藥物化學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥

藥物化學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入近似睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無(wú)明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。

簡(jiǎn)介

分類(lèi)苯并二氮?類(lèi)：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類(lèi)（自學(xué)）：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等第2頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、苯并二氮?類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類(lèi)藥物占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，則GABA就更易打開(kāi)Cl-通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。第3頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)－氨基丁酸（GABA）作用于GABA受體（配體依賴(lài)性Cl-通道），使與其偶聯(lián)的Cl-通道開(kāi)放頻率增高，Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加，產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制苯二氮卓受體與GABA受體復(fù)合當(dāng)苯二氮卓類(lèi)藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，促進(jìn)GABA與其受體的結(jié)合，使Cl-通道開(kāi)放的頻率增加，產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。第5頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物苯并庚氧二嗪喹唑啉N-氧化物氯氮?（氯眠寧）

地西泮

diazepam（Roche的目標(biāo)化合物）（反應(yīng)的主要產(chǎn)物無(wú)活性）（反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性）（結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化產(chǎn)物）第6頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一個(gè)苯并二氮卓類(lèi)藥物是偶然發(fā)現(xiàn)的，原計(jì)劃合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物沒(méi)有安定活性，于是中止了此項(xiàng)目，兩年后清理儀器時(shí)，發(fā)現(xiàn)燒瓶中的結(jié)晶，于是將其送去作藥理試驗(yàn)，意外發(fā)現(xiàn)有明顯的安定作用，再進(jìn)一步根據(jù)反應(yīng)條件推導(dǎo)其結(jié)構(gòu)。第7頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天地西泮的水解特點(diǎn)：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)；4，5位開(kāi)環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開(kāi)環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開(kāi)環(huán)，開(kāi)環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開(kāi)環(huán)，不影響藥物的生物利用度。第8頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天地西泮的體內(nèi)代謝過(guò)程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

第9頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天地西泮的合成地西泮第10頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天其他本類(lèi)藥物氟西泮(flurazepam)勞拉西泮(lorazepam)硝西泮(nitrazepam)氟硝西泮(flunitrazepam)溴替唑侖（brotizolam）三唑侖（triazolam）艾司唑侖（estazolam）阿普唑侖（alprazolam）第11頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天構(gòu)效關(guān)系以長(zhǎng)鏈烴基取代,可延長(zhǎng)作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鍵被飽和或駢入四氫惡唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專(zhuān)屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。7-位引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)（左環(huán)）被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。第12頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物（自學(xué)）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代第13頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物臨床常用巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium第14頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺第15頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。第16頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。第17頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過(guò)程，通過(guò)抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。第18頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法第19頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性。第20頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類(lèi)藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長(zhǎng)短----藥物的體內(nèi)代謝速度第21頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類(lèi)藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)（1）解離常數(shù)（2）脂水分配系數(shù)作用時(shí)間長(zhǎng)短----藥物的體內(nèi)代謝速度第22頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物藥物的分子和離子形式：藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過(guò)生物膜離子形式產(chǎn)生作用第23頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢第24頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物巴比妥酸無(wú)活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02第25頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快第26頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過(guò)細(xì)胞膜第27頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇第28頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、巴比妥類(lèi)藥物代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間：易代謝：藥物作用時(shí)間短不易代謝