藥物化學第八章抗生素

藥物化學第八章抗生素學習要求非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺類抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。掌握內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類抗生素典型藥物的名稱、化學結構、理化性質(zhì)、臨床用途；氨基糖苷類抗生素的結構特點及其典型藥物的理化性質(zhì)、臨床用途；四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)；紅霉素及其衍生物的結構特征。熟悉內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類、基本結構、作用機制；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結構特征與理化性質(zhì)；四環(huán)素類抗生素的基本結構特征。了解內(nèi)容第2頁,共163頁，2024年2月25日，星期天重點難點典型藥物的化學結構和結構特點。重點典型藥物：青霉素、苯唑西林鈉、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素的化學結構或結構特點、理化性質(zhì)及臨床用途。難點第3頁,共163頁，2024年2月25日，星期天抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴重的毒性。在臨床應用上，大多數(shù)抗生素是抑制病原菌的生長，用于治療大多數(shù)細菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療；有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用。所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。第4頁,共163頁，2024年2月25日，星期天抗生素的來源：生物合成(發(fā)酵)化學全合成半合成方法第5頁,共163頁，2024年2月25日，星期天半合成抗生素通過結構改造增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力改變用藥途徑第6頁,共163頁，2024年2月25日，星期天抗生素的分類抗生素的種類繁多，結構比較復雜，分類的方法多種多樣產(chǎn)生菌以便對抗生素的產(chǎn)生菌種和生物學性質(zhì)有所了解，為抗生素的生物合成及尋找新產(chǎn)生菌服務抗菌譜臨床應用提供基礎化學結構第7頁,共163頁，2024年2月25日，星期天按化學結構分類的優(yōu)點認識抗生素的化學特性、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性……進行結構修飾，尋找新的半合成的抗生素擴大臨床應用的知識第8頁,共163頁，2024年2月25日，星期天

β-內(nèi)酰胺抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖苷類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗生素結構分類第9頁,共163頁，2024年2月25日，星期天抗生素殺菌作用的主要機制抑制細菌細胞壁的合成抑制粘肽轉肽酶，阻斷細胞壁的形成，使細菌不能生長繁殖。(β-內(nèi)酰胺抗生素)與細胞膜相互作用影響膜的滲透性，對細胞具有致命的作用。(多粘菌素和短桿菌素)干擾蛋白質(zhì)的合成使細胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制核酸的轉錄和復制(喹諾酮類)第10頁,共163頁，2024年2月25日，星期天耐藥機制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點發(fā)生改變細胞特性的改變細菌產(chǎn)生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞第11頁,共163頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第12頁,共163頁，2024年2月25日，星期天四個原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。一、概述第13頁,共163頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用發(fā)揮生物活性的必需基團在和細菌作用時，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔?，抑制細菌的生長分子張力比較大，使化學性質(zhì)不穩(wěn)定易產(chǎn)生開環(huán)導致失活第14頁,共163頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺抗生素的分類(按結構分)經(jīng)典青霉素類(Penicillins)頭孢菌素類(Cephalosporins)第15頁,共163頁，2024年2月25日，星期天青霉素類(Penicillins)第16頁,共163頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素類(Cephalosporins)第17頁,共163頁，2024年2月25日，星期天非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類單環(huán)的β-內(nèi)酰胺

Monobactam碳青霉烯Carbapenem青霉烯

Penem氧青霉烷

Oxypenem第18頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構特征都具有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第二雜原子稠合(單環(huán)除外)與氮相鄰的碳原子連有一個羧基(具有單環(huán)結構的諾卡菌素除外)β-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個酰胺基側鏈第19頁,共163頁，2024年2月25日，星期天立體結構稠合環(huán)不共平面環(huán)上取代基的立體化學標位用α和β符號第20頁,共163頁，2024年2月25日，星期天手性碳青霉素類的絕對構型：2S、5R、6R頭孢菌素類的絕對構型：6R、7R第21頁,共163頁，2024年2月25日，星期天本節(jié)主要內(nèi)容：一、青霉素類二、頭孢菌素類三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第22頁,共163頁，2024年2月25日，星期天二、青霉素類:分為：天然青霉素從天然發(fā)酵中得到半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當?shù)膫孺湺@得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶第23頁,共163頁，2024年2月25日，星期天（一）天然青霉素青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N第24頁,共163頁，2024年2月25日，星期天青霉素鈉

BenzylpenicillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林第25頁,共163頁，2024年2月25日，星期天橋環(huán)烴的命名詞頭后在方括號中按由多到少的次序用阿拉伯數(shù)字注明各橋所含碳原子數(shù)三環(huán)[3.2.1.02,4]辛烷鍵橋的原子數(shù)用阿拉伯數(shù)字零（0）表示，并在數(shù)字右上角加指數(shù)標出其橋接位次。各數(shù)之間用下角圓點分開，以區(qū)別于標注位次時用的逗號根據(jù)組成橋環(huán)烴的環(huán)數(shù)用二環(huán)、三環(huán)??作為詞頭計算橋上的碳原子時，要把共用的碳原子除外，若橋中間無碳原子時則稱為“鍵橋”以區(qū)別原子橋。最后用相當于環(huán)上全部碳原子數(shù)的鏈烴名稱作為詞尾。C1和C5為共用的叔碳原子，稱“橋頭（碳原子）”最長的橋1,2,3,4,5含碳原子三個次長的橋5,6,7,1含碳原子二個較短的橋1,8,5含碳原子一個短橋（鍵橋）2,4含碳原子零個第26頁,共163頁，2024年2月25日，星期天(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林第27頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構特征由β-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側鏈構成第28頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構特點由β-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側鏈構成β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張力比較大β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不在同一平面，故不能共軛，易受到親核性和親電性試劑的進攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，進攻來源于細菌，產(chǎn)生藥效，進攻來源于其它，則失效第29頁,共163頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)第一個用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得第30頁,共163頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)青霉素鈉是白色結晶性粉未；無臭或微有特異性臭味；有吸濕性。青霉素鈉或鉀水溶液在室溫易分解在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液體石蠟中不溶游離的青霉素為一個有機酸，不溶于水，溶于有機溶媒第31頁,共163頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性強酸性弱酸性堿性或酶胺或醇第32頁,共163頁，2024年2月25日，星期天堿性或酶

在堿性條件下，或在某些酶(如β-內(nèi)酰胺酶)的作用下，堿性基團或酶中親核性基團向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，加熱時易失去CO2，生存青霉噻唑酸第33頁,共163頁，2024年2月25日，星期天強酸性在強酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放CO2，生成青霉醛第34頁,共163頁，2024年2月25日，星期天弱酸性在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸進一步分解生成青霉醛和青霉胺第35頁,共163頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性強酸性青霉酸+青霉醛酸青霉醛稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉酸堿性或酶青霉酸青霉噻唑酸脫羧分解胺青霉酰胺青霉酸酯醇第36頁,共163頁，2024年2月25日，星期天注射給藥不能經(jīng)口服給藥胃酸導致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側鏈水解失去活性只能注射給藥青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解，故用粉針，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。第37頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用機制抑制細菌細胞壁的合成第38頁,共163頁，2024年2月25日，星期天細菌細胞壁結構包裹在細菌外面的一層剛性結構決定著微生物細胞的形狀保護其不因內(nèi)部高滲透壓而破裂第39頁,共163頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺抗生素的作用機制青霉素和粘肽的末端結構類似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結合不可逆的抑制粘肽轉肽酶使其催化的轉肽反應不能進行從而阻礙細胞壁的形成導致細菌死亡第40頁,共163頁，2024年2月25日，星期天選擇性哺乳動物細胞無細胞壁細菌細胞有細胞壁G+的細胞壁粘肽含量比G-高青霉素G對G+的活性比較高也造成其抗菌譜比較窄的原因。第41頁,共163頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝臨床注射給藥后，能夠迅速吸收很快以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出第42頁,共163頁，2024年2月25日，星期天延長作用時間的方法與丙磺舒合用能抑制青霉素G的代謝，降低青霉素G的排泄速度，延效制成難溶性的鹽，維持血中有效濃度有較長的時間普魯卡因青霉素、芐星西林

羧基酯化在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素G第43頁,共163頁，2024年2月25日，星期天臨床應用主要用于G+，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。第一個用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強水溶性臨床通常用粉針劑第44頁,共163頁，2024年2月25日，星期天使用缺點及不良反應對酸不穩(wěn)定只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄；對G+的活性比較高產(chǎn)生耐藥性；對某些病人引起過敏反應，嚴重時會死亡第45頁,共163頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)生過敏的原因

青霉素類β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有內(nèi)源性和外源性兩種外源性過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。第46頁,共163頁，2024年2月25日，星期天過敏性休克是外界某些抗原性物質(zhì)進入已致敏的機體后，通過免疫機制在短時間內(nèi)發(fā)生的一種強烈的多臟器累及癥群。過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體反應性、抗原進入量及途徑等而有很大差別。通常都突然發(fā)生且很劇烈，若不及時處理，?？晌＜吧?。第47頁,共163頁，2024年2月25日，星期天蕁麻疹一種過敏性皮疹,俗稱風疹疙疸,一種皮膚病。又稱風疹塊。癥狀是局部或全身性皮膚上突然成片出現(xiàn)紅色腫塊，甚癢。乍發(fā)乍退，不留痕跡，日或反復數(shù)次。急性的旬日可愈，慢性的往往持續(xù)數(shù)月。致病因素復雜，某些食物、藥品、蟲咬、細菌感染、接觸刺激性物質(zhì)及冷熱過敏等，均可能引起此種病癥。第48頁,共163頁，2024年2月25日，星期天（二）半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成青霉素的衍生物以6-APA為原料，對青霉素改造，取得了重大進展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜的青霉素第49頁,共163頁，2024年2月25日，星期天6－APA

6-AminopenicillanicAcid利用PenicillinG為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素酰化酶（Penicillinacylase）進行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中間體。第50頁,共163頁，2024年2月25日，星期天1、耐酸青霉素V側鏈具有吸電子基團第51頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構特點2、耐酶側鏈具有較大體積的基團取代阻止了化合物與酶活性中心的結合第52頁,共163頁，2024年2月25日，星期天苯唑西林鈉

OxacillinSodium第53頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用特點是第一個耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用藥主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染第54頁,共163頁，2024年2月25日，星期天奈夫西林Nafcillin乙氧萘西林耐酸，耐酶第55頁,共163頁，2024年2月25日，星期天氟氯西林Flucloxacillin口服胃腸道吸收好，血藥濃度高，可維持4小時。對耐藥金黃色葡萄球菌作用是苯唑西林類藥物中活性最強的第56頁,共163頁，2024年2月25日，星期天3、廣譜青霉素側鏈親水性的基團取代氨基、羧基或磺酸基等來源于對天然青霉素N的研究第57頁,共163頁，2024年2月25日，星期天阿莫西林氨芐西林哌拉西林

羧芐西林第58頁,共163頁，2024年2月25日，星期天阿莫西林Amoxicillin化學名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物又名羥氨芐青霉素側鏈有一個手性碳原子，其構型為R-構型。臨床用其右旋體第59頁,共163頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1.性狀：Amoxicillin是白色或類白色結晶性粉末，味微苦。微溶于水，不溶于乙醇。2.酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性)第60頁,共163頁，2024年2月25日，星期天3.穩(wěn)定性：水溶液pH6時比較穩(wěn)定.Amoxicillin易發(fā)生聚合反應:側鏈中含游離氨基第61頁,共163頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝對胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，半衰期為1.5小時。約有12~50%的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出24小時排出量約為給藥量的20~60%。第62頁,共163頁，2024年2月25日，星期天臨床應用對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低，對革蘭氏陰性菌或淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強。主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。使用后易產(chǎn)生耐藥性。第63頁,共163頁，2024年2月25日，星期天三、頭孢菌素類分為：天然頭孢菌素頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素第64頁,共163頁，2024年2月25日，星期天天然頭孢菌素頭霉素C:對酶穩(wěn)定頭孢菌素C:對酸較穩(wěn)定第65頁,共163頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素C結構特點母核具有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成7－氨基側鏈α-氨基已二單酰胺第66頁,共163頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌屬真菌產(chǎn)生對酸比較穩(wěn)定能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對革蘭氏陰性菌亦有活性。第67頁,共163頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性具有一個四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成，“四元駢六元”環(huán)的張力比青霉素的環(huán)張力小2,3位雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定第68頁,共163頁，2024年2月25日，星期天C-3位乙酰氧基引起活性降低較好的離去基團堿性條件下，C-3位乙酰氧基帶負電荷離去，導致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)引起頭孢菌素失活的原因第69頁,共163頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)易失活頭孢菌素進入體內(nèi)后C-3位的乙酰氧基易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無游離的羧基存在，而無活性故頭孢菌素C不能藥用第70頁,共163頁，2024年2月25日，星期天半合成頭孢菌素現(xiàn)臨床用藥均為半合成頭孢菌素以頭孢菌素C或頭霉素C為先導化合物進行結構改造。7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)第71頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構改造Ⅳ3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學的性質(zhì)Ⅰ7-酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團Ⅱ7-α氫原子：能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性Ⅲ環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響第72頁,共163頁，2024年2月25日，星期天過敏反應發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應。側鏈為主的抗原簇第73頁,共163頁，2024年2月25日，星期天第一代第二代第三代第四代對革蘭氏陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。

對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。

對G+的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越。

3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分類第74頁,共163頁，2024年2月25日，星期天頭孢氨芐

Cefalexin化學名為（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物又稱為先鋒霉素Ⅳ、頭孢力新母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA)工業(yè)上用青霉素G擴環(huán)的方式制備第75頁,共163頁，2024年2月25日，星期天性質(zhì)

本品為白色或微黃色結晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度為+144°~+158°。穩(wěn)定性：干燥狀態(tài)穩(wěn)定。pH>9，水溶液易分解。促進分解因素：強酸、強堿、加熱及光照。聚合反應：在溫度升高和濕度加大的條件下易生成高聚物，引起過敏反應的發(fā)生。第76頁,共163頁，2024年2月25日，星期天臨床用途口服給藥對革蘭氏陽性菌效果好對革蘭氏陰性菌的效果較差臨床主要用于敏感菌所致感染的治療呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療第77頁,共163頁，2024年2月25日，星期天頭孢噻肟鈉CefotaximeSodium化學名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉第78頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構特征：7-位的側鏈酰胺α位是順式的甲氧肟基、還有2-氨基噻唑的基團。甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結合蛋白的親和力。耐酶、廣譜第79頁,共163頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1、性狀：白色、類白色或淡黃白色結晶；無臭或微有特殊臭味易溶于乙醇，不溶于氯仿第80頁,共163頁，2024年2月25日，星期天2、穩(wěn)定性順式異構體抗菌活性是反式異構體的40~100倍.光照下，甲氧肟基發(fā)生順反異構化:鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，50%轉化；4小時后，95%轉化。粉針，避光保存，水溶液注射劑臨用前配制。第81頁,共163頁，2024年2月25日，星期天臨床應用對革蘭氏陰性菌活性增強，尤其對腸桿菌作用強，對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用。用于敏感細菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療第82頁,共163頁，2024年2月25日，星期天四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素

及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯青霉烯

氧青霉烷

單環(huán)的β-內(nèi)酰胺抗生素氨曲南、諾卡霉素β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀、舒巴坦第83頁,共163頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶細菌產(chǎn)生的保護性酶使某些β-內(nèi)酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活產(chǎn)生耐藥性的主要機制第84頁,共163頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對細菌對β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物對β-內(nèi)酰胺酶有很強的抑制作用本身又具有抗菌活性第85頁,共163頁，2024年2月25日，星期天克拉維酸鉀

ClavulanatePotassium又名：棒酸氧青霉烷酸的結構第86頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構特點第87頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用機制克拉維酸的環(huán)張力比青霉素類的大，更易接受β-內(nèi)酰胺酶結構中的親核基團的進攻，產(chǎn)生不可逆的結合物。對G+菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶均有效第88頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用特點第一個用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抗菌活性微弱單獨使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應用以提高療效第89頁,共163頁，2024年2月25日，星期天舒巴坦鈉SulbqctamSodium又稱青霉烷砜鈉為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑用于治療對氨芐青霉素耐藥菌的感染口服吸收差第90頁,共163頁，2024年2月25日，星期天舒他西林Sultamicillin氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成雙酯結構的前體藥物口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度第91頁,共163頁，2024年2月25日，星期天§第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

MacrolideAntibiotics第92頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構特點大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類弱堿性的抗生素結構中含有一個內(nèi)酯結構的大環(huán)結構通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合形成的甙第93頁,共163頁，2024年2月25日，星期天常用藥物十四元大環(huán):紅霉素及其衍生物十五元環(huán):阿齊霉素十六元大環(huán):麥迪霉素白霉素交沙霉素，螺旋霉素等第94頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用機制與敏感細菌的細胞核糖體50S亞基可逆性的結合能特異性地阻止mRNA（信使RNA）與核糖體結合，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成第95頁,共163頁，2024年2月25日，星期天臨床應用和不良反應對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強的作用與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性但對同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性毒性較低，無嚴重不良反應?？诜髣┝炕蜢o注可出現(xiàn)胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉。第96頁,共163頁，2024年2月25日，星期天紅霉素類似物第97頁,共163頁，2024年2月25日，星期天羅紅霉素Roxithromycin

C-9位肟增加了穩(wěn)定性，可以口服第98頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用特點抗菌作用比紅霉素強6倍在組織中分布廣，特別是在肺組織中的濃度高血藥濃度較高，不良反應率低，多用于兒科第99頁,共163頁，2024年2月25日，星期天克拉霉素ClarithromycinC-6位羥基甲基化增加了對酸的穩(wěn)定性第100頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用特點克拉霉素體內(nèi)活性比紅霉素強2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小耐酸，血藥濃度高而持久對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等感染有效已取代紅霉素用于對青霉素過敏的患者第101頁,共163頁，2024年2月25日，星期天阿齊霉素Azithromycin含N的15元的大環(huán)內(nèi)酯第102頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用特點阿齊霉素更強的堿性對許多革蘭氏陰性桿菌有較大的活性，在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期較長。對淋球菌效果良好第103頁,共163頁，2024年2月25日，星期天典型藥物—紅霉素Erythromycin14元大環(huán)，無雙鍵偶數(shù)碳原子上共有6個甲基9位上有一個羰基，3、5、6、11、12位上共有5個羥基，3位通過氧原子與克拉定糖相連，5位通過氧原子與去氧氨基糖相連第104頁,共163頁，2024年2月25日，星期天

性狀：本品為白色或類白色的結晶或粉末；無臭，味苦；微有引濕性。溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，極微溶于水中。

第105頁,共163頁，2024年2月25日，星期天紅霉素分子內(nèi)環(huán)合酸性條件下不穩(wěn)定，分子內(nèi)脫水環(huán)合第106頁,共163頁，2024年2月25日，星期天臨床用途對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌無效為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物第107頁,共163頁，2024年2月25日，星期天§第三節(jié)氨基糖苷類抗生素

AminoglycosideAntibiotics第108頁,共163頁，2024年2月25日，星期天基本結構堿性的1,3-二氨基肌醇為苷元與氨基糖縮合而成的甙(苷)第109頁,共163頁，2024年2月25日，星期天苷類也稱苷或配糖體，是糖或糖的衍生物端基碳原子上的羥基與另一非糖物質(zhì)（苷元）通過糖的半縮醛或半縮酮羥基與苷元脫水（苷鍵）形成的一類化合物。苷的分類：根據(jù)苷鍵上的原子（苷鍵原子）不同分為：氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等；第110頁,共163頁，2024年2月25日，星期天這類抗生素都是由堿性多元環(huán)己醇和氨基糖縮合而成，有共同的結構特征，因此表現(xiàn)出相同的理化性質(zhì)。（1）結構中具有苷鍵，易發(fā)生水解反應；（2）該類抗生素為極性化合物，水溶性較大，在胃腸道很難吸收，需注射給藥；（3）由于結構中含堿性功能基，故可與硫酸、鹽酸成鹽；（4）除鏈霉素中鏈霉糖上的醛基易被氧化外，本類藥物的固體性質(zhì)穩(wěn)定。

第111頁,共163頁，2024年2月25日，星期天常用藥物臨床常用的氨基糖甙類抗生素鏈霉素新霉素巴龍霉素慶大霉素沙加霉素核糖霉素卡那霉素第112頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用機制干擾遺傳基因的識別從而干擾細菌蛋白質(zhì)的合成第113頁,共163頁，2024年2月25日，星期天代謝特點注射給藥。為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低口服給藥，很難被吸收，對腎產(chǎn)生毒性絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出第114頁,共163頁，2024年2月25日，星期天不良反應腎毒性耳毒性損害第八對腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對兒童神經(jīng)肌肉阻斷作用對神經(jīng)肌肉傳導阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫停可用鈣劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療細菌產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生耐藥性第115頁,共163頁，2024年2月25日，星期天鏈霉素:Streptomycin是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素由鏈絲菌發(fā)酵臨床用其硫酸鹽第116頁,共163頁，2024年2月25日，星期天

結構中7個氮原子，3個堿性中心，臨床應用為硫酸鹽

本品為白色或類白色的粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，有引濕性。

易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。

糖苷鍵水解（堿性條件）結構特征本品性狀溶解性水解反應第117頁,共163頁，2024年2月25日，星期天酸性條件下的分步水解第118頁,共163頁，2024年2月25日，星期天在堿性條件下快速水解：水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚。在微酸性溶液中，麥芽酚與三價鐵離子形成紫紅色鰲合物，此為麥芽酚反應。麥芽酚反應第119頁,共163頁，2024年2月25日，星期天

本品水解產(chǎn)物鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應，顯橙紅色。

坂口氏反應氨基糖苷類抗生素與血清蛋白結合率低，絕大多數(shù)以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出，對腎產(chǎn)生毒性；本類抗生素對第八對顱神經(jīng)有較大損害，可引起藥物性耳聾，對兒童的毒性更大。氨基糖苷類抗生素與β-內(nèi)酰胺類抗生素配伍可降低兩者的抗菌效價，其機制尚未完全闡明。

知識鏈接

——氨基糖苷類抗生素的毒性和配伍第120頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用特點對結核桿菌作用強.臨床上用于治療各種結核病.尤其是對結核性腦膜炎和急性浸潤性肺結核療效好對尿道、腸道感染、敗血癥有效第121頁,共163頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)四環(huán)素類抗生素一、概述四環(huán)素類抗生素由A、B、C、D四個環(huán)組成，是氫化并四苯的衍生物。

第122頁,共163頁，2024年2月25日，星期天金霉素天然四環(huán)素類土霉素第123頁,共163頁，2024年2月25日，星期天四環(huán)素半合成四環(huán)素類米諾環(huán)素7-二甲氨基取代四環(huán)素類抗生素

第124頁,共163頁，2024年2月25日，星期天硝環(huán)素7-硝基取代活性增強，為高效和長效的半合成四環(huán)素。

第125頁,共163頁，2024年2月25日，星期天四環(huán)素類性狀均為黃色結晶性粉末，味苦。水中溶解度小，顯酸堿兩性。穩(wěn)定性

在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色。

天然四環(huán)素在不同的酸、堿條件下分別發(fā)生脫水、差向異構化及重排反應等，生成脫水物、差向異構體及內(nèi)酯結構的異構體，導致藥效降低或失去抗菌活性。

第126頁,共163頁，2024年2月25日，星期天鹽酸多西環(huán)素

DoxycyclineHyclate

二、典型藥物·第127頁,共163頁，2024年2月25日，星期天性質(zhì)

本品為淡黃色或黃色結晶性粉末；無臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。微有引濕性，室溫下穩(wěn)定，遇光變色。結構中既有酚羥基、烯醇羥基，又有二甲氨基，為兩性化合物。本品的固體在干燥條件下比較穩(wěn)定，在酸、堿條件下酰胺鍵易發(fā)生水解反應。第128頁,共163頁，2024年2月25日，星期天螯合反應：在近中性條件下

,分子中的酚羥基、烯醇羥基及酮羰基能與多種金屬離子形成不溶性螯合物。

第129頁,共163頁，2024年2月25日，星期天螯合反應就是多齒的配位或者說絡合反應。螯合劑是多齒的配位劑。多齒的意思就是一個配位劑可以與中心離子形成兩個及以上的配位鍵。常見的螯原子主要是N,O和S。例子是一個NN型螯合物。“螯”指螃蟹的大鉗，此名稱比喻多齒配體像螃蟹一樣用兩只大鉗緊緊夾住中心體。第130頁,共163頁，2024年2月25日，星期天

案例分析

——“梅花K”假藥案件“梅花K”黃柏膠囊是國內(nèi)某制藥集團2001年生產(chǎn)的用于治療泌尿系統(tǒng)疾病的消炎藥，許多患者服用后出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、消化道出血等癥狀，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭、心臟驟停等嚴重后果。具某省藥檢所檢測表明：該產(chǎn)品添加了過期變質(zhì)的四環(huán)素，其中四環(huán)素降解產(chǎn)物的含量遠遠超過國家允許的安全范圍。“梅花K”黃柏膠囊引起患者中毒的原因是什么？第131頁,共163頁，2024年2月25日，星期天§第五節(jié)氯霉素類抗生素ChloramphenicolAntibiotics

氯霉素類抗生素：

氯霉素琥珀氯霉素甲砜霉素第132頁,共163頁，2024年2月25日，星期天氯霉素Chloramphenicol化學名：D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺第133頁,共163頁，2024年2月25日，星期天結構特點第134頁,共163頁，2024年2月25日，星期天光學異構體兩個手性碳，有四個旋光異構體1R，2R(-)或D-(-)蘇阿糖型有抗菌活性-(-)第135頁,共163頁，2024年2月25日，星期天旋光性在無水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性臨床使用的合霉素是氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半。第136頁,共163頁，2024年2月25日，星期天理化性質(zhì)1、性狀：白色或微黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末，味苦甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶第137頁,共163頁，2024年2月25日，星期天2.穩(wěn)定性：本品性質(zhì)穩(wěn)定，能耐熱在干燥狀態(tài)下保持抗菌活性5年以上水溶液可冷藏幾個月，煮沸5小時對抗菌活性亦無影響中性、弱酸性(pH4.5~7.5)較穩(wěn)定第138頁,共163頁，2024年2月25日，星期天在強堿性(pH>9)或強酸性(pH<2)溶液中,都可引起水解對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇第139頁,共163頁，2024年2月25日，星期天①酸水解后，生成對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇再與過碘酸作用，氧化生成對硝基苯甲醛，與2,4-二硝基苯肼縮合，生成苯腙對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇對硝基苯甲醛苯腙第140頁,共163頁，2024年2月25日，星期天②本品分子中硝基經(jīng)氯化鈣和鋅粉還原成羥胺衍生物在乙酸鈉存在下與苯甲酰氯?；?，再在弱酸性溶液中與高鐵離子生成紫紅色的絡合物3.鑒別反應:第141頁,共163頁，2024年2月25日，星期天作用機制阻止蛋白質(zhì)的合成主要是作用于細胞核糖體50S亞基能特異性地阻止mRNA與核糖體結合還抑制轉肽酶，抑制肽鏈增長第142頁,共163頁，2024年2月25日，星期天臨床應用對革蘭氏陰性及陽性細菌都有抑制作用，但對革蘭氏陰性菌的效力強于對革蘭氏陽性菌臨床用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。對百日咳、沙眼、細菌性痢疾及尿道感染等也有療效。第143頁,共163頁，2024年2月25日，星期天不良反應胃腸道刺激長期和多次使用可損害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血灰嬰綜合癥第144頁,共163頁，2024年2月25日，星期天二氯乙?；擕u素為活潑中間體酰氯，繼而通過?；磻贵w內(nèi)一些重要酶的蛋白變質(zhì)，產(chǎn)生毒性，造成再生障礙性貧血；在硝基最終還原成芳香氨基的代謝反應過程中，中間產(chǎn)物羥胺毒性大，可以抑制骨髓造血系統(tǒng)，引起再生障礙性貧血；嬰兒缺乏葡萄糖醛酸轉移酶，氯霉素以游離體或毒性代謝物的形式在血中積聚，造成全身循環(huán)衰竭，皮膚灰紫，即“灰嬰綜合征”。

知識拓展

——氯霉素的體內(nèi)代謝毒性第145頁,共163頁，2024年2月25日，星期天新生兒禁忌使用5種抗生素氯霉素：氯霉素可抑制骨髓造血細胞的功能，引起寶寶紅細胞、白細胞、血小板減少，貧血?；前罚航?jīng)乳汁進入寶寶體內(nèi)的磺胺類藥可引起高膽紅素血癥，膽紅素能影響腦組織而造成腦核黃疸。另外，磺胺類藥物還可能使嬰兒產(chǎn)生過敏反應。呋喃妥因：呋喃妥因類藥物常用于治療泌尿系統(tǒng)感染，含呋喃妥因的乳汁可使缺乏G6PD的乳兒發(fā)生溶血性貧血。異煙肼：異煙肼的乳汁濃度與血漿濃度相等。乳汁中的異煙肼進入乳兒體內(nèi)后與維生素B。結合而從尿液中排出，可造成乳兒缺乏維生素B。甲硝唑：甲硝唑的乳汁濃度與血漿濃度相等。甲硝唑使乳汁產(chǎn)生金屬味而使乳兒食量減少、拒乳。為了確保乳兒的健康，母親因病必須用以上抗菌藥期間，應停止母乳喂養(yǎng)。第146頁,共163頁，2024年2月25日，星期天利福平

Rifampicin第六節(jié)利福霉素類抗生素第147頁,共163頁，2024年2月25日，星期天性質(zhì)

性狀本品為鮮紅色或暗紅色的結晶性粉末；無臭，無味。

溶解性在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。

本品遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價。

在堿性條件下，本品分子中的1，4-萘二酚結構被氧化成醌型化合物。在強酸條件下，本品萘環(huán)3位的醛縮氨基哌嗪在C=N處分解。第148頁,共163頁，2024年2月25日，星期天在C-21位酯鍵水解，其代謝物為脫乙?；Ｃ顾?；利福平的另一代謝物為3-醛基利福霉素SV。利福平的代謝物仍有抗菌活性，但活性下降；代謝物具有色素基團，因而尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液等常呈橘紅色。體內(nèi)代謝第149頁,共163頁，2024年2月25日，星期天臨床作用用于肺結核、泌尿生殖系統(tǒng)結核、肺炎、淋巴結核等的治療。與異煙肼、乙胺丁醇有協(xié)同作用。適宜空腹服用第150頁,共163頁，2024年2月25日，星期天副作用1、消化道反應最為多見，口服本品后可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉等胃腸道反應。2、肝毒性為本品的主要不良反應。第151頁,共163頁，2024年2月25日，星期天鹽酸林可霉素LincomycinHydrochloride第七節(jié)其他類抗生素第15