藥物動力學(xué)常見參數(shù)和相關(guān)計算方法

藥物動力學(xué)常見參數(shù)和相關(guān)計算方法藥物動力學(xué)，也稱藥代動力學(xué)或藥物代謝動力學(xué)，英文名為：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）消除和排泄（elimination,excretion）用數(shù)學(xué)表達(dá)式闡明藥物的作用部位（方位）、濃度（量）和時間三者之間的關(guān)系。ADME藥物動力學(xué)第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

臨床意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時間

證實(shí)速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響

III期:種族,代謝物,對藥酶的干擾藥物動力學(xué)藥動學(xué)模型

為了定量研究藥物體內(nèi)過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學(xué)模型。常用的有房室模型和消除動力學(xué)模型。第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天房室模型房室（compartment）房室的劃分是相對的房室模型的客觀性房室模型的時間性房室模型的抽象性開放式和封閉式模型房室劃分單室模型多室模型中央室周邊室第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天C-T曲線一室二室一室二室房室模型第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng)

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時間.與吸收半衰期類似.非房室(統(tǒng)計距)模型第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天模型的選擇和擬合度問題最小AIC(Akaike’sinformationcriterion)準(zhǔn)則;F檢驗(yàn)法第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天消除動力學(xué)（eliminationkinetics）研究體內(nèi)藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示：

dC/dt＝－kCn

消除動力學(xué)模型一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天消除動力學(xué)模型一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)表達(dá)式dc/dt＝－kCdc/dt＝－k積分轉(zhuǎn)化Ct＝C0e-ktCt＝C0－kt

最主要特點(diǎn)恒比消除恒量消除第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天1501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為“非線性藥代”

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線

開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線

其藥代參數(shù)是:

Vm

最大消除速率,反映限速時的消除速率

Km

米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點(diǎn)的血藥濃度非線性消除動力學(xué)模型第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天線性或非線性動力學(xué)的比較線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2

基本不變大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動力學(xué)一級動力學(xué)非線性動力學(xué)

先零級,后一級

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天吸收

AUC反映吸收程度、Ka反映吸收速度

分布

Vd是表觀分布容積.

Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中

Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象

消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù)

t1/2,t1/2β,CL反映藥物的消除速度.

尿排率過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意

個體差異

AUC,Vd及t1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)控.藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度-時間曲線下面積：（areaunderconcentration-timecurve,AUC）它可由積分求得，最簡便的計算方法是梯形法，也可用樣條函數(shù)法求得。AUC0→tAUC0→∞=AUC0→t+Ct/λZ

AUC0→∞它是計算藥物絕對生物利用度和相對生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。藥代動力學(xué)參數(shù)第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,Tp第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天AUC的計算第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）：A=Vd·CVd=Aiv/C0Vd=A/(AUC·Ke)VZVSS或者VZ/FVSS/F常見參數(shù)-表觀分布容積第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實(shí)際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天常見參數(shù)-生物半衰期生物半衰期（biologicalhalf-life,t1/2）：這個參數(shù)只是由測定血漿或血清濃度（表觀血漿或血清）的衰變來求出。t1/2=0.693/Ke第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見)二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)

決定用藥間隔的半衰期:一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ

現(xiàn)主張統(tǒng)一用t1/2z終末半衰期第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)總清除率（totalbodyclearance,TBCL,Cl）：等于代謝清除率加腎清除率。TBCL=A/AUC常見參數(shù)-體內(nèi)總清除率第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天F=(Div

AUCoral/DoralAUCiv)100%Fr=(Dstandard

AUCtest/DtestAUCstandard)100%A=Ke

VdAUC生物利用度（bioavailability,F)：常見參數(shù)-生物利用度第25頁,共28頁，2024年2月25日，星期天平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（averagesteadystateconcentration,Cav(ss))：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=F·D/(Ke

Vd

t)常見參數(shù)-平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度第26頁,共28頁，