非口服給藥的吸收

非口服給藥的吸收第三章非口服給藥的吸收目的與要求掌握：注射給藥、口腔黏膜給藥、鼻黏膜給藥、肺部給藥、皮膚給藥、直腸黏膜給藥、眼部給藥的吸收特點、吸收途徑。熟悉：影響非口服給藥吸收的因素。了解：肌肉、口腔、鼻腔、肺部、皮膚、眼部黏膜的結(jié)構(gòu)和生理特征。第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第三章非口服給藥的吸收

黏膜給藥的藥物吸收

第三節(jié)

第二節(jié)

第一節(jié)注射給藥的藥物吸收皮膚給藥的藥物吸收

第四節(jié)眼部給藥口腔給藥鼻腔給藥肺部給藥陰道給藥直腸給藥第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第三章非口服給藥的吸收給藥途徑與吸收速度直腸舌下腹腔吸入臨床上起效最快的是靜脈注射，常用于急救；最簡便、安全和常用的是口服給藥，常用于門診患者。皮膚口服皮下肌內(nèi)第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥

使用不便注射疼痛劑量不當(dāng)時難以糾正或彌補優(yōu)點缺點藥效迅速作用可靠,無首過效應(yīng)，易于控制適于不宜口服、口服不吸收或在胃腸道不穩(wěn)定的藥物適于不宜口服給藥的病人局部作用、全身作用、長效作用、診斷疾病案例3-1結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段20世紀(jì)70年代以前，鏈霉素、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺相繼問世，他們組成強有力“四聯(lián)”治療方案，控制結(jié)核病流行成為可能，1944年發(fā)明鏈霉素（SM)是最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物，屬氨基糖苷類抗生素，對細胞外的結(jié)核菌有快速殺菌作用，單用SM治療肺結(jié)核2~3月就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，是WHO建議的標(biāo)準(zhǔn)短程治療結(jié)核病方案中適用的藥物。給要途徑和和劑量為：治療強化期成人每日注射0.75g，鞏固期采用間歇療法，每周2~3次，每次肌內(nèi)注射1g.問題：1.應(yīng)用鏈霉素治療結(jié)核病時能否用口服給藥方式？2.鏈霉素能否靜脈推注？第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥一、給藥部位與吸收途徑靜脈注射(intravenousinjection,iv)肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)皮下注射(subcutaneousinjection,sc)皮內(nèi)注射（intractaneousinjection,id)第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥1.靜脈注射（intravenous

administration）

藥物直接進入血液循環(huán)系統(tǒng)，不存在吸收過程作用迅速，生物利用度為100%注射結(jié)束時血藥濃度最高注射容量5~50ml肌內(nèi)注射或皮下注射刺激性太大的藥物必須靜脈注射最理想部位為前臂內(nèi)側(cè)的近端大靜脈藥物制劑常為水溶液或水醇溶液，有時為乳劑或脂質(zhì)體第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥2.肌內(nèi)注射intramuscularadministration起效速率僅次于靜脈注射較iv更安全，較皮下注射刺激性更小有吸收過程：肌肉→血液循環(huán)藥物通過毛細血管吸收；藥物通過淋巴吸收注射容量為2～5ml制劑可為水溶液或油溶液、乳液或混懸液第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥2.肌內(nèi)注射intramuscularadministration第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥3.皮下與皮內(nèi)注射（subcutaneous&intradermaladministration）皮下：結(jié)締組織→毛細血管→血液循環(huán)→全身作用血管少、血流慢→局部用藥（局麻藥）或延長治療作用（胰島素）可給予油混懸劑和植入劑注射容量：1－2mL第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天皮內(nèi)：真皮層注射皮內(nèi)血管細、少，藥物難吸收進入體循環(huán)：診斷、過敏試驗注射容量：0.1－0.2mL第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥4.其他部位注射動脈內(nèi)注射：為使治療藥物或診斷藥物靶向至特殊組織器官，但危險性大，極少使用腹腔內(nèi)注射：以門靜脈為主要吸收途徑，肝首過效應(yīng)明顯，多用于動物試驗鞘內(nèi)注射：可克服血腦屏障。近年來，鞘內(nèi)注射化療藥物成為防治中樞神經(jīng)性白血病(CNS)最有效的方法之一。第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥二、影響注射給藥吸收的因素生理因素藥物性質(zhì)劑型因素第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥注射部位血流狀態(tài)的影響：

三角肌>大腿外側(cè)肌>臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子藥物

油溶媒注射液藥物促進吸收因素：按摩，熱敷，運動減慢吸收因素：結(jié)扎、冷敷、與腎上腺素合用1.生理因素第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥2.藥物理化性質(zhì)分子量小的藥物由血管轉(zhuǎn)運，分子量大的通過淋巴途徑吸收藥物的油/水分配系數(shù)和解離狀態(tài)對注射劑的吸收影響不大藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥3.劑型因素

藥物從制劑中的釋放是藥物吸收的限速過程，各種注射劑中的藥物釋放速率有以下順序：水溶液>水混懸液>油溶液>O/W乳劑>W/O乳劑>油混懸液第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥（1）溶液型注射劑藥物以分子或離子形式分散在水中難溶性藥物使用非水溶劑，稀釋后析出沉淀

pH值的改變使藥物析出沉淀低滲時藥物擴散速度增大；高滲時藥物擴散速度減小以油為溶媒的注射劑緩釋高分子附加劑使黏度增加可調(diào)節(jié)吸收速率第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥（2）混懸型注射劑注射后藥物微粒沉積在注射部位藥物被吸收前需經(jīng)過溶出與擴散過程，吸收較慢藥物在組織的溶出是限速過程

助懸劑影響藥物吸收

Iv、ia或ip注射含粒徑為0.1～0.2μm固體微粒的水混懸液后，微粒被動靶向油混懸液一般采用im注射,藥物的吸收可長達數(shù)星期至數(shù)月第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥（3）乳劑型注射劑

O/W型乳劑（靜脈乳）的乳滴粒徑大小為1μm左右，iv注射后可被動靶向乳劑型注射劑im注射后，藥物多通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，適用于淋巴造影和淋巴轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤治療長效作用第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)注射給藥（4）微粒型注射劑

主要是微球、脂質(zhì)體和納米粒等，這些微粒皮下或肌內(nèi)注射后，通常具有緩釋、長效的作用。第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥皮膚給藥既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。皮膚給藥常用的劑型有哪些？第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥一、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運表皮真皮皮下組織皮膚附屬器角質(zhì)層透明層顆粒層棘層基底層毛發(fā)皮脂腺汗腺1.皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天1.皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)表皮層：角質(zhì)層：10－20層死亡扁平角質(zhì)細胞→蛋白質(zhì)與脂質(zhì)相互鑲嵌→致密細胞膜；厚度：15－20μm→藥物吸收的主要屏障每30天產(chǎn)生1層新角質(zhì)細胞活性表皮層：活細胞，50－100μm，親水性，為強脂溶性藥物的滲透屏障真皮層：疏松結(jié)締組織，1－2mm，存在血管，藥物可由此吸收入血皮下組織：脂肪組織，存在血液循環(huán)系統(tǒng)，非吸收屏障第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥2.藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運（1）角質(zhì)層和表皮→真皮→毛細血管→體循環(huán)。是藥物透過皮膚吸收主要途徑。角質(zhì)層細胞間是類脂質(zhì)分子形成的多層脂質(zhì)的雙分子層，藥物以被動擴散的方式進行轉(zhuǎn)運。脂溶性越高越易透過皮膚。（2）通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。不是藥物吸收的主要途徑。大分子藥物及離子型藥物主要通過該途徑吸收。第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)皮膚給藥二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素生理因素1劑型因素2滲透促進劑的應(yīng)用3離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用4超聲導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用5第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥皮膚的滲透性：個體差異、年齡、性別、用藥部位、皮膚的狀態(tài)（水化作用、疾病、溫度）微生物、酶代謝——皮膚的首過效應(yīng)積蓄：藥物與角質(zhì)層中的角蛋白發(fā)生結(jié)合或吸附（一）生理因素角質(zhì)層受損的皮膚第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥（二）劑型因素分子大?。?00脂溶性

pKa值1.藥物理化性質(zhì)第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天

選擇的劑型及基質(zhì)種類—基質(zhì)對藥物的親和力不應(yīng)太大；

分散介質(zhì)的影響——不同介質(zhì)對藥物親和力不同，影響鋒芒畢露物在制劑與皮膚間的分配；

pH的影響——皮膚可耐受5-9的介質(zhì)

給藥面積大小第二節(jié)皮膚給藥2.給藥系統(tǒng)性質(zhì)第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥

①表面活性劑：陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂；②有機溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亞砜及二甲基甲酰胺；③月桂氮卓酮及其同系物；④有機酸、脂肪醇：油酸、亞油酸及月桂醇；⑤角質(zhì)保濕與軟化劑：尿素、水楊酸及吡咯酮類；⑥萜烯類：薄荷醇、樟腦、檸檬烯等。

（三）透皮吸收促進劑第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥(四)離子導(dǎo)入技術(shù)

離子導(dǎo)入技術(shù)(iontophoresis)是利用電流將離子型藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜，進入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。一些不解離藥物如果能在溶液中形成帶電膠體粒子(如吸附或離子膠團增溶)亦可采用這一技術(shù)給藥。第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥(四)超聲導(dǎo)入技術(shù)

超聲波可能改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，使脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞；超聲波將皮膚附屬器作為藥物的傳遞通道。第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥三、經(jīng)皮吸收的研究方法(一)體外經(jīng)皮吸收的研究1、透皮擴散池擴散池由供給室和接收室組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料，在擴散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥2、擴散液和接收液(1)擴散液：對于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。(2)接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。(一)體外經(jīng)皮吸收的研究第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥皮膚滲透性：小鼠>豚鼠>羊>兔>馬>貓>狗>猴>乳豬>人>黑猩猩無毛小鼠、大鼠、豬或乳豬是良好的動物模型，體內(nèi)、外結(jié)果具有更好的一致性。大多數(shù)動物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚，毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。必須注意不損傷角質(zhì)層。3、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù)(一)體外經(jīng)皮吸收的研究第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥（二）透皮吸收的體內(nèi)研究

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)應(yīng)用于皮膚上后，間隔一定時間抽取血樣，測定血藥濃度，可得血藥濃度-時間曲線，與靜脈注射相等劑量后所得的血藥濃度-時間曲線進行比較，可求得經(jīng)皮吸收的藥物量。第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)口腔給藥①患者用藥的依從性好

②治療過程和治療效果易于控制；

③粘膜不易損傷，易于修復(fù)；

④無首過效應(yīng)

⑤可發(fā)揮局部或全身作用給藥特點①局部用藥：溶液劑,混懸劑,漱口劑,氣霧劑,膜劑,口腔片

②全身用藥：舌下片，粘附片，貼劑劑型第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（一）口腔粘膜的結(jié)構(gòu)和生理⑴咀嚼粘膜25％:硬腭和牙齦表面角質(zhì)化上皮

⑵內(nèi)襯粘膜60％:舌背以外的口腔組織表面未角質(zhì)化，滲透能力強

⑶特性粘膜15％:舌背部角質(zhì)化和未角質(zhì)化第三節(jié)口腔給藥第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天角質(zhì)化上皮：口腔的保護屏障頰粘膜、舌下粘膜上皮未被角質(zhì)化，最有利于藥物全身吸收；其次是齒齦和硬腭滲透性：舌下粘膜>頰粘膜>牙齦,腭粘膜無首過效應(yīng)，直接由頸內(nèi)靜脈進入心臟吸收途徑：被動轉(zhuǎn)運第三節(jié)口腔給藥第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天口腔黏膜表面有膠狀的黏液，覆蓋于整個口腔內(nèi)，與黏膜細胞表面相連。組成：糖蛋白、水分、酶、電解質(zhì)、核酸唾液：pH值為5.8~7.4，代謝酶活性低。唾液層第三節(jié)口腔給藥第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)口腔黏膜給藥（二）影響口腔粘膜吸收的因素復(fù)層扁平細胞的屏障作用給藥部位

被動擴散—口腔黏膜滲透性能介于皮膚和小腸之間唾液的沖洗作用—藥物保留時間短（影響最大）生理因素

溶出速度：舌下片保留時間短，要求藥物溶出快，劑量小，作用強

生物黏附制劑吸收促進劑

脂溶性、解離度、分子量劑型因素第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)鼻黏膜給藥多用于起局部作用，如殺菌、抗病毒、血管收縮、抗過敏等。處方中可加入吸收促進劑、酶抑制劑或以生物黏附、生物降解性微球給藥，以提高生物利用度鼻黏膜中血管多、滲透性大，無首過效應(yīng)，也不受胃腸道酶及pH值影響速度快，有時可與靜脈注射相當(dāng)給藥方便易行第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天(一)鼻腔和鼻粘膜的結(jié)構(gòu)鼻腔總?cè)莘e約為15ml,鼻粘膜總面積約為150cm2主要吸收部位為鼻中隔和鼻甲黏膜第四節(jié)鼻黏膜給藥第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天鼻腔主要吸收部位鼻中隔和鼻甲黏膜表面有一層假復(fù)層纖毛柱狀上皮細胞，大大增加了吸收面積黏膜表面還有許多可分泌粘液的杯狀細胞粘液中的主要成分為水分和蛋白酶，pH為5.6～6.5，是蛋白水解酶的最適pH鼻黏膜上皮細胞下有許多大而多孔的毛細血管和豐富的淋巴網(wǎng)有些藥物鼻腔給藥可避過血腦屏障(一)鼻腔和鼻粘膜的結(jié)構(gòu)第四節(jié)鼻黏膜給藥第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天二、影響鼻粘膜吸收的因素吸收途徑鼻腔pH血液循環(huán)脂質(zhì)通道和水性孔道成人5.5~6.5，嬰幼兒5.0~6.0鼻黏膜極薄，黏膜內(nèi)毛細血管豐富生理因素活性最高的酶為氨基肽酶鼻腔分泌物纖毛運動縮短藥物在鼻腔吸收部位滯留時間第四節(jié)黏膜給藥第44頁,共52頁，2024年2月25日，星期天二、影響鼻粘膜吸收的因素解離度脂溶性分子量：1000粒子徑：2~20μm吸收促進劑多肽蛋白質(zhì)類的吸收關(guān)鍵是延長藥物在鼻黏膜的停留時間（生物黏附性材料制成微球）溶液劑：擴散速度快，分布面積廣混懸劑：粒子大小、保留位置與時間凝膠劑：黏性大，降低鼻纖毛清除作用氣霧劑、噴霧劑、吸入劑：彌散度和分布面積廣藥物理化性質(zhì)劑型因素劑型第四節(jié)鼻黏膜給藥第45頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)肺部給藥第46頁,共52頁，2024年2月25日，星期天47肺部給藥：經(jīng)口腔將藥物吸入肺部，發(fā)揮局部或全身治療作用。

一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理特征呼吸器官包括鼻、咽、喉、氣管、各級支氣管以及肺泡人的肺部約有幾億個肺泡，總表面積約為200m2肺泡由單層扁平上皮細胞構(gòu)成，膜薄，僅為0.1-0.5μm肺泡表面覆蓋著致密的毛細血管→吸收迅速藥物直接進入血液循環(huán)，無肝首過效應(yīng)1.氣管；2.主支氣管；3.次級支氣管；4.末端支氣管；5.呼吸細支氣管；6.肺泡管；7.肺泡1234576第47頁,共52頁，2024年2月25日，星期天（二）影響肺部藥物吸收的因素藥