非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀李爾然

非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀李爾然革蘭氏陰性菌會對所有的β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗菌藥物都發(fā)生耐藥嗎？這種情況已經(jīng)發(fā)生：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬……這些細(xì)菌都屬于：非發(fā)酵菌第2頁,共39頁，2024年2月25日，星期天什么是非發(fā)酵菌？非發(fā)酵菌(Nonfermenters)是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴(yán)格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細(xì)菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.第3頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

常見的非發(fā)酵菌有哪些？汪復(fù)，張嬰元.實用抗感染治療學(xué)2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發(fā)酵菌

不動桿菌屬

鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬

黃桿菌屬第4頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

為何需要高度重視非發(fā)酵菌？分布廣泛分離率日益增高耐藥形勢嚴(yán)峻第5頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

關(guān)注之一：非發(fā)酵菌分布廣泛非發(fā)酵菌在自然界中廣泛分布：水、土壤及動植物非發(fā)酵菌中的某些細(xì)菌還可存在于人體皮膚粘膜表面，構(gòu)成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌非發(fā)酵菌還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染第6頁,共39頁，2024年2月25日，星期天1993-2000年上海細(xì)菌耐藥性監(jiān)測：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌的比例由23.6%增至33.6%*

2005年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌比例更是高達(dá)45%**

關(guān)注之二：非發(fā)酵菌分離率日益增高銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌主要非發(fā)酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.第7頁,共39頁，2024年2月25日，星期天耐藥率(%)美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟阿米卡星環(huán)丙沙星汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.

關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢嚴(yán)峻第8頁,共39頁，2024年2月25日，星期天汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.聚焦2大非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬第9頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.5~1.0μm，長1.5~3.0μm。無芽孢，有單鞭毛。臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜。賈文祥主編.醫(yī)學(xué)微生物學(xué).人民衛(wèi)生出版社2005.銅綠假單胞菌和不動桿菌

臨床最常見的兩類非發(fā)酵菌不動桿菌為革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個別成雙排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的桿狀(球桿狀)細(xì)菌。圖中顯示的是鮑曼不動桿菌。陳翠珍等.海洋水產(chǎn)研究2005年8月第26卷第4期第10頁,共39頁，2024年2月25日，星期天1999-2001年2002-2004年銅綠假單胞菌664716大腸桿菌463698不動桿菌400507克雷伯菌398403腸桿菌屬288348窄食單胞菌125221不發(fā)酵糖菌129150變形桿菌等121105枸櫞酸桿菌等13491流感嗜血桿菌5858粘質(zhì)沙雷菌等4144其它菌11954No.3協(xié)和12年鮑曼不動桿菌耐藥性變遷。北京協(xié)和醫(yī)院徐英春2006銅綠假單胞菌和不動桿菌

在院內(nèi)革蘭陰性菌感染中的分離株數(shù)分列第1、3位No.1第11頁,共39頁，2024年2月25日，星期天百分比（%）直線：耐頭孢他啶的銅綠假單胞菌虛線：耐亞胺培南的銅綠假單胞菌黑色：耐碳青霉烯的不動桿菌灰色：中度耐碳青霉烯的不動桿菌百分比（%）RobertGaynesetal.CID2005;41:848-854.LivermoreDMThethreatfromthepinkcornerAnnMed2003;35:226-234銅綠假單胞菌不動桿菌銅綠假單胞菌和不動桿菌

耐藥狀況日趨嚴(yán)峻第12頁,共39頁，2024年2月25日，星期天耐藥率(%)美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦頭孢他啶亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟慶大霉素哌拉西林環(huán)丙沙星阿米卡星頭孢哌酮氨曲南替卡西林/克拉維酸汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林復(fù)方新諾明頭孢呋辛慶大霉素亞胺培南頭孢唑啉頭孢吡肟哌拉西林氨芐西林/舒巴坦頭孢噻肟哌拉西林/三唑巴坦頭孢西丁美羅培南阿米卡星耐藥率(%)頭孢他啶環(huán)丙沙星銅綠假單胞菌和不動桿菌

2005年CHINET顯示嚴(yán)峻的耐藥現(xiàn)狀第13頁,共39頁，2024年2月25日，星期天銅綠假單胞菌和不動桿菌

嚴(yán)重危及患者生命

銅綠假單胞菌感染者的死亡率達(dá)MRSA感染者死亡率的2倍以上2004年北京協(xié)和醫(yī)院泛耐藥不動桿菌暴發(fā)引起的感染死亡率最高達(dá)40.2%

OsmonS,etal.CHEST2004;125:607–616.死亡率30.6%13.5%銅綠假單胞菌組P=0.007n=148MRSA組n=49

碳青霉烯類耐藥的不動桿菌分子流行病學(xué)及其泛耐藥的分子機(jī)制。協(xié)和醫(yī)院王輝死亡率n=33n=15第14頁,共39頁，2024年2月25日，星期天非發(fā)酵菌院內(nèi)感染嚴(yán)峻形勢原因何在？第15頁,共39頁，2024年2月25日，星期天Multi-DrugResistanceMDR第16頁,共39頁，2024年2月25日，星期天MDR（多重耐藥）5/7指細(xì)菌對包括頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、氨基糖甙類、碳青霉烯類、單環(huán)類、其它類（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等在內(nèi)的7類抗生素中的至少5類耐藥。PDR（泛耐藥）7/7指細(xì)菌除對粘菌素、舒巴坦可能敏感外，對臨床上常見的7類抗生素均不同程度耐藥，PDR是MDR中的特殊類型。什么是MDR？第17頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

哪些細(xì)菌容易發(fā)生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬

產(chǎn)ESBLs菌

肺炎克雷伯菌大腸埃希菌MRSA第18頁,共39頁，2024年2月25日，星期天非發(fā)酵菌產(chǎn)生MDR的主要誘因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.不合理應(yīng)用抗生素第19頁,共39頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類抗生素

是導(dǎo)致不動桿菌發(fā)生耐藥的危險因素巴西的一項病例對照研究分析了MDR不動桿菌的危險因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)[1]

：發(fā)生MDR不動桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類,與非

MDR不動桿菌感染患者具有顯著性差異(P<0.001)另一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)[2]：1BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.2ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用過的抗菌藥物病例組(n=30)對照組(n=31)ORP值碳青霉烯類19316.12<0.001第20頁,共39頁，2024年2月25日，星期天Po-RenHsueh,etal.EmergInfectDis.2002Aug;8(8):827-32.碳青霉烯類抗生素的過度使用

使不動桿菌耐藥率逐年增多耐藥菌的發(fā)生率(%)抗生素年使用量(克/1000人天)碳青霉烯類環(huán)丙沙星廣譜頭孢菌素耐亞胺培南不動桿菌泛耐藥鮑曼不動桿菌第21頁,共39頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類抗生素的過度使用

同樣也使銅綠假單胞菌耐藥率逐年增高Po-RenHsueh,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463–472.耐藥率(%)抗生素年使用量(日界定劑量/1000人天)氨基糖甙類氟喹諾酮類碳青霉烯類β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑廣譜頭孢菌素耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯銅綠假單胞菌耐頭孢噻肟肺炎克雷伯菌耐環(huán)丙沙星大腸桿菌耐頭孢噻肟大腸桿菌年第22頁,共39頁，2024年2月25日，星期天非發(fā)酵菌產(chǎn)生MDR的主要機(jī)制賈文祥，主編。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)，人名衛(wèi)生出版社，2005年1、產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)：

ESBLsAmpC酶非金屬碳青酶烯酶金屬酶……2、孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進(jìn)入菌體內(nèi)3、主動外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外

第23頁,共39頁，2024年2月25日，星期天TEM-1樣酶

OXA-23關(guān)注MDR機(jī)制之一：非發(fā)酵菌產(chǎn)酶AmpC酶

13579111315171921232527293133.353739株P(guān)ER-1SHV樣酶碳青霉烯類耐藥的不動桿菌分子流行病學(xué)及其泛耐藥的分子機(jī)制。協(xié)和醫(yī)院王輝2006AmpC酶屬于β內(nèi)酰胺酶；TEM樣酶/SHV型酶/PER-1屬于ESBLs；OXA-23屬于D類碳青霉烯酶第24頁,共39頁，2024年2月25日，星期天中國已經(jīng)出現(xiàn)產(chǎn)OXA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動桿菌OXA-23OXA-23碳青霉烯類耐藥的不動桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機(jī)制。協(xié)和醫(yī)院王輝2005年不動桿菌論壇講稿。第25頁,共39頁，2024年2月25日，星期天關(guān)注MDR機(jī)制之二：非發(fā)酵菌孔蛋白缺失外膜孔蛋白OprD2是亞胺培南進(jìn)入銅綠假單胞菌的特異性通道OprD2缺失，是銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥的主要機(jī)制錢小毛。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16(3):249-251第26頁,共39頁，2024年2月25日，星期天關(guān)注MDR機(jī)制之三：非發(fā)酵菌外排泵過表達(dá)應(yīng)用抗生素治療將誘導(dǎo)銅綠假單胞菌外排泵過度表達(dá)，目前了解較為清楚的外排泵有四種，根據(jù)其蛋白組成命名如下：MexA-MexB-OprMMexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.第27頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

RISKFACTORSFORMDRPATHOGENS

CAUSINGHAP,HCAPANDVAP

Antimicrobialtherapyinpreceding90dCurrenthospitalizationof5dormoreHighfrequencyofantibioticresistanceinthecommunityorinthespecifichospitalunitPresenceofriskfactorsforHCAP:Immunosuppressivediseaseand/ortherapy

AmJRespirCritCareMedVol171.pp388–416,2005第28頁,共39頁，2024年2月25日，星期天如何應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌相關(guān)感染？

碳青霉烯類耐藥的不動桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機(jī)制。協(xié)和醫(yī)院王輝2005年不動桿菌論壇講稿。合理選擇抗感染藥物是關(guān)鍵！第29頁,共39頁，2024年2月25日，星期天CombinationAntibioticTherapy

forMDRpathogens

PseudomonasaeruginosaAcinetobacterspecies1.Antipseudomonalcarbepenemor

2plusAntipseudomonalfluoroquinoloneorAminoglycoside

β-Lactam/β-lactamaseinhibitor第30頁,共39頁，2024年2月25日，星期天舒普深，多重機(jī)制應(yīng)對非發(fā)酵菌多重耐藥第31頁,共39頁，2024年2月25日，星期天舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機(jī)制之一：

有效滅活β-內(nèi)酰胺酶LevinA.S.etal.ClinicalMicrobiologyandInfeciousDiseases.2002,8:144-153.1.頭孢哌酮/舒巴坦通過細(xì)胞外膜2.

舒巴坦滅活b-內(nèi)酰胺酶3.頭孢哌酮與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗菌作用第32頁,共39頁，2024年2月25日，星期天頭孢哌酮可快速通過銅綠假單胞菌外膜三種孔蛋白，因此具有更高通透性SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機(jī)制之二：

快速通過孔蛋白第33頁,共39頁，2024年2月25日，星期天舒巴坦有效抑制銅綠假單胞菌外排泵NakaeT,etal.MicrobiolImmunol2000;44(12):997-1001.舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機(jī)制之三：

有效抑制外排第34頁,共39頁，2024年2月25日，星期天被抑制的不動桿菌累計比例（%）舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦對不動桿菌有內(nèi)源性抗菌活性舒普深應(yīng)對MDR非發(fā)酵菌機(jī)制之四：

兩種組分協(xié)同作用第35頁,共39頁，2024年2月25日，星期天頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦

對