妊娠期間導(dǎo)致胎兒畸形的因素

畸形胎兒畸形胎兒-簡介

主要是指個體發(fā)生中的異常而產(chǎn)生的、越出變異范圍的異常形態(tài)的個體?；伟l(fā)生（teratogenesis）從形態(tài)學(xué)來看，畸形是由于形態(tài)結(jié)構(gòu)的過度形成和部分正常形成被抑制或缺少以及部位變動而重新組配產(chǎn)生的。另一方面，在一定的發(fā)生期用實驗的方法也可創(chuàng)造出許多畸形。又遺傳畸形的表現(xiàn)型模擬可通過特定發(fā)生期的環(huán)境因素的改變而獲得。在發(fā)育初期的\o"胚胎"胚胎，病毒感染、維生素缺乏、射線照射和缺乏氧氣等也能使之形成畸形。不論是動物還是植物，某一種的畸形對于別種來說，不一定也是畸形。例如在植物，花序的帶化在雞冠花是為正常型，同樣箭尾八仙花的二裂葉也是正常的。通常是在胚胎發(fā)育階段受到各種有害因素的影響使細(xì)胞染色體發(fā)生畸變，或有害物質(zhì)抑制細(xì)胞的有絲分裂，妨礙了胎兒器官的正常分化與發(fā)育而產(chǎn)生畸形。因為胚胎細(xì)胞的生物合成很活躍，細(xì)胞分化、生長發(fā)育均先于這種快速分化增殖的細(xì)胞本身，所以就比較脆弱，再加以胚胎對毒物的分解代謝和排泄很不完善，極易受到有害因素的損害以致引起畸形。

常見的致畸因素包括微生物(如病毒)、藥物和某些化學(xué)制劑、某些金屬和放射性物質(zhì)等。有資料表明，在致命因素中，藥物約占1.5％，物理化學(xué)物質(zhì)占1%；病毒及妊期疾病占1—3％，原因迄今末查明者占65％。值得注意的是，約20的致畸因素來源于父母的遺傳性疾病而不是外環(huán)境的致畸因素。

畸形的類型取決于致畸因素的種類及其作用時期。例如風(fēng)疹病毒主要導(dǎo)致白內(nèi)障、耳聾和心臟畸形，而先天性巨細(xì)胞病毒主要損害中摳神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生小頭畸形或腦積水。至于致畸因素的作用時期在往在懷孕早期(頭三個月)，因為此時器官分化發(fā)育迅速，對外界致畸因素最敏感。當(dāng)然不同的器官系統(tǒng)還有相應(yīng)的致畸敏感期，例如神經(jīng)系統(tǒng)為受精后15~77天，腦為受精后20~40天，眼為受精后24~39天，四肢為受精后24~46天，外生殖器為受精后36~98天等。受精后8周胚胎完成了除神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器官以外的器官的分化進(jìn)入胎兒期，對外界致畸因素的敏感性相對降低。到孕后12周，外界致畸因素的影響就更小一些?；翁?形成前已提及，胎兒在發(fā)育的不同階段，對于致畸因子的感受性不同?；サ陌l(fā)生，特別要追溯到胚胎發(fā)育的早期階段。1．植入前期（preimplantationstage）從受精到第6天。正常的受精卵（合子，zygote），頭3天在輸卵管中發(fā)育。受精后30小時才完成雙細(xì)胞階段，以后分裂速度增加，發(fā)育成桑椹球體。\o"受精卵"受精卵含有成人機(jī)體的所有基因成分，但它們絕大部分處于不激活狀態(tài)，在受精卵進(jìn)入發(fā)育的分裂階段，激活的是那些與復(fù)制、生長、細(xì)胞間相互作用有關(guān)的基因。如果受精卵帶有異常的結(jié)構(gòu)基因或者不正常地激活了某些基因，將會導(dǎo)致早期胚胎細(xì)胞死亡。如果將發(fā)育成2～4個細(xì)胞的分裂球（blastomere）從細(xì)胞間加以分開，則可形成同卵孿生兒。由于分裂球的組成細(xì)胞均屬潛力均等的全能細(xì)胞，因此理論上講，如果丟失一個細(xì)胞可能并不帶來嚴(yán)重后果。但事實上也正由于它們彼此一致，一個細(xì)胞帶有致死性的基因，可能其他細(xì)胞也帶有同樣的致死性基因。激活這種基因必然導(dǎo)致死亡。同時也正是由于這些細(xì)胞的彼此一致，一旦暴露于不利的外源性影響下，有害因子對所有細(xì)胞會產(chǎn)生同樣傷害，因而造成胚胎死亡。因此，通常認(rèn)為有害環(huán)境因子對植入前期胚胎發(fā)揮著“全或無”的影響，也就是說或者胚胎死亡，或者存活，存活即意味著未受損傷，不會致畸。

2．植入期（implantationstage）從第1周末至第2周末。胚泡到達(dá)宮腔內(nèi)膜并開始植入。在8～10天階段，如果受到損傷，有可能造成分裂中細(xì)胞的彼此不完全分離，因而形成聯(lián)胎（doublemonsters）。聯(lián)胎可以是對稱性的，也可以是不對稱性的，對稱性聯(lián)胎也可以說是分離不完全的孿生兒，它們在不同部位仍相連在一起，例如頭部、胸部或臀部。不對稱性聯(lián)胎是指一個孿生兒發(fā)育良好，而另一個則發(fā)育不良或僅有殘跡。發(fā)育不良者常表現(xiàn)異常，或在體外與發(fā)育良好者相連，或者存在于發(fā)育良好的體內(nèi)，而成為“胎中胎”。一些先天性畸胎瘤，特別是骶尾部的，實際上是不對稱性的聯(lián)胎。

3．三胚層期至第2個月末在植入期，已開始有內(nèi)、外胚層的區(qū)分。從第3周至第1個月末，兩胚層之間又出現(xiàn)中胚層，各層并開始分化形成各原始的組織器官系統(tǒng)。細(xì)胞分化、遷移是這一階段的特點?；サ陌l(fā)生多起始于胚胎這一發(fā)育階段。第2個月各原始的器官系統(tǒng)逐步發(fā)育成形，各種形態(tài)發(fā)生上的異常以及廣泛而嚴(yán)重的畸形，多在這階段致成。因此胚胎的兩周至12周，是致畸因子損傷而造成先天畸形的關(guān)鍵時期。4．胚胎3個月至產(chǎn)前從胚胎第3個月，各系統(tǒng)在已建立的相互聯(lián)系條件下，受神經(jīng)系統(tǒng)的支配，開始了原始的胎兒活動，主要器官系統(tǒng)趨于完整。此時，相對而言，對于致畸因子的作用有了抵抗力。但器官系統(tǒng)仍在不斷完善和功能適應(yīng)。但已分化器官的功能成熟程度不同，因此也不能完全排除致畸因子的不良影響。從第4個月開始，胎兒進(jìn)入迅速生長階段，胎兒生長受阻而造成的變形，有可能在這一時期形成。子宮內(nèi)的羊膜帶（amnioticband），甚至子宮壁本身，都可能帶給胎兒損傷過程。胚胎發(fā)育與先天畸形先天畸形是胚胎在母體子宮內(nèi)發(fā)育過程中產(chǎn)生的。而人體發(fā)育是從受精卵開始的。受精卵攜帶著來自父母的遺傳物質(zhì)——基因，所以，人體形態(tài)發(fā)生從開始就受著基因的控制。受精卵若有基因的突變或基因的載體——染色體畸變，則受精卵從一開始就有內(nèi)在的缺陷。必然發(fā)展出相應(yīng)的結(jié)構(gòu)異?；蚣膊　Ｅ咛ピ诎l(fā)育過程中還可受母體子宮內(nèi)環(huán)境因素的影響而產(chǎn)生異常。如受精卵在最初幾次細(xì)胞分裂增殖時期，受到某種外來因素的作用，造成染色體不分離，可產(chǎn)生嵌合型染色體數(shù)目畸變及相應(yīng)的畸形。胚胎12～32個細(xì)胞的桑椹胚期，如果某種因素將其從細(xì)胞間分開，則可形成同卵孿生兒，分離不全則產(chǎn)生聯(lián)體畸形。胚胎2周以內(nèi)，細(xì)胞數(shù)目仍很少，受致畸物損傷后多致死亡而流產(chǎn)，隨月經(jīng)排出而不被查覺；若能存活，則說明未受損或已由未受損細(xì)胞代償而不產(chǎn)生畸形。此即“全或無”現(xiàn)象。

臨床上，常把受精后的前2周，稱為“安全期”。第3周至第一月末，為神經(jīng)胚期，此時以中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最為突出。此期受損，最易發(fā)生神經(jīng)管畸形，如全前腦畸形、獨眼畸形、人魚體畸形、無腦兒、脊柱裂和腦脊膜膨出等。第2月，胚胎各器官均由細(xì)胞組織發(fā)育成形。此時，對致畸物的耐受力仍很弱，最易受損，發(fā)生廣泛而嚴(yán)重的畸形。如胚36天前受損，可發(fā)生唇裂，其中42%伴腭裂；38天前受損，可發(fā)生橈骨發(fā)育不全；6周前發(fā)生嚴(yán)重并指、心房或心室間隔缺損、橫膈疝、肛門閉鎖等；8周前可發(fā)生十二指腸閉鎖、鰓突或囊腫。泌尿生殖器官也在此期分化成兩個系統(tǒng)。

生殖系統(tǒng)分化出睪丸或卵巢，形成男或女。受損則產(chǎn)生泌尿生殖系統(tǒng)畸形。各種內(nèi)分泌也在此期發(fā)育，此時若給孕婦口服放射性核素I行甲狀腺檢查，常可致胎兒甲狀腺損傷而功能低下。此期，嚴(yán)重的損傷可致胚胎死亡而流產(chǎn)。胚胎第3個月各主要系統(tǒng)器官均已建立并趨完整，對致畸物相對有了抵抗力，畸形發(fā)生較少且較輕。但仍有些器官仍處分化成形期，可致畸形。如胚10周前受損，可致雙角子宮、臍膨出、梅克爾氏憩室、腸旋轉(zhuǎn)不全；12周前可發(fā)生尿道下裂等。

孕中晚期，各器官形態(tài)結(jié)構(gòu)已基本發(fā)育完成，受損后，不再產(chǎn)生畸形。但在孕期始終發(fā)育著的器官，如眼、腦、性腺等，仍可受損而發(fā)育不全或出現(xiàn)病變。畸形胎兒-成因1．遺傳因素形態(tài)發(fā)生是受遺傳因素控制的。先天畸形的發(fā)生絕大多數(shù)與遺傳有關(guān)，如染色體畸變、單基因遺傳、多基因遺傳等。2．環(huán)境因素畸胎學(xué)的研究不斷發(fā)現(xiàn)環(huán)境中的一些物質(zhì)可以造成胎兒畸形。在分析某個致畸因子的致畸風(fēng)險時，應(yīng)該考慮該致畸因子的作用強(qiáng)弱、劑量大小、持續(xù)時間、孕母的遺傳背景以及當(dāng)時的孕齡等。常見的致畸因子有：

（1）輻射：其中離子電磁輻射有較強(qiáng)的致畸作用，包括α、β、γ和X射線，其致畸作用與各射線的穿透力有關(guān)。日常，人們都或多或少地接觸射線，有的人還因居住環(huán)境或職業(yè)關(guān)系可能接觸更多的射線，但對其致畸作用要具體分析。非電離性輻射，包括短波、微波及紫外線等，其致畸作用較弱。其中紫外線對DNA修復(fù)機(jī)制有缺陷的患者是一種致突變因子。（2）X線：一般說，診斷性X線檢查，對胎兒的危害不大，但也與照射部位有關(guān)，例如膽囊造影只使胎兒接受0.000006Sv（注：Sv是劑量當(dāng)量單位，1Sv=100rem）；而鈉灌腸造影檢查，由于直接照射骨盆，則可使胎兒接受0.0035Sv。另外，治療劑量要大得多。治療腦腫瘤、乳腺癌（單側(cè)）均可使胎兒接受0.09Sv，治療肺癌可接受0.25Sv。所以，用于治療的X線有致畸的危險。

（3）同位素：各種組織對不同的同位素吸收量不同，例如口服5mci的131I，甲狀腺可接受100Sv，而性腺只有0.12Sv；口服4mci32P,有1.0Sv進(jìn)入骨髓、肝、脾，而其他部位則不過0.1Sv。另外，胎兒對同位素的吸收程度還與胎齡有關(guān)，例如胎兒在第10周，從循環(huán)中結(jié)合的碘比母親甲狀腺結(jié)合的還要多。因此孕婦必須用放射性碘進(jìn)行診斷時，應(yīng)在胎齡第5～6周之前進(jìn)行，即在胎兒甲狀腺分化之前完成。X線、同位素、還有其他外源性離子輻射對分裂細(xì)胞的影響，包括殺傷細(xì)胞、抑制有絲分裂、改變細(xì)胞的正常遷移和彼此聯(lián)系，以及造成染色體畸變和基因突變等。植入前期，大劑量照射可導(dǎo)致胚胎死亡，這是由于致死性染色體畸變或細(xì)胞分化受損所致。胚胎兩周后的任何時期接受超過1.0Sv的射線，均可造成器官畸形或生長受阻，其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為敏感,0.25Sv時就可發(fā)生小頭畸形，智力低下，有實驗證明，不伴有神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)常的其他畸形，則可謂并非由輻射引起，此劑量目前為大多數(shù)所接受的致畸劑量標(biāo)準(zhǔn)，胎兒接受0.25Sv以上的照射，有致畸危險。美國學(xué)者大多數(shù)以0.1Sv作為閾值來推斷致畸危險。有時盡管不發(fā)生畸形，但輕微的損傷可引起智商降低，將來癌變也很難排除與輻射的關(guān)系。3．病毒和感染可致畸的病毒感染有風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒感染、水痘及單純皰疹B。其他病毒感染的致畸問題，目前尚無足夠的證據(jù)?；蝺菏欠衽c感染有關(guān)，可通過檢查IgM來判定，受感染的新生兒IgM上升。也可進(jìn)行病原基因檢測。（1）風(fēng)疹（rubella）：前四周受感染，致畸危險為61%，5～8周時為26%，9～10周時為6%。風(fēng)疹綜合征的畸形包括眼、耳、心、造血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、肝和骨。神經(jīng)系統(tǒng)損傷如小頭、智力低下，眼的缺陷方面有視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、青光眼、小眼球等。（2）水痘（varicella）：致畸危害只是在胚胎前16周或產(chǎn)前4天之內(nèi)發(fā)生。前16周感染，可致畸，包括眼的缺陷如白內(nèi)障、小眼球、視神經(jīng)萎縮以及腦損傷和肢體發(fā)育不全等。分娩前4天孕婦感染水痘，有20%的新生兒死亡。

（3）巨細(xì)胞病毒感染（cytomegalovirusinfection）：大約有10%