藥理學(xué)第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥

藥理學(xué)第十五章鎮(zhèn)靜催眠藥概述鎮(zhèn)靜催眠藥(sedativesandhypnotics)指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制，能夠引起鎮(zhèn)靜和催眠作用的藥物小劑量時(shí)引起安靜和嗜睡的鎮(zhèn)靜作用，較大劑量時(shí)引起類似生理性睡眠的催眠作用理想的催眠藥應(yīng)能糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒)，引起類似于生理性睡眠第2頁,共24頁，2024年2月25日，星期天分類：苯二氮卓類(benzodiazepines,BDZs)，代表藥為地西泮巴比妥類(barbiturates)，如異戊巴比妥非苯二氮卓類如丁螺環(huán)酮、佐匹克隆、扎來普隆、唑吡坦其他：如水合氯醛概述第3頁,共24頁，2024年2月25日，星期天生理性睡眠，分為2個(gè)時(shí)相快動眼睡眠(rapid-eyemovementsleep,REMS)，眼動活躍、多夢、呼吸和心率快、血壓波動、骨骼肌極松弛，與智力發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶等有關(guān)非快動眼睡眠(non-rapid-eyemovementsleep,NREMS)，分為1、2(淺睡眠)、3、4(深睡眠)期，3、4期又合稱為慢波睡眠(slowwavesleep,SWS)，與大腦皮層休息、軀體生長發(fā)育、消耗物質(zhì)的補(bǔ)充有關(guān)，夜驚或夢游癥發(fā)生于SWSREMS和NREMS交替出現(xiàn)叫一個(gè)睡眠周期(4-5個(gè)睡眠周期/夜)藥物性睡眠，縮短REMS時(shí)相和/或深睡眠，主要延長淺睡眠，停藥后REMS時(shí)相反跳性延長，產(chǎn)生多夢、焦慮等；佐匹克隆相對延長深睡眠，少或不影響REMS概述第4頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)苯二氮卓類苯二氮卓類(benzodiazepines，BDZs,BZs)基本化學(xué)結(jié)構(gòu)：1,4-苯并二氮卓分類：長效類：地西泮(diazepam，安定)氟西泮(flurazepam，氟安定)中效類：勞拉西泮(lorazepam)短效類：三唑侖(triazolam)第5頁,共24頁，2024年2月25日，星期天地西泮(diazepam)又稱安定(valium)藥理作用和臨床應(yīng)用1.抗焦慮作用特點(diǎn)作用快而確實(shí)，作用時(shí)間長顯著改善恐懼、緊張、激動、焦慮、不安等小于鎮(zhèn)靜劑量即有效選擇性高，對多種原因所致者均有效機(jī)制選擇性作用于邊緣系統(tǒng)BDZ受體用途各種焦慮癥第6頁,共24頁，2024年2月25日，星期天2.鎮(zhèn)靜催眠作用特點(diǎn)鎮(zhèn)靜作用溫和鎮(zhèn)靜催眠作用明顯：縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間，延長睡眠持續(xù)時(shí)間，提高覺醒閾，減少覺醒次數(shù)對REMS影響較小，主要延長NREMS的第2期，催眠作用較近似生理性睡眠安全、無肝藥酶誘導(dǎo)作用、REMS“反跳”現(xiàn)象輕、嗜睡及運(yùn)動失調(diào)等較輕用途各類失眠減少夜驚和夢游癥(因使NREMS的第3、4期縮短)地西泮第7頁,共24頁，2024年2月25日，星期天3.抗驚厥、抗癲癇作用地西泮、三唑侖：抗驚厥作用明顯用途輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒性驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)：首選地西泮靜脈注射其它類型的癲癇：硝西泮和氯硝西泮的療效較好地西泮第8頁,共24頁，2024年2月25日，星期天4.中樞性肌肉松弛作用對動物去大腦僵直有肌肉松弛作用，對人類大腦損傷所致肌肉僵直有緩解作用地西泮靜脈給藥時(shí)作用明顯，氯硝西泮作用最明顯機(jī)制小劑量抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對脊髓

神經(jīng)元的易化作用較大劑量增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制→抑制多突觸反射用途用于大腦麻痹、腦血管意外或脊髓損傷引起的肌肉僵直緩解關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損等所致的肌肉痙攣地西泮第9頁,共24頁，2024年2月25日，星期天5.其他作用較大劑量引起暫時(shí)性記憶缺失較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時(shí)可致呼吸性酸中毒較大劑量可降低血壓、減慢心率用途麻醉前、心臟電擊復(fù)律、內(nèi)鏡檢查前給藥多用地西泮靜注地西泮第10頁,共24頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制GABAA受體是氯離子通道的門控受體，其β亞單位上有GABA結(jié)合位點(diǎn)，GABA與之結(jié)合時(shí)，Cl-通道開放，Cl-內(nèi)流，使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生突觸后抑制效應(yīng)(與G蛋白偶聯(lián))在

亞單位上有苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)，苯二氮卓與之結(jié)合后，導(dǎo)致受體蛋白構(gòu)象變化，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，使Cl-通道開放頻率增加，更多C1-內(nèi)流增強(qiáng)GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)BDZs發(fā)揮作用必須依賴于GABA的釋放腦內(nèi)有地西泮高親和性的特異結(jié)合位點(diǎn)—BDZ受體，其密度：皮層>大腦邊緣系統(tǒng)和中腦>腦干和脊髓，與GABA亞型受體—GABAA受體分布基本一致GABA是CNS內(nèi)重要的抑制性遞質(zhì)地西泮第11頁,共24頁，2024年2月25日，星期天GABAA受體及藥物作用部位第12頁,共24頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)過程口服吸收迅速而完全，Tmax0.5-1.5h，三唑侖吸收最快，奧沙西泮和氯氮卓口服吸收較慢；肌注吸收慢而不規(guī)則；靜注可快速顯效血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮達(dá)99％，但與其它高血漿蛋白結(jié)合率藥之間并無明顯相互影響；脂溶性很高，靜注后迅速透過血腦屏障，隨后再分布脂肪組織并蓄積通過肝藥酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化(N位去甲基)，易受肝功能、年齡和同時(shí)飲酒的影響；多數(shù)代謝物的活性與母體藥物相似，tl/2更長，如氟西泮的血漿t1/22～3h，而N-去烷基氟西泮的血漿tl/2在50h以上，活性代謝物在體內(nèi)蓄積；結(jié)構(gòu)中含羥基或7位上有硝基者，受其他因素影響與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，經(jīng)腎排出地西泮第13頁,共24頁，2024年2月25日，星期天普拉西泮勞拉西泮第14頁,共24頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)BZs毒性較小，安全范圍較大，過量致死者很少治療量連續(xù)用藥可見頭昏、嗜睡、乏力等，大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)，過量可致譫妄、昏迷和呼吸抑制，靜注可抑制心血管長期(數(shù)周～數(shù)月)應(yīng)用可產(chǎn)生依賴性，突然停藥時(shí)出現(xiàn)戒斷癥狀(失眠、焦慮、激動、震顫、驚厥)，但較巴比妥類的發(fā)生遲而輕禁忌癥和注意事項(xiàng)可透過胎盤屏障和隨乳汁分泌，孕婦和哺乳婦女忌用同用嗎啡、乙醇等可增強(qiáng)其毒性地西泮第15頁,共24頁，2024年2月25日，星期天。氯硝西泮（clonazepam)抗癲癇作用最強(qiáng)的藥物之一，對各型癲癇均有效，對小發(fā)作和肌陣攣發(fā)作療效最佳艾司唑侖（estazolam)催眠作用強(qiáng)，毒副作用較小用于各型失眠、麻醉前給藥和焦慮第16頁,共24頁，2024年2月25日，星期天咪達(dá)唑侖(midazolam)用于催眠，睡眠質(zhì)量高，醒后無宿醉現(xiàn)象術(shù)前30min內(nèi)肌注給藥誘導(dǎo)麻醉，需靜注三唑侖（triazolam)優(yōu)點(diǎn)是速效、強(qiáng)效、極少蓄積鎮(zhèn)靜催眠作用顯著，用于各類失眠不良反應(yīng)主要是嗜睡第17頁,共24頁，2024年2月25日，星期天作用及其機(jī)制苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)的拮抗藥競爭性拮抗苯二氮卓類衍生物與GABAA受體上特異性位點(diǎn)結(jié)合也拮抗反相激動劑(如DBI、β卡波林類化合物)的效應(yīng)本身單用并無明顯藥理作用用途苯二氮卓類藥物的過量中毒可用氟馬西尼(flumazenil，安易醒)進(jìn)行鑒別診斷和搶救，iv主要用于BDZs過量引起的中樞深度抑制，但對巴比妥類及其他中樞抑制藥所致中毒無效氟馬西尼第18頁,共24頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)：是巴比妥酸的衍生物作用機(jī)制抑制多突觸反應(yīng)，減弱易化，增強(qiáng)抑制通過延長C1-通道開放時(shí)間而增加C1-內(nèi)流，引起超極化擬GABA作用抑制Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放減弱/阻斷谷aa作用于受體后去極化導(dǎo)致的興奮性反應(yīng)藥理作用及主要藥物鎮(zhèn)靜催眠：巴比妥、異戊巴比妥抗驚厥：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥麻醉：硫噴妥鈉第二節(jié)巴比妥類(barbiturates)第19頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共24頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)催眠劑量時(shí)可致眩暈和困倦，精細(xì)運(yùn)動不協(xié)調(diào)；偶致剝脫性皮炎等中等劑量可輕度抑制呼吸中樞；誘導(dǎo)肝藥酶，加速其他藥物代謝連續(xù)久服引起依賴性，終致成癮；突然停藥出現(xiàn)反跳、戒斷癥狀REMS時(shí)間延長，夢魘增多巴比妥類第21頁,共24頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛（chloralhydrate)藥理作用催眠作用特點(diǎn)：作用溫和，可使病人安然入睡，醒后頭腦清爽不縮短REMS時(shí)間，停藥后無代償性REMS時(shí)間延長抗驚厥作用大劑量可產(chǎn)生抗驚厥作用，但安全范圍比巴比妥類小灌腸臨床應(yīng)用頑固性失眠治療多種原因所致的驚厥第22頁,共24頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)對胃的刺激性大，氣味難聞，易引起惡心、嘔吐，加重胃炎和胃潰瘍過量可損害心、肝、腎久用可產(chǎn)生耐受性和依賴性甲丙氨酯(meprobamate，眠爾通)格魯米特(glutethimide)甲喹酮(methaqualone)均有鎮(zhèn)靜催眠作用久服皆可成癮第23頁