì)聽

覺神經(jīng)的毒性比鏈霉素大。由于鏈霉素生物合成中間體較難分離和測(cè)定，鏈霉

素生物合成基因簇經(jīng)歷了復(fù)雜的生物化學(xué)和遺傳學(xué)研究過(guò)程，現(xiàn)在對(duì)其生物合

成基因簇已有大致的了解。鏈霉素的抗性基因與生物合成基因緊密連鎖，strA

基因編碼鏈霉素-6-磷酸酶，strK編碼鏈霉素-6-或-3"-磷酸化酶，strR基因是一

個(gè)組成型正調(diào)節(jié)基因。參與氨基環(huán)醇(鏈霉胭)的生物合成基因有青蟹-肌醇胺

-4-磷酸瞇基轉(zhuǎn)移酶基團(tuán)，NJ昧基鏈霉胺-6-磷酸睬基轉(zhuǎn)移酶基因，青蟹-肌糖脫氫

酶基因，N-瞇基-鏈霉胺-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶基因，D-肌-肌醇-3-磷酸化酶基因，青蟹-

肌醇胺-4-磷酸轉(zhuǎn)移酶基因，3-酮-N-瞇基-青蟹-肌醇胺氨基轉(zhuǎn)移酶基因，N-月米基-

青蟹肌醇胺脫氫酶基因1221。其結(jié)構(gòu)為一分子鏈霉素胭和一分子鏈霉雙糖胺結(jié)合

而成的堿性甘。鏈霉素為白色無(wú)定形粉末，在酸性條件下可以水解成鏈霉胭和

鏈霉雙糖胺，進(jìn)一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱堿性情況下也可以水

解得到鏈霉臟和鏈霉雙糖胺，但進(jìn)一步水解即將鏈霉糖部分重排為麥芽酚，麥

芽酚可以跟Fe3+反應(yīng)生成紫紅色配合物，這是鏈霉素的特有反應(yīng)，可用于其鑒

別，亦可用作含量測(cè)定。鏈霉素分子中還有醛基，可以被氧化劑氧化而降低抗

菌活性［23］。

1.6鏈霉素的用途

鏈霉素是一種堿性甘，與酸類結(jié)合成鹽，獸醫(yī)臨床上常用的是硫酸鏈霉素。

硫酸鏈霉素為白色或類白色粉末，無(wú)臭、味微苦、有吸濕性。水溶液中易失效，

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故分裝成1g（100萬(wàn)單位）或2g（200萬(wàn)單位）的無(wú)菌粉末。鏈霉素屬窄譜抗生

素，主要對(duì)革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌、變

形桿菌、布魯氏菌、鼠疫桿菌等有抗菌作用。特別對(duì)結(jié)核桿菌作用較強(qiáng)，在低

濃度時(shí)有抑菌作用，在高濃度時(shí)有殺菌作用。但對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌不如青

霉素，對(duì)梭菌、真菌、立克次氏體、病毒等無(wú)效。主要用于牛乳腺炎、牛出敗、

豬肺疫、禽霍亂、牛結(jié)核病等的治療。臨用前加滅菌注射用水適量使溶解。肌

肉內(nèi)注射一次的量，家畜每10mg/kg體重，每日注射兩次。硫酸雙氫鏈霉素是將

鏈霉素中鏈霉糖部分的醛基氫化后所獲得的另一種鏈霉素制劑。過(guò)去認(rèn)為雙氫

鏈霉素不能產(chǎn)生特異性抗體，雙氫鏈霉素引起的過(guò)敏反應(yīng)是由于其中含有微量

鏈霉素所致。但進(jìn)一步用純雙氫鏈霉素試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雙氫鏈霉素亦可產(chǎn)生特異性

抗體「241。其抗菌作用、用法用量均同硫酸鏈霉素，但其毒性較硫酸鏈霉素大，

主要損害耳蝸。一旦聽覺喪失則不易恢復(fù)。人用藥已淘汰，但作為獸藥還在使

用。近年來(lái)隨著動(dòng)物疫病的不斷增加和復(fù)雜化，鏈霉素的使用亦日趨泛濫，使

其在動(dòng)物性食品中過(guò)量殘留，已成為危及人類身體健康的公共衛(wèi)生問(wèn)題，并嚴(yán)

重影響到貿(mào)易出口，從而受到國(guó)內(nèi)外的普遍關(guān)注31。

1.7藥理作用及副作用

鏈霉素是一種氨基糖首類藥，經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜，與細(xì)菌核糖體

30S亞單位的特殊受體蛋白結(jié)合，干擾信息核糖核酸與30S亞單位間起始復(fù)合

物的形成，抑制蛋白合成。使DNA發(fā)生錯(cuò)讀，導(dǎo)致無(wú)功能蛋白質(zhì)的合成；使多

聚核糖體分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖昔類進(jìn)入菌體，細(xì)菌細(xì)胞

膜斷裂，細(xì)胞死亡.I。

1）鏈霉素容易損害聽覺神經(jīng)，可以引起眩暈，運(yùn)動(dòng)時(shí)失去協(xié)調(diào)；可以引起

耳鳴，聽力下降，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)耳聾。上面提到不能用于孕婦的主要原因就在于

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它可以影響胎兒的聽覺神經(jīng)，以后產(chǎn)生聽覺障礙。因?yàn)?，由于醫(yī)療單位不夠認(rèn)

真負(fù)責(zé)，或者由于不懂藥理知識(shí)亂用鏈霉素，引起所謂“先天性”耳聾，在過(guò)去

由于人為的原因造成兒童聽力障礙殘疾的教訓(xùn)也是較多的。

2）產(chǎn)生鏈霉素過(guò)敏反應(yīng)的人很少，但還是有的。輕的出現(xiàn)發(fā)熱、藥物性皮

疹，嚴(yán)重的會(huì)發(fā)生剝脫性皮炎（是一種全身性的嚴(yán)重的皮膚?。踔吝^(guò)敏性

休克。所以，有鏈霉素和其他藥物過(guò)敏史者不用或慎用。

3）前面已介紹過(guò)鏈霉素屬氨基糖甘類抗菌素，對(duì)腎臟的毒性較多，腎功能

有損害的病人應(yīng)該少用和不用，即使一定要用，必需經(jīng)常查驗(yàn)?zāi)I功能和尿常規(guī)，

老年人因藥物血濃度維持時(shí)間比年輕者長(zhǎng)，所以，應(yīng)用鏈霉素要減量和謹(jǐn)慎使

用，并進(jìn)行嚴(yán)密觀察。

4）有的病人可以出現(xiàn)口唇周圍和面部的麻木感。輕者不須停藥，重者必需

在專門醫(yī)師的指導(dǎo)下減量或停藥。

1.8鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素

鏈霉菌可以產(chǎn)生多種二次代謝物，包括各種物質(zhì)的分解酵素及抗生物質(zhì)。

這些代謝產(chǎn)物除了可用在人體的醫(yī)藥以及當(dāng)成家畜飼料的添加物外，在農(nóng)作物

生產(chǎn)方面，也可做為植物保護(hù)之用。鏈霉菌是已知放線菌（actinomycetes）中最大

的族群，可產(chǎn)生高達(dá)一千多種的抗生物質(zhì)，許多重要的抗生素如放線菌素、鏈

霉素、四環(huán)霉素、保米霉素、維利霉素、嘉賜霉素及康霉素等，都可由鏈霉菌

生產(chǎn)。一般而言，農(nóng)用抗生素具有較低毒性及殘留性質(zhì)，可以抑制病原微生物

的生長(zhǎng)和繁殖，或者能改變病原菌的形態(tài)而達(dá)到保護(hù)作物的效果。生物農(nóng)藥中

很大一部分是農(nóng)用抗生素，而鏈霉菌產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物又在農(nóng)用抗生素中占

有重要地位，多種鏈霉菌次生代謝產(chǎn)物被研制成農(nóng)用抗生素在生產(chǎn)上大力推廣，

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如井岡霉素、春雷霉素、中生菌素等在植物病蟲害防治方面取得的效果得到了

大家的公認(rèn)。

鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素種類繁多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，從結(jié)構(gòu)上區(qū)分，大致可把農(nóng)用

抗生素分為下列六大類：

1）氨基糖類抗生素：這類抗生素屬于糖的衍生物，由糖或氨基酸與其它分

子結(jié)合而成。在植物體內(nèi)具有移行性，可干擾病原細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，如鏈霉

素、干擾素、白細(xì)胞介素等。

2）四環(huán)霉素類抗生素：這類抗生素是由四個(gè)乙酸及丙二酸縮合環(huán)化而形成，

可以抑制病原菌核糖體蛋白，如四環(huán)霉素。

3）核酸類抗生素：這類抗生素含有核酸類似物的衍生物，作用于病原菌的

去氧核糖核酸合成系統(tǒng)，抑制其前驅(qū)物或酵素的合成，如保米霉素。

4）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：它是由12個(gè)以上的碳原子組成，且成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，

通常可和細(xì)菌的50s核糖體亞基結(jié)合，以阻斷蛋白質(zhì)的合成，如紅霉素。

5）多烯類抗生素：由25?37個(gè)碳原子組成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，含有3?7

個(gè)相鄰的雙鍵，可與病原真菌細(xì)胞膜上的類固醇結(jié)合，有破壞細(xì)胞膜的功能，

如治霉菌素。

6）多肽類抗生素：這類抗生素是把氨基酸用不同的肽鍵結(jié)合，經(jīng)常形成網(wǎng)

狀結(jié)構(gòu)，可以抑制病原菌細(xì)胞壁的合成，如純霉素。

由于多數(shù)鏈霉菌具有分泌抗生物質(zhì)或細(xì)胞外酵素的能力，可以有效抑制植

物病原菌。此外，少部分還具有促進(jìn)植物生長(zhǎng)或誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗病性的效果，

因此鏈霉菌在生物防治應(yīng)用上極具潛力.I。

1.9鏈霉素遺傳工程的其它應(yīng)用

盡管鏈霉素的生物工程學(xué)重要特征是其產(chǎn)生抗生素能力的多樣性，但它們

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生產(chǎn)工業(yè)用酶的潛力也不可忽視。鏈霉素作為葡萄糖異構(gòu)酶的產(chǎn)生菌已占有重

要地位，其它酶類如蛋白酶、纖維素酶、木質(zhì)素酶、淀粉酶、角蛋白酶等也將

逐步占據(jù)重要地位，并且利用重組DNA技術(shù)來(lái)提高生產(chǎn)這種酶的能力具備巨大

的潛力。遺傳工程技術(shù)問(wèn)世以來(lái)，克隆外源基因，尤其是真核生物的基因大多

使用大腸桿菌寄生系統(tǒng)。然而大腸桿菌系統(tǒng)的不足之處是蛋白質(zhì)產(chǎn)物不易外泌,

人們嘗試?yán)每莶輻U菌(Bacillussubtilis)及酵母作為寄主系統(tǒng)，但它們很強(qiáng)的胞

外蛋白酶活性有給外泌異源基因的蛋白產(chǎn)物造成不利影響。因此，人們逐漸注

意開發(fā)和理應(yīng)鏈霉素作為遺傳工程上表達(dá)和分泌異源基因產(chǎn)物的重要的寄主系

統(tǒng)1281。許多研究表明，牛生長(zhǎng)激素基因、人類白細(xì)胞介素、人類干擾素IFN-al、

IFN-a2及人類腫瘤壞死因子基因等，已可利用基因重組技術(shù)引入鏈霉素中并得

以表達(dá)。鏈霉素可作為替代寄主來(lái)生產(chǎn)哺乳動(dòng)物蛋白，如胰島素、干擾素、白

細(xì)胞介素或者重組疫苗等。鏈霉素中致病菌極少，用作基因工廠受體比較安全，

這是將鏈霉素發(fā)展為有價(jià)值的遺傳工程菌系統(tǒng)的有利條件，可望它在低成本、

大規(guī)模生產(chǎn)各種蛋白方面起到特殊作用［2叫

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第2章鏈霉素生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)內(nèi)容

2.1工藝設(shè)計(jì)的指導(dǎo)思想與目標(biāo)

硫酸雙氫鏈霉素常用于治療革蘭氏陰性菌所引起的泌尿道感染、結(jié)核性腦

膜炎、鼠疫、腸道感染、肺炎、敗血癥、百日咳等疾病，在獸醫(yī)臨床上用于治

療革蘭陰性菌和部分革蘭陽(yáng)性菌引起的感染，同時(shí)在治療菜類瓜類和糧食等作

物的病害方面取得較好效果。基于這些原因，硫酸雙氫鏈霉素需求量大，發(fā)展

前景好。本畢業(yè)設(shè)計(jì)的選題為325t/a硫酸雙氫鏈霉素生產(chǎn)裝置工藝設(shè)計(jì)。工藝

是要求在原有工藝基礎(chǔ)上不斷提高、創(chuàng)新，不斷尋求更好更高效合理的生產(chǎn)途

徑及裝置以及更環(huán)保的生產(chǎn)方法，使硫酸雙氫鏈霉素的生產(chǎn)在某些方面取得突

破，使整個(gè)工藝流程及裝置更加完善。

2.2工藝設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容

(1)根據(jù)設(shè)計(jì)任務(wù)，查閱有關(guān)資料、文獻(xiàn)，搜集必要的技術(shù)資料，工藝參

數(shù)與數(shù)據(jù)，進(jìn)行生產(chǎn)方法的選擇，工藝流程與工藝條件的確定與論證。

(2)工藝計(jì)算：全廠的物料衡算；發(fā)酵車間的熱量衡算；水用量的計(jì)算；

發(fā)酵車間耗冷量計(jì)算。

(3)發(fā)酵車間設(shè)備選型計(jì)算：包括設(shè)備的容量，數(shù)量，主要的外形尺寸。

(4)對(duì)發(fā)酵設(shè)備進(jìn)行詳細(xì)化工計(jì)算與設(shè)計(jì)。

2.3工藝設(shè)計(jì)的基本要求

進(jìn)行工藝流程設(shè)計(jì)，必須考慮的幾個(gè)原則：

(1)保證產(chǎn)品的質(zhì)量符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。

(2)盡量采用成熟的、先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備。

努力提高原料利用率，提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，降低水、電、汽及其他能量消耗，

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降低生產(chǎn)成本，使工廠建成后能迅速投產(chǎn)，在短期內(nèi)到達(dá)設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力和產(chǎn)品

質(zhì)量要求，并做到生產(chǎn)穩(wěn)定、安全、可靠。從本設(shè)計(jì)的總體來(lái)看，菌種選用的

是德國(guó)進(jìn)口的發(fā)酵效價(jià)很高的一種，生產(chǎn)工藝來(lái)看是國(guó)內(nèi)用的比較多的一種，

其中補(bǔ)料系統(tǒng)和空氣處理系統(tǒng)是國(guó)內(nèi)很先進(jìn)的設(shè)備。

(3)盡量減少三廢排放量，有合理的三廢處理措施。本設(shè)計(jì)完全滿足要求。

(4)安全生產(chǎn)，以保證人身和設(shè)備的安全。

(5)生產(chǎn)過(guò)程幾乎全部采用的機(jī)械化，部分系統(tǒng)自動(dòng)化。能穩(wěn)產(chǎn)、高產(chǎn)。

2.4工藝設(shè)計(jì)介紹

(1)傳統(tǒng)工藝：

一般采用蒸汽加熱(70?75℃)方法使蛋白質(zhì)凝固變性。添加磷酸或一些

絡(luò)合劑如三聚磷酸等使高價(jià)離子草酸、磷酸生成不溶性沉淀物，然后通過(guò)板框

過(guò)濾或離心分離將這些沉淀物除去。這一預(yù)處理將導(dǎo)致10%以上的鏈霉素所添

加的草酸、磷酸或絡(luò)合劑，既增加了鏈霉素提煉成本，又會(huì)降低產(chǎn)品純度、污

染環(huán)境。同時(shí)所得的發(fā)酵濾液中仍存在許多蛋白、多肽和其它各種雜質(zhì)，將會(huì)

減少樹脂的吸附容量或污染樹脂，造成樹脂的沉降和堵塞，進(jìn)而縮短樹脂的壽

命，增加抗生素提煉的成本。

(2)新工藝:

膜法工藝取代鏈霉素生產(chǎn)中的薄膜蒸發(fā)工藝，膜分離是一種無(wú)相變的純物

理手段，能在任何膜能承受的溫度下對(duì)料液進(jìn)行分子水平的分離。清潔，環(huán)保，

占地少，另外它的一大優(yōu)勢(shì)是運(yùn)行成本低，去除一噸水的成本比普通的三效蒸

發(fā)器低，有效地控制產(chǎn)品，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。

(3)工藝流程：

目前國(guó)內(nèi)外多采用離子交換法提取鏈霉素，其工藝流程如圖:

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發(fā)薛液―?砸］/過(guò)注或寓心同離子艱?情性染脫目

硫酸鏈霉素嘖霧干麗酸性、中性脫色“向標(biāo)縮

圖2-1工藝流程圖

Fig2-1Processflowdiagram

2.5工藝設(shè)計(jì)的主要步驟

(1)菌種發(fā)酵：

斜面抱子培養(yǎng)：將砂土管(或冷凍管)菌種接種到斜面培養(yǎng)基，經(jīng)培養(yǎng)后

即得原始斜面。原始斜面質(zhì)量要求一般為：菌落分布均勻，密度適中，顏色潔

白，但菌落豐滿。再?gòu)脑夹泵娴呢S滿單菌落接種至斜面上，長(zhǎng)成后即得生產(chǎn)

斜面，斜面上的菌落應(yīng)為白色豐滿的梅花形和饅頭形，背面為淡棕色色素，排

除各種雜型菌落。經(jīng)過(guò)兩次傳代后，可達(dá)到純化的目的，排出變異的菌株。其

質(zhì)量還應(yīng)通過(guò)搖瓶實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行控制。合格的抱子面應(yīng)存在低溫冷庫(kù)(0~4℃)

內(nèi)備用。

搖瓶種子培養(yǎng)：生產(chǎn)斜面的菌落接種到搖瓶種子培養(yǎng)中，經(jīng)過(guò)培養(yǎng)基即得

搖瓶種子。鏈霉素發(fā)酵經(jīng)常使用搖瓶種子來(lái)接種種子罐。種子質(zhì)量以菌絲階段、

發(fā)酵單位、菌絲粘度或濃度、糖氮代謝、種子液色澤和無(wú)菌檢查為指標(biāo)。搖瓶

種子可以直接接種子罐，也可以在擴(kuò)大培養(yǎng)，用培養(yǎng)所得的子瓶來(lái)接種。藥瓶

培養(yǎng)的培養(yǎng)基成分為黃豆餅粉、葡萄糖、硫酸鏤、碳酸鈣等。

種子罐擴(kuò)大培養(yǎng)：種子罐培養(yǎng)用來(lái)擴(kuò)大種子量的。種子罐培養(yǎng)為2?3級(jí)，

根據(jù)發(fā)酵罐體積大小和接種量來(lái)確定。一級(jí)種子罐一般采用搖瓶種子接種，2?3

級(jí)種子罐則是逐級(jí)轉(zhuǎn)移，接種量一般都為10%左右。種子質(zhì)量對(duì)后期發(fā)酵的影

響甚大，種子必須符合各項(xiàng)質(zhì)量要求，方能轉(zhuǎn)罐。因此在培養(yǎng)過(guò)程中，必須嚴(yán)

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格控制好罐溫、通氣攪拌和泡沫，以保證菌絲生長(zhǎng)良好，得到合乎要求的種子。

菌種發(fā)酵：將種子罐擴(kuò)大培養(yǎng)的種子接入發(fā)酵罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通

入無(wú)菌空氣，攪拌培養(yǎng)，在罐溫為27℃下，發(fā)酵約7?8d。

（2）提取精制:

經(jīng)四級(jí)或三級(jí)發(fā)酵合成鏈霉素。發(fā)酵液用軟水稀釋，草酸酸化至pH3.0左右,

加熱至75?80℃,通過(guò)離心分離或板框過(guò)濾，除去大量不溶性菌絲體、酸性蛋

白、鈣鎂離子、培養(yǎng)基殘?jiān)入s質(zhì)，冷卻至15℃以下，再用NaOH中和得到符合

離子交換工藝要求的澄清鏈霉素原液。這一過(guò)程在生產(chǎn)上稱為發(fā)酵液的預(yù)處理。

原液中的鏈霉素在水溶液中解離成三價(jià)陽(yáng)離子，應(yīng)用鈉型弱酸性陽(yáng)離子交

換樹脂110樹脂或大孔D-152樹脂進(jìn)行吸附，洗脫后成為鏈霉素洗脫液，在這一

步提取過(guò)程中使水溶液中的鏈霉素得到富集，含量由不到1%濃縮到20%,同時(shí)，

通過(guò)離子交換樹脂的選擇作用，除去絕大部分的無(wú)機(jī)離子、色素、蛋白及可見

的固形物等。鏈霉素提取液經(jīng)大孔伯胺基吸附樹脂D303樹脂通過(guò)Schiff反應(yīng)除去

雙氫鏈霉糖、鏈霉胭、鏈霉胺等不含醛基的鏈霉素同系物，再經(jīng)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子

交換樹脂1x25樹脂和弱堿性陰離子交換樹脂703樹脂組成的混合床脫鹽中和得

到提純液。

提純液先經(jīng)藥用活性炭脫色處理，吸附色素和細(xì)菌內(nèi)毒素，經(jīng)減壓蒸發(fā)，

在45℃以下濃縮，鏈霉素含量由10%左右濃縮到45%。最后為了進(jìn)一步提高成品

色級(jí)和保證細(xì)菌內(nèi)毒素及熱原合格，加入一定量的藥用活性炭脫色處理得到符

合質(zhì)量要求的成品濃縮液。成品濃縮液經(jīng)過(guò)石棉板除菌過(guò)濾，噴霧干燥得到白

色或類白色的無(wú)菌粉末，或者將濃縮液直接做成水針劑，分裝出廠。

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2.6工藝設(shè)計(jì)的基本流程

空氣原料

菌種

預(yù)處理

斜而抱子培養(yǎng)

水解

搖瓶種子培養(yǎng)過(guò)濾

氣液分離醪液

種子罐培養(yǎng)過(guò)濾除菌滅菌

陽(yáng)離子交換

草酸酸化

洗脫液

加熱至75-80,0

D303樹脂Schiff反應(yīng)

過(guò)渡

脫鹽中和

初步純化漉液冷卻至15P以下

鏈毒素提純液

鏈毒素原液

藥用活性炭脫色

重精制

復(fù)

2

次

減壓蒸發(fā)濃縮

除菌過(guò)濃

噴霧干燥

圖2-2工藝設(shè)計(jì)流程圖

第14頁(yè)共84頁(yè)

編號(hào)：

時(shí)間：2021年x月x日書山有路勤為徑，學(xué)海無(wú)涯苦作舟頁(yè)碼：第15頁(yè)共84頁(yè)

Fig2-2Processdesignflowchart

第15頁(yè)共84頁(yè)

編號(hào)：

時(shí)間：2021年x月x日書山有路勤為徑，學(xué)海無(wú)涯苦作舟頁(yè)碼：第16頁(yè)共84頁(yè)

第3章設(shè)計(jì)指標(biāo)及主要物性參數(shù)

3.1發(fā)酵工段設(shè)計(jì)條件

表3-1發(fā)酵工段設(shè)計(jì)條件一覽表

Table3-1Fermentationsectiondesignconditions

序號(hào)項(xiàng)目單位指標(biāo)

1設(shè)計(jì)年產(chǎn)量t/a325

2發(fā)酵水平U/mL25000

3成品效價(jià)U/mg800

4年工作日d/a300

5發(fā)酵周期h160

6發(fā)酵熱kJ/m3h25122

7染菌率%3.0

8總收率%95

9發(fā)酵液密度kg/m31050

10發(fā)酵液粘度cp50

3.2連續(xù)滅菌溫度

發(fā)酵罐與種子罐培養(yǎng)基采用135c連續(xù)滅菌。

3.3提取工段設(shè)計(jì)條件

表3-2提取工段設(shè)計(jì)條件一覽表

Table3-2Extractionsectiondesignconditions

序號(hào)項(xiàng)目單位指標(biāo)

1提取總收率%70

2吸附、解吸收率%85

3解吸液脫色收率%97

4精制收率%90

5蒸發(fā)收率%98

6成品脫色收率%98

第16頁(yè)共84頁(yè)

編號(hào)：

時(shí)間：2021年x月x日書山有路勤為徑，學(xué)海無(wú)涯苦作舟頁(yè)碼：第17頁(yè)共84頁(yè)

7干燥收率%99

3.4培養(yǎng)基配比

表3-3培養(yǎng)基配比一覽表

Table3-3Mediumratio

一級(jí)種子罐培二級(jí)種子罐培三級(jí)種子罐培發(fā)酵罐培養(yǎng)基

序號(hào)原料名稱