替羅非班在急性冠脈綜合癥非介入治療中的應(yīng)用研究

替羅非班在急性冠脈綜合癥非介入治療中的應(yīng)用研究

摘要：血栓形成在急性冠狀動(dòng)脈血管閉塞中起關(guān)鍵作用。近年來(lái)，新一代的強(qiáng)有效的抗血小板抑制劑-替羅非班受到關(guān)注。本文針對(duì)唯一在中國(guó)上市的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑－替羅非班略作綜述。關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合癥；非介入治療；替羅非班;補(bǔ)救替羅非班（Tirofiban）是一種高效、高選擇性、可逆性非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑，通過抑制GPⅡb/Ⅲa受體，作用于血小板聚集的最后環(huán)節(jié)，從而防止血栓延展和加速其崩解[1]。在急性冠脈綜合癥（ACS）的抗血栓治療中起著舉足輕重的作用。替羅非班作為第三代抗血小板藥物，目前已在臨床中得到廣泛應(yīng)用。于1998年5月首次在美國(guó)上市，2004年8月在國(guó)內(nèi)上市，是目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較為廣泛的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。ACS是由各種原因?qū)е卵軆?nèi)皮損傷，不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，誘發(fā)血小板激活、黏附、聚集而引起的一組ACS[2]。其中包括了不穩(wěn)定心絞痛(UA)、ST段抬高心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)。1替羅非班在ACS中的應(yīng)用1.1替羅非班在UA中的應(yīng)用UA病變不穩(wěn)定，進(jìn)展至心肌梗死的危險(xiǎn)性較高，UA出現(xiàn)癥狀或癥狀惡化前，早期抗血栓治療對(duì)于阻止疾病進(jìn)展為急性心肌梗死(AMI)，降低病死率是非常重要的，其形成的血栓多數(shù)未使冠狀動(dòng)脈完全閉塞，血栓成分主要是以血小板為主的“白色血栓”，治療的主要措施是積極抗血栓形成、抗缺血治療［2］。阿司匹林、肝素及血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的聯(lián)合治療是目前最為有效的保守治療，三者聯(lián)用，從發(fā)病機(jī)制方面抑制不同環(huán)節(jié)，既控制了UAP患者血栓的形成，又解除了冠狀動(dòng)脈血管的痙攣，維護(hù)冠狀動(dòng)脈穩(wěn)定性，顯著提高UAP患者心絞痛緩解率，對(duì)控制心絞痛發(fā)作及防止AMI均有良好療效[3]。PRISM研究［4］對(duì)3233名診斷為不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）患者對(duì)比靜脈注射替羅非班與靜脈注射普通肝素對(duì)服用阿司匹林的不穩(wěn)定性心絞痛患者的療效與肝素組相比，替羅非班組的48小時(shí)（h）死亡、心肌梗死或難治性缺血癥狀發(fā)生率較低。第30天(d)，兩組間替羅非班組的死亡率或心肌梗死發(fā)病率較肝素組有下降的趨勢(shì)。在獲得24d血樣的2240名患者中，替羅非班使肌鈣蛋白T陽(yáng)性患者30d死亡率（P＝0.003）和心肌梗死發(fā)病率（P＝0.042）降低。PRISM-PLUS研究［5］中1570例對(duì)高危冠心病患者進(jìn)行對(duì)比研究，觀察終點(diǎn)（7d時(shí)發(fā)生心源性死亡、AMI、難治性心肌缺血）發(fā)生率在替羅非班聯(lián)合肝素治療組較單用肝素組明顯降低。同樣在30d和6個(gè)月時(shí)也明顯獲益。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用替羅非班48h后，發(fā)生心肌梗死的趨勢(shì)明顯降低。而同時(shí)大出血事件也有所增加。國(guó)內(nèi)小樣本的研究亦提示早期靜脈持續(xù)泵注小劑量替羅非班，可明顯提高UAP的療效，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)［6］。KIMJH等[7]的實(shí)驗(yàn)示替羅非班的應(yīng)用并不增加出血事件的發(fā)生率。ACC/AHA2007年UA指南：對(duì)于選擇早期保守策略的UA/NSTEMI患者，可以加用依替巴肽或替羅非班進(jìn)行抗血小板治療（Ⅱb/B）。阿昔單抗不應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于不準(zhǔn)備做PCI的患者（Ⅲ/A）。上述研究的結(jié)果表明在UAP中應(yīng)用替羅非班可以有效預(yù)防早期缺血性事件，可以減少病死率和急性心血管事件的發(fā)生率，這說(shuō)明早期未接受冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)的ACS患者，尤其高?；颊撸梢詮奶媪_非班治療中受益。但是上述資料及指南中替羅非班在UAP中應(yīng)用安全性沒有統(tǒng)一的指南，有待進(jìn)一步研究。1.2替羅非班在NSTEMI中的應(yīng)用NSTEMI患者胸痛不伴有ST段抬高，心電圖可表現(xiàn)為ST段下移及(或)T波倒置，相應(yīng)的冠狀動(dòng)脈不完全堵塞或微栓塞，此類患者同時(shí)存在血中心肌酶或心肌標(biāo)志物水平升高，說(shuō)明仍有心肌梗死，如果處理不當(dāng)，可進(jìn)展為STEAMI。為了防止病情進(jìn)一步惡化，NSTEMI處理方案不同于STEMI，不宜溶栓治療[2]，目前低危險(xiǎn)NSTEMI(無(wú)合并癥、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、不伴反復(fù)胸痛)以阿司匹林和肝素尤其是低分子肝素治療為主；中危險(xiǎn)(伴持續(xù)或反復(fù)胸痛，心電圖無(wú)變化或ST段壓低≥1mm)、高危險(xiǎn)(并發(fā)心源性休克、肺水腫或持續(xù)性低血壓)和急診收入院的NSTEMI多采用介入治療【8】。PRISM研究[4]與PRISM-PLUS研究[5]提示對(duì)于高危NSTEMI患者保守治療中，常規(guī)阿司匹林、靜脈肝素治療基礎(chǔ)上應(yīng)用替羅非班可以顯著改善臨床預(yù)后，而同時(shí)大出血事件也有所增加。RESTORE試驗(yàn)[9]結(jié)果則表明NSTEMI介入治療中應(yīng)用替羅非班可以顯著降低聯(lián)合終點(diǎn)事件。EVEREST試驗(yàn)[10]顯示，對(duì)于高危NSTEMI，更早期（急診室）應(yīng)用替羅非班與僅僅PCI術(shù)前靜脈應(yīng)用高劑量替羅非班或阿昔單抗相比其術(shù)后TMP分級(jí)顯著提高，MCE結(jié)果顯著改善，cTnI水平亦顯著降低。TACTICS-TIMI18[11]研究表明，對(duì)于高危和中危的NSTEMI患者，入院時(shí)應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體阻斷劑可以有效減少主要不良心臟事件的發(fā)生。ESC2007年NSTEMI指南：中高危的患者，尤其肌鈣蛋白升高、ST段壓低或糖尿病者，建議在使用口服抗血小板的基礎(chǔ)上，加用依替巴坦或替羅非班作為初始的治療（Ⅱa/A）。在冠狀動(dòng)脈造影前的初始治療中使用依替巴坦或替羅非班者，PCI術(shù)中和術(shù)后應(yīng)維持應(yīng)用原來(lái)的藥物（Ⅱa/B）。在未預(yù)先使用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑而計(jì)劃進(jìn)行PCI的高?；颊?，建議在造影后立即使用阿昔單抗（I/A），這種情況下依替巴坦或替羅非班的使用價(jià)值較低（Ⅱa/B）。GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑應(yīng)該和抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用（I/A）。上述研究表明早期應(yīng)用替羅非班可降低30dNSTEACS總體發(fā)生率，降低治療后近期不良事件的發(fā)生，如急診病人不能做急診PCI的或已超過急診時(shí)間范圍的患者，對(duì)于其補(bǔ)救使用替羅非班的療效的報(bào)道很少。且對(duì)于同時(shí)出現(xiàn)的出血及其相關(guān)并發(fā)癥的增加，各家報(bào)道結(jié)果不盡一致，還有待于進(jìn)一步的總結(jié)及觀察。，PCI術(shù)后2天和7天，替羅非班組的聯(lián)合終點(diǎn)事件分別較安慰劑組減少38%（P=0.005）和27％（P=0.022）。Uyarel[13]的回顧性研究顯示急性STEMI急診PCI術(shù)聯(lián)合應(yīng)用替羅非班可以有助于微循環(huán)灌注的恢復(fù)，從而明顯改善臨床預(yù)后。Martinez-Rios等[14]的研究則認(rèn)為無(wú)論采取何種再灌注治療，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班不僅可以提高TIMI3級(jí)獲得率，，通過改善微循環(huán)組織灌注，從而改善臨床預(yù)后。當(dāng)STEMI患者即使已進(jìn)行了強(qiáng)化抗血小板、抗凝治療，仍有約0.5％的患者梗死相關(guān)血管的再次梗塞或支架內(nèi)急性或亞急性血栓形成，部分原因是由于阿司匹林抵抗和（或）氯吡格雷抵抗。替羅非班不僅可以減少部分血小板抵抗患者的不良心血管事件，對(duì)于常規(guī)治療對(duì)比加用替羅非班后可明顯改善患者臨床癥狀，減少患者病死率；且未發(fā)生嚴(yán)重出血、血小板減少等并發(fā)癥[15][16]。但也有研究表明，在急性STEMI的急診PCI中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班并不明顯增加益處。如Yip等[17]的研究認(rèn)為，在AMI的急診PCI治療中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班并不能提供更多益處，即使在血栓負(fù)荷較重的患者中，也同樣無(wú)效。TIGER-PA試驗(yàn)[18]與ON－TIME研究[19]均顯示在急診室早期應(yīng)用替羅非班可以顯著改善PCI干預(yù)術(shù)前梗死相關(guān)血管（IRA）的TIMI血流，然而術(shù)后的造影結(jié)果以及臨床預(yù)后并無(wú)差異。當(dāng)PCI后血管內(nèi)異物支架的存在或溶栓后血小板的活化和凝血酶凝結(jié)位點(diǎn)的暴露，促進(jìn)了血栓的再次形成，另外殘余血管的高血流量能進(jìn)一步促使血小板的活化，因而阻斷血小板介導(dǎo)的血栓形成的補(bǔ)救性使用替羅非班安全有效［20］。靜脈給予替羅非班5min后對(duì)血小板的抑制可達(dá)到93%～96%，靜脈持續(xù)點(diǎn)滴替羅非班1h后血漿濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，且血漿濃度與藥物劑量呈正相關(guān)，當(dāng)用藥中即刻的、持續(xù)的血小板抑制程度>80%時(shí)，才能很好的抑制血小板聚集和預(yù)防急性血栓形成，帶來(lái)明顯的臨床效益。所以把維持血小板抑制程度>80%作為給藥方案的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。替羅非班的半衰期約為2h，停藥后4h內(nèi)50%的血小板功能即可恢復(fù)，出血不良事件并不增加［21］。ESC2005年P(guān)CI指南：推薦對(duì)于STEMI，阿昔單抗用于直接PCI（Ⅱa/A）。ACC/AHA/SCAI2005年P(guān)CI指南則推薦直接PCI前（無(wú)論是否植入支架）盡可能早地開始阿昔單抗（Ⅱa/B），同時(shí)，亦可以考慮應(yīng)用替羅非班或埃替巴肽治療（Ⅱb/C）。上述研究表明:替羅非班在STEMI患者早期應(yīng)用中能獲得很好的療效，顯著改善IRA的TIMI血流，PCI術(shù)后替羅非班組的聯(lián)合終點(diǎn)事件率較安慰劑組小，聯(lián)合應(yīng)用替羅非班不僅可以提高TIMI3級(jí)獲得率，還可以提高TMP3級(jí)獲得率，通過改善微循環(huán)組織灌注，從而改善臨床預(yù)后。也有報(bào)道，應(yīng)用替羅非班在AMI的急診PCI治療中聯(lián)合應(yīng)用替羅非班并不能提供更多益處，即使在血栓負(fù)荷較重的患者中，也同樣無(wú)效。應(yīng)用替羅非班出血并發(fā)癥也沒有同意的意見。因此需要進(jìn)一步深入研究其更合理的用藥時(shí)機(jī)，有效給藥途徑以及合適的用藥劑量等，以評(píng)價(jià)和比較其在急性心肌梗死患者急診PCI中的真實(shí)臨床作用。2小結(jié)ACS是臨床上常見的心血管急危癥，血小板聚集性增高是其主要原因。因此抗血小板治療已成為ACS療效和降低并發(fā)癥的治療手段［20］。阿司匹林和氯吡格雷分別只能阻止血小板活化中的一條途徑來(lái)抑制血小板聚集，而血小板的活化還可能再通過其他途徑進(jìn)行。替羅非班是一種特異性非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其作用環(huán)節(jié)在血小板聚集的最后通路，在常規(guī)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用替羅非班可以更加徹底地抑制血小板聚集，防止血栓形成，從而減少缺血性心血管事件再發(fā)生。對(duì)于ACS患者在行急診PCI術(shù)前口服阿司匹林和氯吡格雷很難在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮抗血小板聚集作用，替羅非班靜脈注射后5min，血小板抑制率達(dá)93%。因此對(duì)急診PCI治療前患者使用替羅非班可以很快抑制血小板的聚集，阻止血栓形成，降低心血管事件的發(fā)生，改善預(yù)后。替羅非班主要副作用是血小板減少和導(dǎo)致出血，有研究表明替羅非班出血事件高于對(duì)照組，主要是穿刺點(diǎn)出血、滲血、血腫、牙齦出血，但無(wú)其他致命性出血?？傊媪_非