脂肪肝的診斷與中西醫(yī)治療

脂肪肝的診斷與中西醫(yī)治療

一、概述

根據(jù)世界衛(wèi)生組織頒布最新版《國(guó)際疾病分類》（第十版），脂肪肝是明確的疾病名稱，主碼是k76.001。醫(yī)學(xué)對(duì)脂肪肝的認(rèn)識(shí)最早源于1842年Bowman的研究報(bào)告，其定義是指各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積的病變。一般肝內(nèi)貯脂量占肝濕重5%以上即可形成脂肪肝。20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著超聲、CT及核磁共振檢查的普及與發(fā)展，脂肪肝逐漸引起臨床的關(guān)注。1986年Schaffner等提出脂肪性肝病的概念后，醫(yī)學(xué)開始真正把脂肪肝作為一種臨床綜合征或獨(dú)立疾病來(lái)對(duì)待和研究。第2頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂肪肝按病因分兩類：酒精性脂肪肝?。╝lcoholicfattyliverdisease，AFLD）和非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）。第3頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪性肝病是一種與胰島素抵抗(InsulinResistance，IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(alcoholicliverdiseaseALD)相似，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholicsimplefattyliver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。第4頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂肪肝一般可分為急性和慢性兩種。急性脂肪肝類似于急性、亞急性病毒性肝炎，比較少見，表現(xiàn)為疲勞、惡心、嘔吐和不同程度的黃疸，并可短期內(nèi)發(fā)生肝昏迷和腎衰，嚴(yán)重者可在數(shù)小時(shí)死于并發(fā)癥，如果及時(shí)治療，病情可在短期內(nèi)迅速好轉(zhuǎn)。慢性脂肪肝較為常見，起病緩慢、隱匿，病程漫長(zhǎng)。早期沒(méi)有明顯癥狀，一般是在做B超時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，部分病人可出現(xiàn)食欲減退、惡心、乏力、肝區(qū)疼痛、腹脹，以及右上腹脹滿和壓迫感。由于這些癥狀沒(méi)有特異性，與一般的慢性胃炎、膽囊炎相似，因而往往容易被誤診誤治。第5頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、流行病學(xué)

我國(guó)是一個(gè)地域?qū)拸V的多民族國(guó)家，目前尚缺乏ALD的全國(guó)性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料。本世紀(jì)初，我國(guó)南方和中西部省市的飲酒人群比例增至30.9％～43.4％。部分嗜酒或過(guò)量飲酒者會(huì)出現(xiàn)酒精性健康問(wèn)題，其中ALD是最常見的酒精所致臟器損傷。目前ALD占同期肝病的比例正不斷上升，從1991年的4.2％增1996年的21.3％，酒精性肝硬化占肝硬化的患病百分比從1999年的10.8％升至2003年的24.0％。第6頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天牛春燕【1】等對(duì)烏魯木齊地區(qū)機(jī)關(guān)漢族成人非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝流行狀況調(diào)查研究，1037人健康體檢資料中脂肪肝278人（占26.8%），其中非酒精性脂肪肝188例（占18.1%），女性27人，男性161人；酒精性脂肪肝90例（占8.7%），女性6例，男性84例。由酒精所導(dǎo)致肝損傷的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，酒精已成為繼病毒性肝炎之后導(dǎo)致肝損害的第二大病因與非酒精性脂肪肝(NAFL)相比，AFL導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化的速度更快，發(fā)生率更高，預(yù)后也更差。第7頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪肝病是一種常見的慢性肝病，呈全世界平均分布，平均患病率為20%【2】，我國(guó)B超發(fā)現(xiàn)脂肪肝一般人群中的患病率為10～16%【3,4】。因此，對(duì)ALD發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，并尋找可能的預(yù)防和治療措施已成為肝病研究的熱點(diǎn)，受到了日益廣泛的關(guān)注。第8頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、發(fā)病機(jī)制AFLD發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前還沒(méi)有完全清楚，一般認(rèn)為與酒精及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的毒性作用、氧化應(yīng)激、免疫介導(dǎo)、細(xì)胞因子、細(xì)胞凋亡、內(nèi)毒素、以及病毒的疊加、遺傳等多種因素有關(guān)。第9頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前廣為接受的理論是Day和James等提出的“二次打擊”學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)原于NAFL研究中提出，現(xiàn)認(rèn)為是AFL和NAFL共同的發(fā)病機(jī)制，不同的是AFL由乙醇及其代謝產(chǎn)物引起，NAFL與胰島素抵抗相關(guān)。根據(jù)該學(xué)說(shuō)的理論：酒精及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的直接影響可作為“初次打擊”，它導(dǎo)致肝細(xì)胞功能異常，使肝細(xì)胞對(duì)各種損傷的易感性增高，并產(chǎn)生誘發(fā)“再次打擊”的物質(zhì)；而氧化應(yīng)激相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化、炎性細(xì)胞因子的釋放、線粒體功能的異常等形成“再次打擊”，誘導(dǎo)肝臟的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死、肝纖維化及肝硬化。第10頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天NASH發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展：MassimoPinzani（意大利佛羅倫薩大學(xué)教授,美國(guó)肝病研究會(huì)(AASLD)會(huì)員,意大利肝病基金會(huì)領(lǐng)導(dǎo)委員會(huì)成員,Gut雜志副主編）研究證實(shí)：氧化應(yīng)激炎癥胰島素抵抗脂肪因子四大作用機(jī)制。第11頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)符合酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合脂肪肝B超、CT影像學(xué)診斷肝組織學(xué)：低倍鏡下脂變肝細(xì)胞占肝小葉的1/3或以上，可同時(shí)伴某些肝細(xì)胞變性、小壞死灶或竇周纖維化。能除外脂肪肝的其他病因，如糖尿病、肥胖、使用皮質(zhì)激素、藥物或化學(xué)物質(zhì)損傷、妊娠急性脂肪肝等。第12頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂肪肝B超診斷：1.肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(強(qiáng)于腎臟和脾臟)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減；2.肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；3.肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍：4.彩色多普勒血流顯象提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；5.肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中一項(xiàng)者為輕度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)以及2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。第13頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂肪肝CT診斷：彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1。彌漫性肝臟密度降低．肝，脾CT比值≤1．0但大于0．7者為輕度；肝，脾CT比值≤0．7但大于0．5者為中度：肝，脾CT比值≤0．5者為重度。第14頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)

①有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過(guò)5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g／d；2周內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量>80g／d。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響。酒精量換算公式為：g=飲酒量(m1)×酒精含量(％)×0．8。②臨床癥狀為非特異性，可無(wú)癥狀，或有右上腹脹痛，食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征。第15頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天③血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和平均紅細(xì)胞容積(MCV)等指標(biāo)升高，禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常，AST／ALT>2，有助于診斷。④肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)。⑤排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等。符合1、2、3和5條或1、2、4和5條可診斷酒精性肝病；僅符合1、2和5條可疑診酒精性肝病。第16頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)1.臨床診斷：明確NAFLD的診斷需符合以下3項(xiàng)條件①無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量<140g／周(女性<70g／周)；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。虎鄹位顧z組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。第17頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋和(或)有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續(xù)增高半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷。第18頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天病理學(xué)診斷：NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變，伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及竇周纖維化與成人不同，兒童NASH匯管區(qū)病變(炎癥和纖維化)通常較小葉內(nèi)嚴(yán)重。NAFLD的病理學(xué)診斷和臨床療效評(píng)估參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南，常規(guī)進(jìn)行NAFLD活動(dòng)度積分(NAFLDactivityscore，NAS)和肝纖維化分期。第19頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天NAS積分(O一8分)：①肝細(xì)胞脂肪變：0分(<5％)；1分(5％一33％)；2分(34％～66％)；3分(>66％)。②小葉內(nèi)炎癥(20倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶)：0分，無(wú)；1分(<2個(gè))；2分(2—4個(gè))；3分(>4個(gè))。③肝細(xì)胞氣球樣變：0分，無(wú)；1分，少見；2分，多見。NAS為半定量評(píng)分系統(tǒng)而非診斷程序，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化，但肝脂肪變>33％者為NAFL，脂肪變達(dá)不到此程度者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變。第20頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝纖維化分期(0～4)：0：無(wú)纖維化；1a：肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b：肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c：僅有門脈周圍纖維化；2：腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門脈周圍纖維化；3：橋接纖維化；4：高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化(因?yàn)楦沃咀兒脱装Y隨著肝纖維化進(jìn)展而減輕)。不要輕易將沒(méi)有脂肪性肝炎組織學(xué)特征的隱源性肝硬化歸因于NAFL，必須尋找有無(wú)其他可能導(dǎo)致肝硬化的原因。第21頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天影像學(xué)診斷：同酒精性脂肪肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)。第22頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天代謝綜合征的診斷：采用改良的2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)，符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者診斷為代謝綜合征：①肥胖狀：腰圍>90cm(男性)，>80cm(女性)，和(或)BMI>25kg／m2；②甘油三酯TG增高：血清TG≥1．7mmol／L，或已診斷為高TG血癥；③高密度脂蛋白膽固醇HDL-C降低：HDL-C<1．03mmol／L(男性)，<1．29mmol／L(女性)；④血壓增高：動(dòng)脈血壓≥130／85mmHg或已診斷為高血壓??；⑤空腹血漿葡萄糖(FPG)增高：FPG≥5．6mmol／L或已診斷為2型糖尿病。第23頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天非酒精性脂肪肝診斷排除標(biāo)準(zhǔn)1、在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需除外ALD、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝??；除外藥物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥以及一些與lR相關(guān)的綜合征(脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征)等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。第24頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、在將血清轉(zhuǎn)氨酶和(或)GGT增高歸結(jié)于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、a-1抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類型的肝??；除外肝臟惡性腫瘤、感染和膽道疾病，以及正在服用或近期內(nèi)曾經(jīng)服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者。第25頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、對(duì)于無(wú)過(guò)量飲酒史的慢性HBV及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常的HBsAg陽(yáng)性患者，若其血清HBVDNA載量低于104拷貝／ml且存在代謝危險(xiǎn)因素，則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致。第26頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、每周飲用乙醇介于少量(男性<140g／周，女性<70g／周)和過(guò)量(男性>280g／周，女性>140g／周)之間的患者，其血清酶學(xué)異常和脂肪肝的原因通常難以確定，處理這類患者時(shí)需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能。第27頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂肪肝的治療原則1.去除病因和誘因，如高脂飲食或肥胖；酒精性脂肪肝——戒酒；2.控制糖尿病和高脂血癥等原發(fā)??；3.阻止慢性肝病進(jìn)展；4.肝移植治療終末期肝??；5.行為治療健康宣教和行為干預(yù)。第28頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂肪肝的治療目標(biāo)1.控制體重；2.改善胰島素抵抗；3.調(diào)整血脂和控制血糖；4.促進(jìn)脂肪肝康復(fù)。第29頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂肪肝的治療措施

1.健康宣傳教育，改變生活方式：通過(guò)健康宣教糾正不良生活方式和行為。ALD病人戒酒過(guò)程中應(yīng)注意戒斷綜合征(包括酒精依賴者，神經(jīng)精神癥狀的出現(xiàn)與戒酒有關(guān)．多呈急性發(fā)作過(guò)程．最低限度有四肢抖動(dòng)及出汗等癥狀，嚴(yán)重者有戒酒性抽搐或癲癇樣痙攣發(fā)作)的發(fā)生。飲食參照代謝綜合征的治療意見，推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少2092～4184KJ(500～1000kcal)；改變飲食組分，建議低糖低脂的平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入并增加膳食纖維含量；中等量有氧運(yùn)動(dòng)，每周4次以上，累計(jì)鍛煉時(shí)間至少150分鐘。通常需要有一定程度的體重下降才能有益于包括NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征組分的康復(fù)。第30頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.控制體重，減少腰圍：合并肥胖的脂肪肝患者如果改變生活方式6—12個(gè)月體重未能降低5％以上，建議謹(jǐn)慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進(jìn)行二級(jí)干預(yù)。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃靜脈曲張，重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無(wú)效時(shí)可考慮上消化道減肥手術(shù)。NAFLD患者的肝臟酶譜異常和肝組織學(xué)損傷通常伴隨體重下降而顯著改善，但是最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體重反彈都有待進(jìn)一步探討。第31頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.改善IR，糾正代謝紊亂：根據(jù)臨床需要，可采用相關(guān)藥物治療代謝危險(xiǎn)因素及其合并癥。除非存在明顯的肝損害(例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍)、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑(二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮)以及他汀類藥物，以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動(dòng)脈硬化。但這些藥物對(duì)NAFLD患者肝臟酶譜異常和肝組織學(xué)病變的改善作用尚有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。第32頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.減少附加打擊以免加重肝臟損害：NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空一回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，避免接觸肝毒物質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中西藥物和保健品，嚴(yán)禁過(guò)量飲酒。第33頁(yè),共40頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化：建議根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期以及藥物效能和價(jià)格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、水飛薊素(賓)、甘草酸制劑、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1～2種中西藥物，療程通常需要6一12個(gè)