教學(xué)-滅菌制劑與無(wú)菌制劑省公開(kāi)課一等獎(jiǎng)全國(guó)示范課微課金獎(jiǎng)

第三章滅菌制劑與無(wú)菌制劑

第1頁(yè)本章要求1、熟悉注射劑特點(diǎn)與質(zhì)量要求2、了解慣用滅菌方法及原理，重點(diǎn)掌握濕熱滅菌3、掌握潔凈室潔凈度標(biāo)準(zhǔn)與慣用凈化方法，了解潔凈室設(shè)計(jì)要求4、掌握住設(shè)計(jì)處方組成，掌握注射用水制備方法及原理5、掌握熱源性質(zhì)、污染路徑、除去方法6、掌握等滲調(diào)整劑使用及其用量計(jì)算方法7、了解注射劑車間設(shè)計(jì)及其生產(chǎn)管理8、熟悉注射劑容器處理方法9、掌握注射劑配制與濾過(guò)、灌封、滅菌、檢漏方法10、掌握注射劑質(zhì)量檢驗(yàn)方法11、了解過(guò)濾機(jī)理及其影響原因，熟悉各種濾器12、了解輸液種類及其質(zhì)量要求，了解輸液制備方法、存在問(wèn)題、及處理方法13、熟悉冷凍干燥原理及工藝，14、掌握滴眼劑生產(chǎn)工藝及質(zhì)量要求，附加劑選取方法第2頁(yè)滅菌制劑與無(wú)菌制劑是指直接注射于體內(nèi)或直接用于創(chuàng)面、黏膜等一類制劑。該類制劑直接作用于人體血液系統(tǒng)，在使用前必須確保處于無(wú)菌狀態(tài)，對(duì)設(shè)備、人員及環(huán)境有特殊要求。第3頁(yè)第一節(jié)概述基本概念1滅菌（sterilization）：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去全部致病和非致病微生物繁殖體和芽胞伎倆。2滅菌法（thetechniqueofsterilization）：系指殺滅或除去全部致病和非致病微生物繁殖體和芽胞方法或技術(shù)。3無(wú)菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活微生物。4無(wú)菌操作法（aseptictechnique）：系指在整個(gè)操作過(guò)程中使產(chǎn)品防止被微生物污染一個(gè)操作方法或控制技術(shù)。第4頁(yè)5防腐（antisepsis）：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物生長(zhǎng)與繁殖伎倆，亦稱抑菌。對(duì)微生物生長(zhǎng)與繁殖含有抑制作用物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。6消毒（disinfection）：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物伎倆。對(duì)病原微生物含有殺滅或除去作用物質(zhì)稱消毒劑。第5頁(yè)一、滅菌制劑與無(wú)菌制劑定義與分類滅菌制劑：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去全部活微生物繁殖體和芽胞一類藥品制劑無(wú)菌制劑：系指采取某一無(wú)菌操作方法或技術(shù)制備不含任何活微生物繁殖體和芽胞一類藥品制劑限菌制劑：是允許一定限量微生物存在，但不得有要求控制菌存在藥品制劑。如口服制劑不得含大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌。種類：注射用制劑，眼用制劑，植入型制劑，創(chuàng)面制劑，手術(shù)制劑。第6頁(yè)二、滅菌與無(wú)菌技術(shù)藥劑學(xué)中滅菌法可分為三大類：即物理滅菌法、化學(xué)滅菌法、無(wú)菌操作法。1、物理滅菌：干熱滅菌、濕熱滅菌、過(guò)濾滅菌法和射線滅菌干熱滅菌法：系指在干燥環(huán)境中進(jìn)行滅菌技術(shù)，其中包含火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。濕熱滅菌法：系指用飽和蒸氣、沸水或流通蒸氣進(jìn)行滅菌方法。過(guò)濾滅菌法：系指采取過(guò)濾法除去微生物方法。射線滅菌法：系指采取輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽胞方法。第7頁(yè)2、化學(xué)滅菌法：用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅方法。氣體滅菌法系指采取氣態(tài)殺菌劑（如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過(guò)氧乙酸蒸氣等）進(jìn)行滅菌方法。藥液滅菌法系指采取殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌方法。3、無(wú)菌操作法：整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行一個(gè)操作方法。第8頁(yè)三、空氣凈化技術(shù)空氣凈化：系指以創(chuàng)造潔凈空氣為目標(biāo)空氣調(diào)整辦法。潔凈室凈化度標(biāo)準(zhǔn)10萬(wàn)級(jí)、萬(wàn)級(jí)、百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。必須保持正壓，潔凈度等級(jí)高低依次相連浮塵濃度測(cè)定方法和無(wú)菌檢驗(yàn)法浮塵濃度測(cè)定方法無(wú)菌檢驗(yàn)法第9頁(yè)空氣凈化技術(shù)潔凈室設(shè)計(jì)制藥企業(yè)應(yīng)按照藥品生產(chǎn)種類、劑型、生產(chǎn)工藝和要求等，將生產(chǎn)廠區(qū)合理劃分區(qū)域。通?？煞譃槠胀ㄉa(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無(wú)菌區(qū)。依據(jù)GMP設(shè)計(jì)要求，普通生產(chǎn)區(qū)無(wú)潔凈度要求；控制區(qū)潔凈度要求為10萬(wàn)級(jí)；潔凈區(qū)潔凈度要求為1萬(wàn)級(jí)（亦稱普通無(wú)菌工作區(qū)）；無(wú)菌區(qū)潔凈度要求為100級(jí)。參見(jiàn)教科書(shū)59頁(yè)第10頁(yè)四、冷凍干燥技術(shù)冷凍干燥技術(shù)是把含有大量水分物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成固體，在真空條件下使冰直接升華為蒸氣而得到干燥產(chǎn)品一個(gè)技術(shù)。冷凍干燥設(shè)備凍干機(jī)第11頁(yè)第二節(jié)注射劑一、注射劑定義、特點(diǎn)、分類、給藥路徑質(zhì)量要求定義：系指藥品制成供注入體內(nèi)無(wú)菌制劑。注射劑(injection)組成：藥品、溶劑、附加劑以及特制容器。 分類：溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑及無(wú)菌粉針劑。

第12頁(yè)給藥路徑給藥路徑 靜脈注射（intravascular,iv）；肌肉注射(intramuscular,im)；皮下注射(subcutaneous,sc)；皮內(nèi)注射(intracutaneous,ic)。脊腔注射（vertebracavalroute)第13頁(yè)特點(diǎn) 藥效快速；劑量準(zhǔn)確、作用可靠；適于不能口服給藥病人及不能口服藥品；使用不便；注射疼痛；生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜、對(duì)生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備要求高。第14頁(yè)質(zhì)量要求無(wú)菌注射劑成品中不應(yīng)含有任何活微生物；無(wú)熱原尤其是用大致積，供靜脈及脊椎腔注射注射劑；澄明度不得有肉眼可見(jiàn)混濁或異物，大致積注射劑對(duì)澄明度要求更嚴(yán)格；安全性注射劑不能引發(fā)對(duì)組織刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)；滲透壓注射劑滲透壓要求與血漿滲透壓相等或靠近；pH普通控制在pH4-9穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期間安全有效；降壓物質(zhì):有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合要求，以確保用藥安全。第15頁(yè)二、注射劑處方組分注射用原料符合藥典或國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注射用溶劑1．注射用水2．注射用油3.非水溶劑注射劑主要附加劑注射劑慣用附加劑主要有：pH和等滲調(diào)整劑、增溶劑、局麻劑、抑菌劑、抗氧劑等。第16頁(yè)注射劑等滲與等張調(diào)整0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液與血漿含有相同滲透壓，為等滲溶液。滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等溶液叫等張溶液。因?yàn)榈葷B和等張溶液定義不一樣，等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。第17頁(yè)血漿冰點(diǎn)值為-0.52℃，任何溶液其冰點(diǎn)降低到-0.52℃，即與血漿等滲。等滲調(diào)整劑用量用下面公式計(jì)算

W=(0.52-a)/bW：需加等滲調(diào)整劑百分含量

a：藥品溶液冰點(diǎn)下降度數(shù)

b：用以調(diào)整等滲劑1%溶液冰點(diǎn)下降度數(shù)第18頁(yè)第三節(jié)注射劑制備一注射用溶劑（1）制藥用水純化水（purewater)--原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法制得。普通制劑溶劑,洗滌注射劑容器注射用水(waterforinjection)--純化水經(jīng)蒸餾所得水。 配制注射劑用溶劑.滅菌注射用水(sterilewaterforinjection)—注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得水。粉針溶劑,注射液稀釋劑.第19頁(yè)（2）制藥用水質(zhì)量要求

純化水：檢驗(yàn)項(xiàng)目包含酸堿度，氯化物、硫酸鹽與鈣鹽，硝酸鹽與亞硝酸鹽，氨與二氧化碳，易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬。

注射用水：要求pH為5.0~7.0，氨濃度小于0.00002%，內(nèi)毒素小于0.25EU/ml，其它檢驗(yàn)項(xiàng)目與純化水相同。 滅菌注射用水：應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下各項(xiàng)檢驗(yàn)要求，并應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下相關(guān)要求第20頁(yè)（3）注射用水制備 工藝流程：原水處理↓過(guò)濾、電滲析或反滲透一級(jí)純化水 陽(yáng)離子樹(shù)脂脫氣塔陰離子樹(shù)脂混合樹(shù)脂二級(jí)純化水↓蒸餾注射用水第21頁(yè)二、熱原：1、注射后能引發(fā)人體特殊致熱反應(yīng)物質(zhì)，稱為熱原（pyrogen）。熱原是微生物一個(gè)內(nèi)毒素（endotoxin）2、熱原性質(zhì)：（1）耐熱性（2）過(guò)濾性（3）水溶性（4）不揮發(fā)性（5）其它第22頁(yè)3、熱原主要污染路徑（1）注射用水（2）原輔料（3）容器、用具、管道與設(shè)備等（4）制備過(guò)程與生產(chǎn)環(huán)境（5）輸液器具第23頁(yè)4、熱原去除方法（1）高溫法（2）酸堿法（3）吸附法（4）離子交換法（5）凝膠過(guò)濾法（6）反滲透法（7）超濾法（8）其它方法第24頁(yè)三、注射劑制備（一）原輔料準(zhǔn)備1、專供注射用原料2、醫(yī)療上又確實(shí)需要，必須用化學(xué)試劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制質(zhì)量，加強(qiáng)檢驗(yàn)3、配制前，應(yīng)正確計(jì)算原料用量4、有些產(chǎn)品因滅菌或儲(chǔ)備期間含量會(huì)有所下降，可適當(dāng)增加投料量（二）注射容器處理：見(jiàn)教科書(shū)78頁(yè)第25頁(yè)（三）注射液配制與過(guò)濾配制方法：分為濃配法和稀配法兩種。將全部藥品加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏后過(guò)濾，然后稀釋至所需濃度，此謂濃配法，此法可濾除溶解度小雜質(zhì)。將全部藥品加入所需溶劑中，一次配成所需濃度，再行過(guò)濾，此謂稀配法，可用于優(yōu)質(zhì)原料。第26頁(yè)注射液過(guò)濾注射液濾過(guò)靠介質(zhì)攔截作用，其過(guò)濾方式有表面過(guò)濾和深層過(guò)濾。表面過(guò)濾是過(guò)濾介質(zhì)孔道小于濾漿中顆粒大小，過(guò)濾時(shí)固體顆粒被截留在介質(zhì)表面，如濾紙與微孔濾膜過(guò)濾作用。深層過(guò)濾是介質(zhì)孔道大于濾漿中顆粒大小，但當(dāng)顆粒隨液體流入介質(zhì)孔道時(shí)，靠慣性碰撞、擴(kuò)散沉積以及靜電效應(yīng)被沉積在孔道和孔壁上，使顆粒被截留在孔道內(nèi)。第27頁(yè)（四）注射液灌封濾液經(jīng)檢驗(yàn)合格后進(jìn)行灌裝和封口，即灌封。（五）注射液滅菌與檢漏滅菌除采取無(wú)菌操作生產(chǎn)注射劑外，普通注射液在灌封后必須盡快進(jìn)行滅菌，以確保產(chǎn)品無(wú)菌。滅菌與保持藥品穩(wěn)定性是矛盾兩個(gè)方面檢漏：滅菌后安瓿應(yīng)馬上進(jìn)行漏氣檢驗(yàn)。第28頁(yè)四、注射劑質(zhì)量檢驗(yàn)1．可見(jiàn)異物2.不溶性微粒3．熱原檢驗(yàn)4．無(wú)菌檢驗(yàn)5．其它檢驗(yàn)五、經(jīng)典注射劑處方與制備工藝分析見(jiàn)教科書(shū)85、86頁(yè)第29頁(yè)第四節(jié)輸液一、概述輸液（infusionsolution）是由靜脈滴注輸入體內(nèi)大劑量（一次給藥在100ml以上）注射液。二、輸液分類與質(zhì)量要求電