藥物化學(xué)第十二章維生素

藥物化學(xué)第十二章維生素第十二章維生素Vitamins第一節(jié)脂溶性維生素第二節(jié)水溶性維生素第2頁,共69頁，2024年2月25日，星期天簡(jiǎn)介維持人類機(jī)體正常代謝機(jī)能所必需的微量營養(yǎng)物質(zhì)。人體內(nèi)不能合成或合成量很少，必需由食物中供給。不是機(jī)體組織的原料，也不是能量來源。主要作用于機(jī)體的能量轉(zhuǎn)移和代謝調(diào)節(jié)。第3頁,共69頁，2024年2月25日，星期天簡(jiǎn)介絕大多數(shù)是酶的輔酶（Coenzyme）或輔酶的組成部分。參與多種類型的代謝反應(yīng)。第4頁,共69頁，2024年2月25日，星期天分類維生素的種類很多，化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，理化性質(zhì)和生理功能各不相同。70年代中期的國際會(huì)議把確認(rèn)的13種維生素分成兩大類：

–根據(jù)溶解性差異分為：脂溶性維生素水溶性維生素第5頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)脂溶性維生素fatsolublevitamins第6頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

維生素A類維生素D類維生素E類維生素K類第一節(jié)脂溶性維生素第7頁,共69頁，2024年2月25日，星期天一、維生素A類藥理及應(yīng)用:維持弱光中人視覺，缺乏時(shí)出現(xiàn)夜盲癥；誘導(dǎo)控制上皮組織的分化和生長的作用，缺乏時(shí)上皮組織表面干燥、變厚、屏障性能降低，出現(xiàn)干眼癥、牙周溢膿等；參與類固醇的合成，是骨骼生長、維持睪丸和卵巢的功能、胚胎發(fā)育必需；還具有抗氧化作用。第8頁,共69頁，2024年2月25日，星期天天然的VA維生素A1–主要存在于哺乳動(dòng)物和海水魚中；維生素A2–主要存在于淡水魚中，生物活性為維生素A1的30%～40%。維生素A1視黃醇維生素A23-去氫視黃醇第9頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素A側(cè)鏈上有4個(gè)雙鍵，理論上應(yīng)有16個(gè)順反異構(gòu)體，由于立體障礙原因，只有少數(shù)障礙較小的異構(gòu)體能存在?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的有6種異構(gòu)體，除維生素A為全反式外，其余5種均為混合型異構(gòu)體。

異維生素Aa

異維生素Ab

新維生素Aa

iso-vitaminAa（9-cis-retinol）

iso-vitaminAb（9，13-di-cis-retinol

neo-vitaminAa（13-cis-retinol）

新維生素Ab

新維生素Ac

neo-vitaminAb（11-cis-retinol）neo-vitaminAc（11，13-di-cis-retinol）第10頁,共69頁，2024年2月25日，星期天VitaminA原——ProvitaminA植物中胡蘿卜素存在一類黃色色素，如α、β、γ-胡蘿卜素，體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成為一分子或兩分子視黃醛，還原為維生素A。至少有10種胡蘿卜素可轉(zhuǎn)化為VitaminA。在人類營養(yǎng)中約2/3的VitaminA來自

-胡蘿卜素，經(jīng)小腸中的15,15'-加氧酶作用轉(zhuǎn)化為視黃醇。-胡蘿卜素第11頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素A酸也稱為維甲酸，與維生素A的藥理作用相似主要影響骨的生長和上皮組織代謝;在防癌和抗癌方面有較好的療效，可能是影響癌細(xì)胞的自我更新和增殖與分化平衡，使增殖停止，分化加強(qiáng)使細(xì)胞走向成熟;我國采用維甲酸在臨床上治療早幼粒細(xì)胞白血病取得良好效果，是目前誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病的首選藥物。異構(gòu)體13-順式維甲酸(異維甲酸)，用于嚴(yán)重痤瘡，停藥后一般不復(fù)發(fā)。維生素A酸第12頁,共69頁，2024年2月25日，星期天

維生素A酸異維生素A酸

all-trans-retinoicacid13-cis-retinoicacid第13頁,共69頁，2024年2月25日，星期天用于臨床的retinoicacid類似物還有依曲替酯和依曲替酸,均屬于單芳香基維生素A類結(jié)構(gòu)，etretinate在治療嚴(yán)重銀屑病方面效果較好。維胺酯和維胺酸是我國學(xué)者合成的retinoicacid衍生物，對(duì)宮頸、口腔、食管等癌變有很好的預(yù)防效果.

依曲替酯依曲替酸

etretinateetretin

維胺酯維胺酸

viaminateN-(4-hydroxycarbophenyl)-retinamide第14頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素A醋酸酯（全-E型）-3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-環(huán)己-1-烯基）-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯為酯類化合物，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、脂肪和油中，不溶于水。維生素A醋酸酯的化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于維生素A。第15頁,共69頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)穩(wěn)定性易被空氣氧化，紫外線、加熱或有金屬離子可催化氧化反應(yīng)貯存于鋁制容器，充氮?dú)饷芊庵藐帥龈稍锾幈４?，也可以溶于含有維生素E的油中，或加入穩(wěn)定性（抗氧化化劑等）。保存在棕色瓶中，烯丙醇對(duì)酸不穩(wěn)定，生成脫水維生素A。第16頁,共69頁，2024年2月25日，星期天脫水維生素A重排維生素A環(huán)氧化維生素A環(huán)氧化維生素A第17頁,共69頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝第18頁,共69頁，2024年2月25日，星期天11Z型-視黃醛11Z型視黃醛是構(gòu)成視覺細(xì)胞的感光物質(zhì)與視蛋白結(jié)合成視紫紅質(zhì)，以維持弱光中人視覺維生素A缺乏時(shí)，視紫紅質(zhì)合成受阻，出現(xiàn)夜盲癥第19頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素A的構(gòu)效關(guān)系第20頁,共69頁，2024年2月25日，星期天二、VitaminD類1800年開始已了解兒童佝僂病與日光照射有關(guān)。1922年，Mccollum發(fā)現(xiàn)在熱魚肝油中通入氧氣仍有抗佝僂病作用，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了在魚肝油中存在對(duì)熱穩(wěn)定的而不能被皂化的甾體部分，這種物質(zhì)后來被命名為VitaminD。1930年成功分離得到VitaminD2；1932年分離得到VitaminD3并確定結(jié)構(gòu)；1960年全合成成功。VitaminD是一類抗佝僂病維生素的總稱，種類很多，目前至少有10種，重要是D2和D3。

第21頁,共69頁，2024年2月25日，星期天VitaminD的作用促進(jìn)小腸黏膜對(duì)鈣磷的吸收，促進(jìn)腎小管對(duì)鈣磷的吸收，促進(jìn)骨代謝，維持血鈣、血磷的平衡；臨床上常用VitaminD防治佝僂病、骨軟化癥及老年性骨質(zhì)疏松癥等。過量可導(dǎo)致維生素D中毒：引起嘔吐、食欲減退，血液中鈣磷水平升高，嚴(yán)重的導(dǎo)致鈣離子吸收過多，使神經(jīng)系統(tǒng)和心、肝、肺和腎等出現(xiàn)癥狀，停用后可逐漸復(fù)原。第22頁,共69頁，2024年2月25日，星期天以D2（麥角骨化醇）和D3（膽骨化醇）最重要，其結(jié)構(gòu)十分相似。差別：D2比D3多一個(gè)C22烯和C-28甲基。

VitaminD維生素D2（vitaminD2）維生素D3（vitaminD3）麥角骨化醇（ergocalciferol）膽骨化醇（colecalciferol）第23頁,共69頁，2024年2月25日，星期天來源D3主要含于肝、奶、蛋黃中，

–以魚肝油含量最豐富。人體內(nèi)可由膽固醇轉(zhuǎn)變成7-脫氫膽固醇，并儲(chǔ)存于皮下，在日光或紫外線的照射下，后者B環(huán)裂開可轉(zhuǎn)變?yōu)镈3，故7-脫氫膽固醇為D3原。多曬太陽是預(yù)防VitaminD缺乏的主要方法之一第24頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共69頁，2024年2月25日，星期天VitaminD3活性形式1968年Deluca等從生物體內(nèi)分離得到

25-羥基VitaminD3（骨化二醇）；1971年又進(jìn)一步分離得到

1

,25-二羥基VitaminD3（骨化三醇）；VitaminD3本身在體內(nèi)并無活性，必須轉(zhuǎn)化為骨化三醇才能有活性。第26頁,共69頁，2024年2月25日，星期天VitaminD3的代謝途徑第27頁,共69頁，2024年2月25日，星期天骨化三醇與靶器官如腸、骨、腎和甲狀旁腺中特異性和高親和力的胞漿受體蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，誘導(dǎo)鈣結(jié)合蛋白的合成，促進(jìn)Ca2+-ATP酶的活性，進(jìn)而促進(jìn)鈣離子的吸收。同時(shí)可控制腎對(duì)磷的重吸收，從而維持血漿中磷的水平。骨化三醇被稱為活性的維生素D3，被認(rèn)為是一種激素，VitD3則是激素原。第28頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素D3和阿法骨化醇合成法引入1

及25-羥基，即合成骨化三醇較難在兒童及成年人中，肝及腎中的羥化酶的活性是足夠用于轉(zhuǎn)化VitaminD3為骨化三醇，使用VitaminD3已滿足要求，且價(jià)格明顯低廉。老年人腎臟中的1α-羥化酶活性幾乎喪失，對(duì)這類人群來說VitaminD3作用甚微，合成阿法骨化醇開發(fā)成功用于臨床。第29頁,共69頁，2024年2月25日，星期天VitaminD2植物油和酵母中含有麥角甾醇，在日光和紫外線照射下，B環(huán)裂開轉(zhuǎn)變?yōu)榭杀蝗梭w吸收的VitaminD2麥角甾醇為VitaminD2原VitaminD2、D3對(duì)人體有相同的生理功能，體內(nèi)代謝方式也十分相似。在人體內(nèi)起作用的是1

,25-(OH)2-VitD2/D3第30頁,共69頁，2024年2月25日，星期天三、維生素E類苯并二氫吡喃衍生物，與生殖功能有關(guān)的一類維生素的總稱結(jié)構(gòu)為生育酚和生育三烯酚兩類:在苯并二氫吡喃衍生物的2位有一個(gè)16碳的側(cè)鏈側(cè)鏈飽和的即為生育酚側(cè)鏈上有三個(gè)雙鍵的為生育三烯酚第31頁,共69頁，2024年2月25日，星期天2,5,7,8－四甲基－2－(4,8,12-三甲基十三烷基)－6－苯并二氫吡喃醇醋酸酯由于苯并二氫吡喃環(huán)上甲基的數(shù)目和位置的不同，生育酚和生育三烯酚又各有四個(gè)同類物即α、β、γ、δ大多存在于植物中，以麥胚油、花生油、玉米油中含量最為豐富常以α-生育酚代表VitaminE第32頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素E的還原性-生育醌[o]可作脂溶性藥物的抗氧劑第33頁,共69頁，2024年2月25日，星期天a-tocopherolacetate在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化成游離a-tocopherol，a-tocopherol進(jìn)一步代謝為a-生育醌和a-tocopherol二聚物。a-生育醌可被還原成a-生育氫醌或進(jìn)一步氧化成a-生育酸（a-tocopherylacid）。

第34頁,共69頁，2024年2月25日，星期天藥理作用與臨床應(yīng)用與動(dòng)物的生殖功能有關(guān)，具有抗不育作用?？顾ダ献饔每寡趸饔?、對(duì)生物膜的保護(hù)與穩(wěn)定及調(diào)控作用。臨床用于習(xí)慣性流產(chǎn)，不孕癥及更年期障礙，進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良，間歇性跛行及動(dòng)脈粥樣硬化等的防治。此外，可用于延緩衰老。長期過量服用可產(chǎn)生眩暈、視力模糊等毒副作用，并可導(dǎo)致血小板聚集及血栓形成。第35頁,共69頁，2024年2月25日，星期天四、維生素K是一類具有凝血作用的維生素的總稱。廣泛存在于綠色植物中，腸道中大腸桿菌可產(chǎn)生。加速血液凝固，是通過促進(jìn)肝臟合成凝血酶原所必需的因子。防治因維生素K缺乏所致的缺血癥如新生兒出血、長期口服抗生素導(dǎo)致的出血癥等。人體通常情況下不缺乏。VitK3第36頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)水溶性維生素watersolublevitamins第37頁,共69頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)水溶性維生素主要包括維生素B類和維生素C維生素B類維生素B1：缺乏時(shí)神經(jīng)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、食欲不振、消化功能不良、心臟功能障礙等。存在各種代謝物中，如谷物、蔬菜、牛乳、雞蛋等。第38頁,共69頁，2024年2月25日，星期天B族維生素包括很多化學(xué)結(jié)構(gòu)及生理功能不同的物質(zhì)，歸于同一族的理由是最初從同一來源（如肝、酵母、米糠）中分離得到，在食物中也有相似的分布情況。B族維生素包括B1（硫胺）、B2（核黃素）、B3（煙酸）、B4（6-氨基嘌呤）、B5（泛酸）、B6（吡多辛）、B7（生物素）、B12（氰鈷胺）、Bc（葉酸）。一、維生素B類第39頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素B2又稱為核黃素廣泛存在于植物中，米糠、動(dòng)物肝臟、蛋黃中含量最為豐富，缺乏時(shí)引起唇炎、舌炎、臉部脂溢性皮炎等。維生素B6又稱為抗皮炎維生素動(dòng)植物中分布廣，谷類外皮中最豐富。缺乏時(shí)嘔吐、中樞神經(jīng)興奮等，臨床上用于放療引起的惡心、妊娠嘔吐等，以癩皮病及其他營養(yǎng)不良的輔助治療。葉酸類：維生素BC，維生素M治療巨幼紅細(xì)胞貧血、血小板減少等。第40頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素B1早在1880年，俄國科學(xué)家魯寧就發(fā)現(xiàn)米糠、麥麩和酵母中含有與人體糖代謝有密切關(guān)系的物質(zhì)，1896年荷蘭的愛杰克曼進(jìn)一步證明此物質(zhì)的存在，并將其命名為維生素B1（vitaminB1?又稱硫胺?thiamine），到1926年才從米糠分離到純品，1935年確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，1936年威廉斯進(jìn)行人工合成。

硫胺（維生素B1）thiamine（vitaminB1）

第41頁,共69頁，2024年2月25日，星期天1952年發(fā)現(xiàn)硫胺與大蒜中揮發(fā)性物質(zhì)大蒜素[allicin，(CH2=CHCH2S)2O]反應(yīng)得優(yōu)硫胺（丙硫硫胺，prosultiamine），由水溶性變成脂溶性，仍具有維生素B1作用，prosultiamine與vitaminB1相比，只是S與C2之間鍵打開，其他結(jié)構(gòu)并未觸動(dòng)，prosultiamine易透過生物膜，在腸壁吸收更快，血液和組織中硫胺濃度較高，較維生素B1作用更持久。由此啟發(fā)人們合成硫胺的二硫衍生物，如呋喃硫胺（fursultiamine）、辛硫胺（octotiamine）、雙脂硫胺（cetotiamine）和二磷硫胺（thiaminephosphoricacidesterphosphatesalt），這些衍生物在體內(nèi)均變?yōu)榱虬范鹱饔?。?2頁,共69頁，2024年2月25日，星期天硫胺（維生素B1）優(yōu)硫胺呋喃硫胺thiamine（vitaminB1）prosultiaminefursultiamine

辛硫胺雙脂硫胺二磷硫胺

octotiaminecetotiaminethiaminephosphoricacidesterphosphatesalt第43頁,共69頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名:氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑zaozi003鹽酸鹽3-[（4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl）methyl]-5-（2-hydroxyethyl）-4-methylthiazoliumchloridemonohydrochloride）維生素B1

第44頁,共69頁，2024年2月25日，星期天本品在堿性溶液中迅速分解。與空氣中的氧接觸或在堿性溶液中被鐵氰化鉀氧化，生成具有熒光的硫色素（硫胺熒），即失去效用。遇光或與銅、鐵、錳等金屬離子接觸，均能加速氧化作用。硫色素溶于異丁醇中，呈藍(lán)色熒光，加酸成酸性，熒光消失，堿化后熒光又顯現(xiàn)。第45頁,共69頁，2024年2月25日，星期天在氫氧化鈉存在下得到2-羥基-4-噻唑啉后自動(dòng)開環(huán)，生成相應(yīng)的巰基和甲酰胺衍生物，在空氣中進(jìn)一步迅速發(fā)生自動(dòng)氧化，轉(zhuǎn)變?yōu)槎蚧衔?。?6頁,共69頁，2024年2月25日，星期天本品水溶液在pH5~6時(shí)，與亞硫酸氫鈉作用發(fā)生分解反應(yīng)，故不能用亞硫酸氫鈉作抗氧劑第47頁,共69頁，2024年2月25日，星期天thiaminehydrochloride被體內(nèi)吸收后，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘牧虬方沽姿狨ィ╰hiaminepyrophosphate，TPP），它是脫羧酶的輔酶并參與體內(nèi)代謝第48頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素B2

維生素B2（vitaminB2，又稱核黃素，riboflavine）是一種與機(jī)體氧化、還原過程有關(guān)的物質(zhì)，它主要是有傳遞氫原子或電子的功能。維生素B2分布較廣，青菜、蛋、乳、肝臟中含量較多，現(xiàn)可用微生物合成或化學(xué)合成方法制取。核黃素在體內(nèi)經(jīng)磷酸化轉(zhuǎn)化為黃素單核苷酸（FMN）和黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）才有生物活性。缺乏維生素B2可引起唇炎、舌炎、臉部皮脂溢、結(jié)膜炎、怕光等。第49頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素B2

黃素單核苷酸vitaminB22

flavinmononucleotide黃素腺嘌呤二核苷酸

月桂酸核黃素酯flavinadeninedinucleotide

riboflavinlaurate

第50頁,共69頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名:7，8-二甲基-10-（D-核糖型-2，3，4，5-四羥基戊基）異咯嗪（7，8-dimethyl-10-（D-ribo-2，3，4，5-tetrahydroxypentyl）isoalloxazine）。又名核黃素（riboflavine）。維生素B2

第51頁,共69頁，2024年2月25日，星期天本品對(duì)光線極不穩(wěn)定，分解速度隨溫度升高和pH變化而加速。在堿性溶液中分解為感光黃素（光化黃），但在酸性或中性溶液中則分解為光化色素（藍(lán)色熒光素）。此外，在酸性或堿性溶液中還生成微量的核黃素-10-乙酸。

感光黃素光化色素核黃素-10-乙酸第52頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素B6

維生素B6廣泛存在于肝、魚類、肉類、谷物、蔬菜等動(dòng)植物中，是具有輔酶作用的一類維生素，臨床上可于治療妊娠嘔吐、放射性嘔吐、異煙肼中毒、脂溢性皮炎及粗糙病等。維生素B66包括吡多辛（pyridoxine）、吡多醛（pyridoxal）、吡多胺（pyridoxamine），最早分離出來的是pyridoxine，因此將其作為維生素B6代表，臨床用其鹽酸鹽。

吡多辛吡多醛吡多胺

pyridoxinepyridoxalpyridoxamine第53頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素B12

維生素B12（vitaminB12）又名氰鈷胺，是由苯并咪唑核苷酸與考啉（corrin）環(huán)系形成的鈷內(nèi)絡(luò)鹽，vitaminB12主要存在于肝、蛋、乳及細(xì)菌發(fā)酵液中，因其在脂質(zhì)及糖代謝中起重要作用，并能促進(jìn)骨髓造血功能，臨床可用于治療惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血及坐骨神經(jīng)通、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)炎等。第54頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素B12

純的vitaminB12為暗紅色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，其分子結(jié)構(gòu)中含有四個(gè)氫化吡咯環(huán)，鈷原子與四個(gè)吡咯環(huán)上氮原子絡(luò)合，其中一個(gè)共價(jià)，三個(gè)配價(jià)，亦與氰基共價(jià)結(jié)合，吡絡(luò)環(huán)上取代基多為甲基、乙酰胺基或丙酰胺基；核苷酸部分是由苯并咪唑3位上的N原子以苷的形式與核糖相連，后者又與磷酸結(jié)合成酯。

第55頁,共69頁，2024年2月25日，星期天其他B族維生素?zé)熕幔╪icoticacid，維生素B3）及其結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物煙酰胺（維生素PP，nicotinamide）均促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，臨床上多用于防治粗糙病，nicoticacid還有擴(kuò)展血管和降低血脂的作用，而nicotinamide并無此類作用。

煙酸煙酰胺生物素

nicoticacidnicotinamidebiotin第56頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素B4（vitaminB4）又稱6-氨基嘌呤（6-aminopurine）或腺嘌呤（adenine），具有刺激白細(xì)胞增生的作用，可用于各種原因引起的白細(xì)胞減少癥。維生素B5（vitaminB5）是泛酸的鈣鹽，用其右旋體，左旋體無效，故稱右旋泛酸鈣（dextrocalciumpantothenate）。vitaminB5為輔酶A的組成成分，它對(duì)蛋白質(zhì)、脂肪和糖類的代謝起著重要的作用，可用于維生素B缺乏引起的疾病及周圍神經(jīng)炎，現(xiàn)多作為營養(yǎng)輔助藥。

維生素B4維生素B5vitaminB4vitaminB5第57頁,共69頁，2024年2月25日，星期天維生素Bc（vitaminBc）又名葉酸（folicacid）或維生素M（vitaminM），1941年Williams從菠菜中提取出純品，1948年Waller等確定其結(jié)構(gòu)，進(jìn)行全合成。vitaminBc是蝶啶（pteridine）衍生物，主要參與體內(nèi)氨基酸及核酸的合成，與vitaminB12一起促進(jìn)紅細(xì)胞的生成。

第58頁,共69頁，2024年2月25日，星期天二、維生素C抗壞血酸AscorbicAcidL-(+)-蘇糖型－2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內(nèi)酯第59頁,共69頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)1932年King和Wangh分離出純結(jié)晶

–M.P.190-192℃

–具有烯二醇結(jié)構(gòu)，顯酸性1933年確定其結(jié)構(gòu)并合成第60頁,共69頁，2024年2月