沉藥藥劑學教案

緒論

概述

一、藥劑學的性質(zhì)及其他常用術語

（-）概念

1、藥劑學：是研究藥物制劑的制備理論、生產(chǎn)技術、質(zhì)量控制、合理應用的綜合

性應用學科。

2、制劑：根據(jù)藥典、制劑規(guī)范或處方手冊，將藥物制成適合臨床需要并符合一定

質(zhì)量標準的藥劑稱為制劑。

3、劑型：由原料藥物制成的，能直接應用于臨床的藥物的形式稱為劑型。

4、藥物與藥品

5、原料藥、半成品、成品

6、標示量

7、有效期、負責期限

（二）現(xiàn)代藥劑學的分支

1、工業(yè)藥劑學：是研究制劑工業(yè)生產(chǎn)的基本理論、工藝技術和質(zhì)量控制等有關問

題的學科。

2、物理藥劑學：是應用物理化學的基本原理和手段研究藥劑學中各種劑型性質(zhì)的

科學。

3、生物藥劑學：研究藥物制劑在體內(nèi)的吸收、分布、化謝、排泄過程，闡明藥物

的劑型因素、用藥對象的生理因素和藥效之間的關系。

4、藥物動力學：是研究藥物吸收、分布、代謝與排泄的經(jīng)時過程，并研究這些過

程與藥物的藥理強度的經(jīng)時過程的關系的科學。

5、臨床藥劑學：是以患者為對象研究合理、有效與安全用藥的科學。

二、藥物成型的必要性及劑型分類

（-）藥物成型的必要性

1、為了適應臨床的需要

（1）劑型可改變藥物作用的性質(zhì)

（2）劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度

（3）劑型可降低或消除藥物毒副作用

（4）某些劑型有靶向作用

2、為適應藥物性質(zhì)的需要

3、為提高藥物的生物利用度

4、為運輸、貯存、使用方便

（二）劑型分類

1、按形態(tài)分類

可分為液體劑型、固體劑型、半固體劑型和氣體劑型。

2、按分散系統(tǒng)分類

（1）溶液劑：藥物以分子或離子形式存在。

（2）溶膠劑和高分子溶液：溶膠劑中藥物心微細粒子（膠粒）狀態(tài)分散；高分子

溶液中藥物以分子形式存在。

（3）混懸劑：固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成。

（4）乳劑：油類藥物或藥物油溶液以液滴狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成。

（5）氣體分散型：液體或固體藥物以微粒狀態(tài)分散在氣體分散介質(zhì)中形成。

（6）固體分散型：固體藥物以聚集狀態(tài)存在。

（7）微粒分散型：藥物以微粒狀態(tài)存在。

3、按給藥途徑分類

分為經(jīng)胃腸道給藥和不經(jīng)胃腸道給藥。

4、按制法分類

三、藥劑學的發(fā)展與任務

（-）藥劑學的發(fā)展

從某種角度上說，藥劑學的發(fā)展可看成是制劑的發(fā)展。根據(jù)制劑的發(fā)展年代，有人

將現(xiàn)代藥物制劑的發(fā)展分為四個時代：

第一代制劑：為普通制劑，如注射劑、片劑、膠囊劑等現(xiàn)在仍廣泛使用的制劑，約

20余種。

第二代制劑：緩釋制劑，原稱長效制劑，40年代中期開始應用至今。

第三代制劑：推釋制劑，包括各種控釋制劑、經(jīng)皮吸收制劑及其他給藥系統(tǒng)制劑，

70年代開始迅速發(fā)展。

第四代制劑：靶向制劑，70年代開始，以較快的速度發(fā)展。

也有人把定位給藥系統(tǒng)制劑、脈沖式給藥系統(tǒng)制劑、自調(diào)式給藥系統(tǒng)制劑稱為第五

代制劑。

第一代制劑可稱為近代藥物制劑，第二代以后的制劑稱為現(xiàn)代藥物制劑?，F(xiàn)代藥物

制劑應包括現(xiàn)代藥物制劑和現(xiàn)代藥物制劑技術。

法規(guī)

一、藥典與藥品標準

（-）藥典

藥典是一個國家收載藥品規(guī)格、標準的法典。

藥典中收載療效確切、副作用小、質(zhì)量穩(wěn)定的常用藥物及制劑，規(guī)定其質(zhì)量標準、

制備要求、鑒別、雜質(zhì)檢查與含量測定等，作為藥品生產(chǎn)、檢驗、供應與使用的依據(jù)。

中國藥典現(xiàn)行版為2000版；美國藥典現(xiàn)行版為XXIV版（2000年），英國藥典現(xiàn)行

版為1998年版；日本藥局方現(xiàn)行版為第XIII改正版（1996年）。

（-）部頒標準

由衛(wèi)生部頒布施行。部頒標準收載范圍包括：

（1）衛(wèi)生部審批的國內(nèi)創(chuàng)新的品種，國內(nèi)生產(chǎn)的新藥及放射性藥品、麻醉性藥品、中

藥人工合成品、避孕藥品等。

（2）前版藥典收載，而現(xiàn)行版藥典未列入的，療效肯定，國內(nèi)幾省仍在生產(chǎn)、使用并

需修訂標準的藥品。

（3）療效肯定，但質(zhì)量標準仍需進一步改進的新藥。

（4）地方標準收載的，醫(yī)療常用，療效較好，生產(chǎn)地區(qū)較多，需統(tǒng)一標準的藥品。

二、GSP

三、處方

處方是指醫(yī)療和生產(chǎn)中關于藥劑調(diào)制的一項重要書面文件。

1、法定處方

2、協(xié)定處方：

3、醫(yī)師處方：

4、生產(chǎn)處方：

表面活性劑

一、表面活性劑的概念及結構

表面活性劑是指具有固定的親水親油基團，并能使表面張力顯著下降的物質(zhì)。

其結構中，煌鏈碳原子在8個以上。

二、表面活性劑的種類

（-）陰離子型表面活性劑

I、肥皂類

（1）一價皂：易溶于水，在PH9以上較穩(wěn)定。加入多價金屬離子生成不溶性多價

皂而破壞制品的穩(wěn)定性。具有一定刺激性，一般作外用。

（2）多價金屬皂：有較好的耐酸性能且不溶于水，僅限外用。

（3）有機胺皂：可溶于水，對皮膚無刺激性，多用于外用乳劑制品。

2、硫酸化物

對粘膜有一定刺激性。以月桂醇硫酸鈉最為常用，易溶于水，以PH6~7為宜，在硬

水中仍能發(fā)揮表面活性作用，常用作濕潤劑及外用乳劑的乳化劑。

3、磺酸化物

在酸性介質(zhì)中不水解，對熱也較穩(wěn)定。常用的丁二酸二辛酯磺酸鈉（商品名阿洛索

0T）用作濕潤劑或與其他乳化劑合用作軟膏及其他外用乳劑的乳化劑。

（-）陽離子型表面活性劑

表面活性弱、毒性大，殺菌力強，常用作消毒、殺菌防腐劑，很少單獨用作藥劑輔

料。常用的有新潔爾滅、潔爾滅等。

（三）兩性離子型表面活性劑

在酸性介質(zhì)中，其性質(zhì)如同陽離子型表面活性劑，具有良好的殺菌力；在堿性介質(zhì)

中，表現(xiàn)出陰離子表面活性劑的性質(zhì)，具有很好的起泡、去污作用。

天然的兩性離子型表面活性劑，如卵磷脂、腦磷脂等，毒性很小，可供靜脈注射，

是制備注射用乳劑及脂質(zhì)體制劑的主要輔料。

（四）非離子型表面活性劑

在水中不解離，配伍禁忌少；毒性小，廣泛用于外用制劑、口服制劑和注射劑，個

別品種也可用于靜脈注射。

1、失水山梨醇脂肪酸酯（脂肪酸山梨坦）：商品名為司盤，多不溶于水，是常用的

W/0型乳化劑。

2、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯（聚山梨酯）：商品名為吐溫，多溶于水，常用作

增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。

3、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：又稱泊洛沙姆，商品名普良尼克、普流羅尼，本品

具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等作用，但增溶能力較弱。毒性低、刺激

性小、不過敏，能高壓滅菌，常用于靜脈注射用的脂肪乳劑中。

4、其他

賣澤、芾澤、西土馬哥、平平加o等，常用作增溶劑及0/W型乳化劑。

三、表面活性劑的特性

1、表面吸附、定向排列

2、膠團的形成

3、親水親油平衡值(HLB值)

將非離子型表面活性劑的HLB值定為0-20,HLB值越高，親水性越強；HLB值越

低，親油性越強。

不同HLB值表面活性劑的作用不同。

4、起濁與濁點

表面活性劑的溶液加熱到某一溫度時，溶液由澄明變?yōu)榛鞚岬默F(xiàn)象稱為起濁。溶液

由澄明變混濁的溫度稱為濁點。

起濁為一可逆現(xiàn)象。

起濁是由于氫鍵的形成與否有關。

含聚氧乙烯基的表面活性劑具起濁現(xiàn)象。

5、毒性

從毒性、刺激性、溶血作用三個方面考察。

?般以陽離子型最大，其次為陰離子型，非離子型毒性最小。

陽離子型和陰離子型均具有強烈的溶血作用，非離子型的溶血作用較小。

吐溫類的溶血作用順序為：吐溫20>60>40>80

6、生物學性質(zhì)

(1)對藥物吸收的影響：

(2)與蛋白質(zhì)的相互作用：在堿性條件下，蛋白質(zhì)帶負電，與陽離子型表面活性

劑結合變性；在酸性條件下，蛋白質(zhì)帶正電，與陰離子型表面活性劑結合變

性。

四、表面活性劑的應用

1、增溶劑

2、乳化劑

3、潤濕劑

4、起泡劑與消泡劑

5、去污劑

6、其他

液體藥劑

藥物的溶解

一、藥物的溶解度、溶解速度

在一定溫度下，藥物在某溶劑（常為水）中所能溶解的最大濃度稱為溶解度。

單位時間內(nèi)溶解藥物的量稱為溶解速度。

中國藥典采用近似溶解度的術語來表示。

藥物的溶解過程，實為溶解擴散過程；一旦擴散達平衡，溶解就無法進行。

（一）影響溶解度的因素

1、溫度：絕大多數(shù)藥物的溶解是一吸熱過程，故其溶解度隨溫度的升高而增大。但氫

氧化鈣、MC等物質(zhì)的溶解正相反。

2、粒子大?。簩τ诳扇苄运幬?，粒子大小對溶解度沒有影響；對于難溶性藥物，其溶

解度和粒大子小成反比（公式見P31）。

小粒子必須小于1卬1,其溶解度才有明顯變化。當粒子小于0.01卬1時，如再進一步

減小，不僅不能提高溶解度，反而減?。ㄒ驗榱Ｗ訋щ娭剩?。

3、晶型：不同晶格排列的結晶，稱多晶型。

晶型不同，晶格能不同；具有最小晶格能的晶型最穩(wěn)定，有較小的溶解度和溶解速度；

其他晶型的晶格能較穩(wěn)定型大，稱為亞穩(wěn)定型，有較大的溶解度和溶解速度。

無定形由于無晶格，自由能大，溶解度和溶解速度均較結晶型大。

4、溶劑化物：藥物在結晶過程中，因溶劑分子加入而使結晶的晶格發(fā)生改變，得到的

結晶稱為溶劑化物。溶劑化物和非溶劑化物的熔點、溶解度和溶解速度等不同，多

數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水化物〈無水物〈有機溶劑化物排列。

5、PH：有機弱酸、有機弱堿的溶解度受PH影響很大。弱酸性藥物隨著溶液PH升高，

其溶解度增大；弱堿性藥物的溶解度隨著溶液的PH下降而升高。

兩性化合物在等電點=PH時，溶解度最小。

6、同離子效應：使溶解度下降。

7、其它：電解質(zhì)溶液中加入非電解質(zhì)（如乙醇等），由于溶液的極性降低，電解質(zhì)的溶

解度下降：非電解質(zhì)中加入電解質(zhì)，由于電解質(zhì)的強親水性，破壞了非電解質(zhì)與水

的弱的結合鍵，使溶解度下降。

（-）影響溶解速度的因素

藥物的溶解符合下列方程：

dC/dt=DS（Cs-C）/Av

從上式可知，影響溶解速度的因素有：

1、溫度：溫度越高，溶解速度越大。

2、攪拌：攪拌可減小擴散層的厚度。

3、粒子大?。毫Ｗ釉叫?，溶解越快。

二、增加藥物溶解度的方法

1、增溶作用

由于表面活性劑膠團的作用，增大難溶性藥物溶解度的過程稱為增溶。

影響增溶的因素：

(1)增溶劑的性質(zhì)

(2)藥物的性質(zhì)

(3)溫度

(4)加入順序

2、助溶作用

由于第三種物質(zhì)的加入，在溶劑中形成可溶性的絡合物或復合物，從而增加難溶性藥物

溶解度的過程稱為助溶。

常用的助溶劑有：

(1)有機酸及其鈉鹽：苯甲酸(鈉)、水楊酸(鈉)、對氨基苯甲酸等。

(2)酰胺類：烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。

(3)無機鹽類：碘化鉀等。

3、成鹽

要考慮鹽的溶解性、毒性、刺激性等。

4、改變?nèi)苊?/p>

5、改變藥物分子結構

液體藥劑概述

液體藥劑是指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑，即以液態(tài)的形

式應用于臨床的所有藥物制劑統(tǒng)稱為液體藥劑。

一、特點和質(zhì)量要求

1、特點

(1)藥物分散度大，吸收快，作用迅速。

(2)減小某些藥物對胃腸道剌激性，如溟化物、碘化物等。

(3)增加某些藥物的安全性，如氨氣、過氧化氫等。

(4)油或油性藥物制成乳劑易服用，吸收好。

(5)適用于腔道給藥。

(6)易分劑量，適于小孩和老年人服用。

(7)化學穩(wěn)定性差，貯存、攜帶不便，水性制劑易霉變，非水溶劑有一定的藥理

作用等。

2、質(zhì)量要求

(1)真溶液型液體藥劑應澄明，混懸液和乳濁液應分散均勻。

(2)濃度準確。

(3)口服的液體制劑應適口。

(4)外用的液體制劑應無刺激性.

(5)有一定的防腐能力。

(6)包裝應便于患者使用。

二、分類

1、按分散系統(tǒng)分類

2、給藥途徑分類

三、液體制劑的常用溶劑

1、水

2、乙醇

3、甘油

4、丙二醇

5、聚乙二醇

6、脂肪油：多用作外用制劑的溶劑。

7、液體石蠟：可作口服制劑和搽劑的溶劑。

8、醋酸乙酯：常作為搽劑的溶劑。

9、肉豆蔻酸異丙酯：無刺激性、無過敏性，可透皮吸收，并能促進藥物經(jīng)皮吸收。

四、液體制劑的防腐

防腐：

防腐劑：

衛(wèi)生標準：口服藥品1g或1ml不得檢出大腸桿菌，不得檢出活螭；化學藥制劑1g

含細菌數(shù)不得超過1000個，霉菌數(shù)不得超過100個；液體制劑1ml含菌數(shù)不得超

過100個，霉菌數(shù)和酵母菌數(shù)不得超過100個；外用藥品1g或1ml不得檢出綠膿

桿菌和金黃色葡萄球菌。

1、對羥基苯甲酸酯類（羥苯酯類），商品名尼泊金類。

2、苯甲酸和苯甲酸鈉

3、山梨酸

4、乙醇

5、甘油

6、其他：新潔爾滅、醋酸洗必泰、苯酚、核葉油、桂皮油、薄荷油等。

五、矯味矯嗅與著色

（一）矯味矯嗅劑

（-）著色劑

合成色素通常配成1%貯備液，用量不得超過萬分之一。

溶液型液體藥劑

溶液型液體藥劑系指藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中形成的可內(nèi)服或外用的

真溶液。

一、溶液劑

溶液劑一般指化學藥物的內(nèi)服或外用的澄清溶液。其溶質(zhì)多為不揮發(fā)性的化學藥

物，溶劑多為水。

但維生素D為油溶液，硝酸甘油為乙醇溶液。

使用非水溶劑時，容器應干燥。

1、制備方法：溶解法、稀釋法、化學反應法。

溶解法制備過程：稱量、溶解（先取總量3/4的溶劑；附加劑或溶解度較小的藥物

應先溶解了溶劑中再加入其他藥物溶解）、濾過（濾過后再加至全量；含有糖漿、甘油等

液體時應用少量水稀釋后加入）、質(zhì)量檢查、包裝。

2、注意：溶解時應采用粉碎、攪拌、加熱等措施：

易氧化藥物宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物，并可抗氧劑；

易揮發(fā)藥物應在最后加入。

3、例子：復方碘溶液。

二、糖漿劑

糖漿劑系指含有藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。

單糖漿：含糖量為85%（g/ml）,64.7（g/g）。

1、特點：掩蓋藥物的不良味道，易于服用，尤其小孩使用；

低濃度的糖漿劑易長霉，需加防腐劑；高濃度的糖漿劑不易長霉。

2、質(zhì)量要求：含糖量符合規(guī)定；

澄清；

貯存期間不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象：

含藥材提取物的糖漿劑，允許有少量輕搖即散的沉淀。

3、制備方法：溶解法、混合法。

熱溶法：蔗糖溶于一定量沸水中，繼續(xù)加熱，在適當?shù)臏囟葧r（根據(jù)藥物的耐熱性）

加入藥物；.....；分裝于滅菌的潔凈干燥容器中，密封。

冷溶法：可用密閉容器或滲漉器完成。

藥物加入方法：水溶性藥物，可先用少量蒸饋水溶解再與單糖漿混合；

溶解度小的藥物，可加少量其他溶使藥物溶解，再加入單糖漿中；

可溶性液體藥物或藥物的液體制劑，可直接加入單糖漿中；

含乙醇的液體制劑，加入適量甘油助溶；

水性浸出制劑，需純化后再加到單糖漿中。

3、注意：在避菌環(huán)境中制備，各種用具、容器應潔凈或滅菌處理，及時灌裝；

選擇藥用白砂糖；

生產(chǎn)中宜用蒸汽夾層鍋加熱；30℃以下貯存。

4、生產(chǎn)中易出現(xiàn)的問題

(1)霉敗問題

(2)沉淀問題

(3)變色問題

三、芳香水劑

芳香水劑系指芳香揮發(fā)性藥物(多為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。

用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液，稱為濃水劑。

質(zhì)量要求：澄明；具有與原藥物相同的氣味，不得有異臭、沉淀和雜質(zhì)。

制備方法：純凈的揮發(fā)油或化學藥物多用溶解法和稀釋法；含揮發(fā)性成分的藥材多

用蒸儲法。

芳香水劑不宜大量配制和貯存。

四、甘油劑

五、精劑

六、醐劑

膠體溶液型液體藥劑

一、高分子溶液

高分子溶液系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。

以水為溶劑時，稱為膠漿劑。

高分子溶液為熱力學穩(wěn)定體系。

(―)性質(zhì)

1、帶電性

帶正電的有：明膠、瓊脂等。

帶負電的有：淀粉、阿拉伯膠、西黃黃膠、磷脂、海藻酸鈉等。

帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時，會產(chǎn)生凝結。

2、鹽析：由于大量電解質(zhì)的作用，使高分子化合物凝結而沉淀的過程。

3、陳化：在放置過程中高分子溶液自發(fā)凝結而沉淀的現(xiàn)象。

4、絮凝：由于鹽類、PH值、絮凝劑等的影響，使高分子化合物凝結的現(xiàn)象。

5、凝膠：由于溫度降低，高分子溶液形成網(wǎng)狀結構，水被全部包含在網(wǎng)狀結構中,

形成不流動的半固體物稱為凝膠。

6、膠凝：形成凝膠的過程。

7、干膠：凝膠失去網(wǎng)狀結構中的水中，體積縮小形成干燥的固體。

(-)制備

先溶脹，再溶解。

二、溶膠劑

溶膠劑系指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻分散的液體制劑，又稱疏水

膠體溶液。

膠粒大小在l~100nm之間，屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。很少使用，但其性質(zhì)在藥劑學非

常重要。

(-)構造與性質(zhì)

1、雙電層構造：產(chǎn)生電位，電位越高斥力越大，溶膠越穩(wěn)定；電位小于

25mV時，溶膠聚集速度增大，溶膠產(chǎn)生聚結不穩(wěn)定性。

2、性質(zhì)

(1)光學性質(zhì)：有丁鐸爾效應(從側面可見到光束)，是由于膠粒大小小于光波波

長引起光散射產(chǎn)生。

(2)電學性質(zhì)：溶膠劑可帶電，產(chǎn)生電泳。

(3)運動學性質(zhì)：膠粒在介質(zhì)中有布朗運動。

(4)穩(wěn)定性：溶膠為熱力學不穩(wěn)定體系，表現(xiàn)為聚結不穩(wěn)定性和動力不穩(wěn)定性。

但膠粒的帶電產(chǎn)生靜電斥力和電荷形成水化膜，增加了聚結穩(wěn)定性；膠粒的

布朗運動增加了動力穩(wěn)定性，使其沉降速度極慢。

向溶膠劑中加入親水性高分子溶液，可增加其穩(wěn)定性，稱為膠體的保護作用。

(-)制備

1、分散法

(1)機械分散法：常用膠體磨進行。

(2)膠溶法：使新生的粗分散粒子重新分散而獲得溶膠。如新生成的氯化銀粗分

散粒子加穩(wěn)定劑，經(jīng)再分散可制得氯化銀溶膠劑。

2、凝聚法

(1)物理凝聚法

(2)化學凝聚法

混懸液型液體藥劑

一、概述

混懸液型液體藥劑簡稱混懸液或混懸劑，是指難溶性藥物以微粒狀態(tài)分散在液體分

散媒中形成的多相分散體系。

分散相質(zhì)點約為0.1~10pm。

下列情況可考慮制成混懸液：（1）難溶性藥物；（2）增加藥物穩(wěn)定性；（3）延長藥

效。

但毒劇藥不宜制成混懸液。

質(zhì)量要求：（1）沉降速度慢；（2）沉降物易分散；（3）微粒大小均勻，在貯存過程

中不變化；（4）化學性質(zhì)穩(wěn)定；（5）有一定粘度；（6）內(nèi)服應適口，外用易涂布。

2000版中國藥典收載有干混懸劑，是按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制

劑，使用時加水即迅速分散成混懸劑。這有利于解決混懸劑在保存過程中的穩(wěn)定性問題。

二、物理穩(wěn)定性

（-）影響因素

微粒在重力作用下能發(fā)生沉降，又因微粒多在10Um以下，分散度較高，粒子間

有樸素聚結以降低體系表面自由能的趨勢。所以混懸液既是動力不穩(wěn)定體系，也是熱力

學不穩(wěn)定體系。

1、沉降速度

根據(jù)斯托克定律，減小粒徑，可降低沉降速度。但粒徑不能太小，否則會增加其熱

力學不穩(wěn)定性.

2、微粒間的排斥力和吸引力

這兩種相反的作用力決定了混懸液的穩(wěn)定性。

微粒間距離大時，雙電層未發(fā)生重疊，只有遠距離的吸引力作用。隨著微粒間距離

趨近，雙電層發(fā)生重疊，微粒間存在弱的吸引力和斥力，但吸引力〉斥力，微粒形成疏

松的聚集體，稱絮凝，這時混懸液最穩(wěn)定。當微粒間的距離進一步靠近，斥力和吸引力

均增大，但斥力占優(yōu)勢，此時微粒呈高度分散狀態(tài)，混懸液暫時穩(wěn)定，當微粒間距離很

近時，吸引力迅速增加，吸引力抵消排斥力，粒子碰撞導致微粒聚結，合分散度下降，

最后所有分散相析出沉淀，形成不能分散的凝聚物，稱反絮凝，這是混懸液最嚴重的物

理不穩(wěn)定性。

3、微粒的成長和晶型轉化

由于分散介質(zhì)等因素影響，特別是溫度的變化，可加速晶型之間的轉化。

難溶性藥物在研磨粉碎過程中，生成了大量的無定型，在混懸液中無定型能轉化成

結晶型，降低溶解度而析出藥物的大顆粒狀結晶。

因此，在制備混懸液時，粒子分相范圍要小。對有多晶型的藥物，盡量避免用研磨

法減小粒徑。加入適量的親水膠或表面活性劑，能夠延緩或防止微粒增大。

4、流變學性質(zhì)

對于絮凝混懸液，由于所用的助懸劑不同，可表現(xiàn)為塑性流體、假塑性流體或觸

變性流體。當采用網(wǎng)拉伯膠、MC等為助懸劑時，早.塑性流體，振搖時粘度變小，便于

分劑量，靜置時粘度變大，微粒沉降慢；當采用西黃黃膠、海藻酸鈉、CMC-Na為助

懸劑時，呈假塑性流體，靜置時粘度變大，微粒不易沉降，振搖后粘度變小，易于傾倒。

采用觸變膠為助懸劑時，呈觸變流體，靜置時形成具有網(wǎng)狀結構的凝膠，微粒包在凝膠

中不沉淀，振搖后恢復流動，便于應用。

反絮凝混懸液在藥物濃度低時，表現(xiàn)為牛頓流體，濃度高時呈現(xiàn)為脹性流體，振搖

后粘度增加，如高濃度硫酸鋼混懸液，此種混懸劑分劑量不方便。

5、溫度

溫度能影響混懸液的粘度，溫度升高，粘度變小，沉降速度增加。

溫度變化影響藥物溶解度，促進晶型轉變，導致微粒增大。

(二)穩(wěn)定劑

1,潤濕劑

用于疏水性藥物。常用的是表面活性劑與溶劑。

表面活性劑能降低微粒與分散介質(zhì)之間表面張力和接觸角，使藥物微粒潤濕，缺點

是振搖后產(chǎn)生較多的泡沫。

乙醉、甘油等能與水混溶的溶劑，能滲透進疏松粉末聚集體中，取代微粒表面和空

隙中的空氣，使微粒潤濕，但作用不如表面活性劑。

2、助懸劑

作用是增加粘度，降低藥物微粒沉降速度：被微粒表面吸附形成機械性或電性的保

護膜，防止微粒聚集和晶型轉化；對疏水性藥物有增加潤濕性作用；有時可使混懸液具

有觸變性。

(1)高分子助懸劑

阿拉伯膠、西黃黃膠、海藻酸鈉、白芨膠、果膠等，常用于內(nèi)服混懸劑。

MC：溫度高于50℃時析出沉淀，冷后又恢復成溶液。

CMC-Na：本品是陰離子化合物，不能與多價陽離子化合物配伍。

HPMC、HEC(羥乙基纖維素)也可。

合成高分子：PVP、PVAo

(2)低分子助懸劑

甘油：多用于外用制劑，疏水性藥物應多加。

糖漿、山梨醇：用于內(nèi)服。

(3)硅酸鹽類

硅皂土、硅酸鎂鋁、硅酸鋁：易水化，吸水后達自身重量12倍(尤其在高溫時)，

形成高粘度的聚合物，以阻止微粒聚集。并具有觸變性。

(4)觸變膠

2%硬脂酸鋁在植物油中，皂土、硅酸鎂鋁在水中均可形成觸變膠。

3、絮凝劑和反絮凝劑

(1)向混懸液中加入適量電解質(zhì)，使,電位降低，產(chǎn)生絮凝，此類電解質(zhì)稱絮凝

劑。常用的有：醋酸鹽、磷酸鹽、枸椽酸鹽、酒石酸鹽。注意濃度選擇，低濃度時可能

使混懸液絮凝，高濃度時可能發(fā)生反絮凝。

（2）離子型表面活性劑能中和粒子上的電荷，其;電位降低，產(chǎn)生絮凝。非離子

型表面活性劑對微粒電荷影響小，但由于其線性構形，能吸附在多個微粒上，形成了疏

松的聚集體結構。

（3）向混懸液中加入電解質(zhì)，能使微粒的&電位升高，混懸液發(fā)生反絮凝，此類

電解質(zhì)稱反絮凝劑。

同一種電解質(zhì)可以是絮凝劑，也可以是反絮凝劑。

4、控制粒子大小及其分布

三、制備

（一）分散法

親水性藥物：先干研至一定程度，再加液研磨至適宜的分散度，最后加至全量。固

體藥物在粉碎時，1份藥物可加0.4~0.6份液體研磨，微?？蛇_0.1-0.5um。

質(zhì)硬或貴重藥物：采用水飛法。

疏水性藥物：加入?定量潤濕劑研磨。

（-）凝聚法

物理凝聚法（微粒結晶法）：關鍵是選擇一個適宜的過飽和度。

化學凝聚法：為得到較細的微粒，反應在稀溶液中進行，同時急速攪拌。

四、質(zhì)量評定

1、微粒的沉降

（1）沉降容積比（F）：F值在0~1之間。常用于處方篩選。

（2）絮凝度（B）：是評價混懸液絮凝程度的參數(shù)。值越大，絮凝效果越好，混懸

液越穩(wěn)定。

（3）沉降物再分散性：再分散性好的混懸液，穩(wěn)定性好。

用離心法測定分散性時，由于離心作用與正常貯存條件差異大，應采用4倍重力的

低速離心力以防止絮凝結構破壞。

試驗方法：將混懸液置于lOttnl量筒內(nèi)，以20r/min的速度轉動一定時間，量筒

底部的沉降物應能重新均勻分散，說明混懸液再分散性良好。

2、微粒的大小

間隔一定時間測定粒子大小以分析粒徑及粒度分布的變化，可大概預測混懸液的穩(wěn)

定性。常用測定方法有：

顯微鏡法：用光學顯微鏡測定微粒大小及粒徑分布。

庫爾特計數(shù)法：測定混懸液粒子大小及其分布，測定粒徑范圍大，為0.6~150um,

密度小的粒子樣品可測至800Mm。

為預測混懸液在貯存過程中微粒增大情況，可進行加速試驗，即在一定時間內(nèi)，對

混懸液交替升溫和降溫，反復進行多次，然后分析試驗前后粒子大小變化的程度。

3、相對密度

根據(jù)相對密度的大小可推測混懸液在制備過程中帶入的空氣量，以此評價潤濕劑的

效果。帶入空氣量多，在貯存過程中導致微粒上浮。

4、&電位

表明混懸液的存在狀態(tài)。25mV以下，混懸液呈絮凝狀態(tài)，50~60mV時，混懸液呈反

絮凝狀態(tài)。

常用電泳法測定。

5、流變學性質(zhì)

用旋轉粘度計測定混懸液的流動曲線，由流動曲線的形狀，確定混懸液的流動類型,

以評價混懸液的流變學性質(zhì)。

乳濁液型液體藥劑

一、概述

乳濁液型液體藥劑簡稱乳劑或乳濁液，系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以

小液滴的形式分散在另一種液體中所形成的多相分散體系的液體藥劑。

形成液滴的液體稱分散相、內(nèi)相或不連續(xù)相；另一相為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。

乳劑為熱力學不穩(wěn)定體系。

乳劑液滴一般為0.1~10um,呈乳白色不透明液體。當乳滴粒子小于0.1口m時，乳

劑處于膠體分散范圍，肉眼可見乳劑為透明液體，稱為微乳或透明乳。微乳粒徑可小至

0.01~0.10um范圍。粒徑在0.1-0.4um范圍的乳劑稱亞微乳，可靜脈注射（?？刂圃?/p>

0.25-0.4Mm）,

1、類型

0/W型：

W/O型：

復乳：

透明乳劑：

2、特點

藥物吸收快，起效快，生物利用度高；掩蓋藥物不良味道；外用乳劑改善對皮膚、

粘膜的滲透性，減少刺激性；靜脈注射乳劑有靶向性。

3、鑒別方法：

稀釋法：

電導法：

染色法

二、乳化劑

（―）要求

較強的乳化能力，在乳滴周圍形成牢固的乳化膜；一定的生理適應能力，無毒性，

無刺激性；能耐受不同PH值及貯存溫度的變化。

（二）種類

1、表面活性劑

陰離子型表面活性劑：

非離子型表面活性劑：

2、天然乳化劑

能形成O/W型乳劑；有較大的粘度，能增加乳劑穩(wěn)定性；需加入防腐劑。

常用有：阿拉伯膠、西黃在膠、明膠、卵黃。

3、固體粉末類

氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、皂土等，?<90°易被水潤濕，形成0/W型乳劑;

氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等，。>90°易被油潤濕，形成W/0型乳劑。

4、輔助乳化劑

是指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。能提高乳劑的粘度，增強乳化

膜的強度，防止乳滴合并。

增加水相粘度的輔助乳化劑：MC、CMC—N、HPMC、西黃黃膠、阿拉伯膠等。

增加油相粘度的輔助乳化劑：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。

（三）選擇

I、根據(jù)乳劑的類型選擇

2、根據(jù)乳劑給藥途徑選擇：口服乳劑選擇無毒的天然乳化劑或某些親水性高分子

乳化劑等；外用乳劑選擇無局部刺激性的乳化劑，長期使用無毒性；注射用乳

劑選擇天然磷脂、泊洛沙姆等。

3、根據(jù)乳化劑性能選擇：

4、混合乳化劑選擇：帶相反電荷的表面活性劑不能混合使用

三、乳劑的制備

1、干膠法

2、濕膠法

3、混合法

4、新生皂法

5、直接勻化法

藥物加入方法：水溶性藥物，先制成水溶液，在初乳制成后加入。

油溶性藥物，先溶于油，乳化時適當補充乳化劑的用量。

在油、水中均不溶的固體藥物，研成細粉后加入乳劑中。

大量生產(chǎn)時，按藥物溶解性能，先溶于油或水中，然后將油、水兩

相混合進行乳化。

乳化器械：乳缽、機械攪拌、乳勻機、超聲波、膠體磨。

影響乳化的因素：界面張力；

粘度與溫度：粘度越大，乳化越困難；升高溫度，易于乳化（但

不能超過濁點）。

乳化時間：乳化劑乳化能力越大、乳化器械效率高，時間短。

乳化劑用量：過多使乳化劑不能完全溶解，或外相過于粘稠。

水質(zhì)：應用去離子水、反滲透水，不能使用硬水。

四、乳劑的穩(wěn)定性

1、分層

2、絮凝

3、轉型

4、破裂

5、敗壞

注射劑與滴眼劑

概述

一、定義和分類

注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液，以及供臨用前配

成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。

按分散系統(tǒng)可分為四類：

（1）溶液型注射劑：

（2）混懸液型注射劑：在水中溶解度小或為延長療效的藥物，可制成滅菌的水或

油混懸液。如魚精蛋白鋅胰島混懸液。

（3）乳濁型注射劑：油類或油溶性藥物，可制成乳濁型注射劑。

（4）注射用無菌粉末：系將藥物的滅菌粉末分裝在安甑或其它適宜的容器中，臨

用前以適當?shù)臏缇苊饺芙饣蚧鞈液笫褂玫闹苿?。如苯巴比妥鈉等。

二、特點

1、作用迅速可靠。

2、適用于不宜口服的藥物：青霉素、胰島素易被消化液破壞，鏈霉素不易吸收，酒

石酸睇鉀易引起嘔吐。

3、適用于不能口服的病人。

4、產(chǎn)生局部定位作用：局麻藥的使用和造影劑的局部造影。

5、使用不便，注射疼痛。

6、制造過程復雜，質(zhì)量要求高。

三、給藥途徑

1、肌肉注射：水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可，注射量5ml以下。

2、靜脈注射：油溶液和混懸液不能注射，可產(chǎn)生溶血或使血漿蛋白沉淀的藥物也不

能注射?？蛇m用于其它注射途徑有刺激的藥物（如氮芥）。

3、皮內(nèi)注射：用于過敏性試驗或疾病診斷，如結核菌陽性試驗。

4、皮下注射：一般為水溶液，不需等滲，藥物吸收較皮內(nèi)稍快。如胰島素注射液、

疫苗等。小兒靜脈過細不易的靜注時可皮下注射。

5、脊椎注射：PH值及滲透壓應與脊椎液相等，只能制成水溶液，一次劑量不超過

10ml。

6、其它：動脈注射、心內(nèi)注射、關節(jié)內(nèi)注射等。

四、質(zhì)量要求

1、無菌

2、無熱原：某些生化藥品，如肌昔注射液等，以及量大的、供靜脈注射及脊椎注射

的需經(jīng)熱原檢查。

3、澄明度

4、PH值

5、滲透壓：原則上要求與血漿的滲透壓相等或接近。但脊椎注射必須等滲，大量

輸入體內(nèi)的也應等滲或稍偏高滲。

6,安全性：不應對組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生過敏反應。

7、穩(wěn)定性：有必要的物理、化學與生物穩(wěn)定性。

8、其它：如復方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定。

熱原

一、定義

熱原系指微生物的尸體及其代謝產(chǎn)物內(nèi)毒素。由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成，主要

致熱成分為脂多糖。

熱原的分子量小的為15000,高者達400萬，常為100萬。分子量越大致熱作用也

越強。

二、性質(zhì)

1、耐熱性

2、濾過性：體積小，約為卜5um,可通過一般濾器。

3、水溶性

4、不揮發(fā)性

5、不耐強酸、強堿、強氧化劑。

6、其它：超聲波、離子交換樹脂等也可破壞部分熱原。

三、污染途徑

1、從溶劑中帶入：主要指注射用水。

舞：(1)蒸儲器裝隔沫裝置，操作應規(guī)范，定時進行內(nèi)毒素檢查；

(2)在制備后12小時內(nèi)使用，實際生產(chǎn)中控制更嚴；

(3)用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼貯罐貯存，并在80℃以上保溫，或65℃以上保持循

環(huán)，或在4℃冷藏。

2、從原料中帶入：營養(yǎng)性藥物如葡萄糖，因包裝損壞、受潮而滋生微生物可產(chǎn)生

熱原；用生物方法生產(chǎn)的藥品如抗生素、水解蛋白、右旋糖好等，易帶入致熱物質(zhì)。

3、容器、用具、管道和裝置等污染

4、制備過程中污染：室內(nèi)」J生條件差，操作時間長等。

5、臨床使用時所用器具帶入

四、去除方法

去除器具中熱原：

1、高溫法

2、酸堿法

去除藥液中熱原：

1、吸附法

2、超濾法：膜孔僅為3~15nm,可除去細菌與熱原。

3、凝膠過濾法：曾用二乙基氨乙基葡聚糖凝膠A-25(分子篩)制備無熱原去離子

水；生化藥品不穩(wěn)定且易污染，處理不當會降低其活性或含量，用此法除去熱

原不影響其活性。

4、離子交換法：用301#弱堿性陰離子交換樹脂10%與122#弱酸性陽離子交換樹脂

8%除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。

五、檢查方法

1、家兔法：注入體內(nèi)后，定期檢查家兔的體溫變化，若體溫升高超過規(guī)定的判斷

標準即為陽性。

嫄：（1）操作繁瑣；

（2）有時兔溫升高會被檢樣品中存在的某些藥物阻抑，如高濃度的抗生素；

（3）有時藥物是內(nèi)源性熱原，如嗎啡及衍生物，它們會干擾熱原反應；

（4）放射性藥劑、腫瘤抑制劑等也不宜用家兔進行檢測。

2、微試劑法：本法已被USP（20版）收載。

操作：取賞試劑0.1~0.加1,于37℃水浴保溫60分鐘，出現(xiàn)膠凝現(xiàn)象或稠度和不透

明度增加者為陽性；無變化或僅有絮狀物者為陰性；

陽性對照：用已知濃度的標準內(nèi)毒素以注射用水稀釋后，再加入定量賞試劑，檢查

熱原試劑的敏感性；用樣品稀釋后，再加入定量量試劑，檢查檢品是否有干擾。

陰性對照：注射用水加翟試劑。

本法適用于生產(chǎn)過程111的熱原控制，但它對革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不敏感。

注射用溶媒

一、注射用水

注射用水為蒸儲水或去離子水再經(jīng)蒸儲所得的水，故稱重蒸儲水。

注射用水不同于一般的蒸儲水、去離子水和反滲透法等方法制備的藥用純化水，主

要應在于無熱原。

注射用水經(jīng)滅菌所得滅菌注射用水，可溶解粉針或稀釋注射劑。

質(zhì)量要求：(1)每ml中內(nèi)毒素不得超過0.5EU；

(2)PH值為5-7；

(3)氨含量不超過0.00002%。

(-)蒸儲法

制備注射用水的原水，要求用一次蒸儲水或去離子水，即已純化過的水。

純化方法：(1)離子交換法

(2)電滲析法：當原水含鹽量高達3000mg/L時，離子交換法不宜用，可

采用本法。

1、塔式蒸儲水器

包括蒸發(fā)鍋、隔沫裝置和冷凝器三部分。

2、多效蒸儲水器

四效以上的蒸儲水器較為合理。

(-)反滲透法

相對分子質(zhì)量大于300的有機物幾乎能100%除盡。但只有二級反滲透才能將氯離

子除盡。

我國藥典尚未收載反滲透法為法定方法。

二、注射用油

常用的為麻油、茶汕等。其它如花生油、玉米油、橄欖油、棉子油、豆油、薨麻油

及桃仁油等，需經(jīng)精制。

質(zhì)量要求：無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標準比色液；10℃時保持澄

明；碘值78-128,皂化值185-200,酸值不大于0.56。

三、注射用非水溶媒

1、水溶性非水溶媒：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、。一般濃度均在50%以下。

2、油溶性非水溶媒：苯甲酸節(jié)酯、油酸乙酯、乳酸乙酯等。

各種非水溶媒均應符合注射用或藥用規(guī)格，不能用化學試劑代替。

注射劑的附加劑

一、增加主藥溶解度的附加劑

1、增溶

2、助溶

3、改變?nèi)苊?/p>

4、成鹽

5、前體藥物法

二、防止藥物氧化的附加劑

1、抗氧劑

（1）水溶性抗氧劑：焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉（用于偏酸性藥液），亞硫酸鈉、硫

代硫酸鈉（用于偏堿性藥液）。

（2）油溶性抗氧劑：沒食子酸及其酯、叔丁對甲氧酚、二叔丁對甲酚、生育酚。

2、金屬絡合劑

3、惰性氣體：可在配液時通，或在灌封時通。二氧化碳易溶于水，在配液時不通

或通得很少，僅在灌封時通，易產(chǎn)生“癟頭”。

三、抑制微生物生長的附加劑

必須加入抑菌劑：多劑量注射劑、采用濾過除菌法或無菌操作法或低溫間歇滅菌法

制備的注射劑。許多生物制品中均可加入適量抑菌劑。

不許加抑菌劑：靜脈注射、脊椎注射。

劑量超過5ml要慎加。

常用抑菌劑：苯甲醇、三氯叔丁醇。

四、調(diào)節(jié)PH值的附加劑

五、等滲調(diào)節(jié)劑

常用氯化鈉、葡萄糖。

等滲溶液：

1、冰點降低法

X=（0.52-a）/b

X：每100ml溶液中需加滲透壓調(diào)節(jié)劑的量，g；

a：藥物溶液測得的冰點下降度數(shù)；

b：1%滲透壓調(diào)節(jié)劑的冰點降低度數(shù)。

2、氯化鈉等滲當量法

X=0.009V-EW

X：配成體積V的等滲溶液需加的氯化鈉的量，g；

V：谷配制溶液的體積，ml；

E：1g藥物的氯化鈉等滲當量；

W：配制用藥物的重量，go

3、等張溶液：凡對細細胞膜不產(chǎn)生破壞而仍能保持其原有大小的溶液。

加入一定量的滲透壓調(diào)節(jié)劑，可得到等張溶液。

測定方法：生物學的溶血法。

六、止痛劑

苯甲醇、三氯叔丁醇和其它同麻藥。

對肌肉有刺激性的注射液，當緩慢地進行靜脈注射時，就不需要再加止痛劑。

七、其它

幫助主藥混懸或乳化有附加劑

注射劑的制備(總流程：注射用水的制備安甑的前處理

注射液的配置成品的制備)

一、注射劑的容器一安孤及處理

1、要求：相當?shù)臋C械強度，能耐受熱壓滅菌；

化學性質(zhì)穩(wěn)定，耐酸堿，本身為中性，不改變藥液的PH；

膨脹系數(shù)小，受熱不炸裂；

較低的熔點；

無色透明，不得有氣泡、麻點及砂粒。

2、種類：中性硬質(zhì)玻璃、含冷貝玻璃、含錯玻璃。

3、處理

(1)割圓

(2)洗滌：分蒸瓶和清瓶兩步。在一般生產(chǎn)區(qū)中進行，甩水后進入控制區(qū)洗滌。

甩水洗滌法：反復三次，最后一次用澄明度合格的注射用水。適用于5ml以下安

甑。

加壓氣水噴射洗滌法：適用于10ml以上安幽。反復4-8次，最后一次是濾過空氣。

本法關鍵是氣：一是應有足夠的壓力，二是要將氣濾過純凈。

(3)干燥滅菌：一般用120-140℃烘箱干燥，現(xiàn)多用紅外線隧道式烘箱，溫度約

200盛裝無菌操作的藥液或低溫滅菌制品的安瓶，須用180℃干熱滅菌1.5

小時或160T70℃2-4小時，或在隧道內(nèi)350℃經(jīng)5分鐘。

滅菌完的安甑應在24小時內(nèi)使用。

二、配液

原料藥必須用注射用規(guī)格，輔料應符合藥典規(guī)定的藥用標準。

生產(chǎn)中改換原輔料的生產(chǎn)廠家時，同一廠的不同批號的產(chǎn)品，在生產(chǎn)前應作小樣試

制。

生產(chǎn)時多數(shù)采用稀配法。

產(chǎn)生澄明度問題的原料應用濃配法。

注射用油應用前經(jīng)150T60"Cl-2小時滅菌后冷卻待用。

三、濾過

分兩步進行，先用砂濾棒初濾，再用微孔濾膜精濾。

(-)濾過器

常用濾器有：砂濾棒、垂熔玻璃器、微孔濾膜等。

1、砂濾棒

常用于粗濾。

硅藻土濾棒，質(zhì)地較松散，用于粘度高、濃度較大濾液的濾過。多孔素瓷濾棒質(zhì)地

致密，濾速慢，用于低粘度液體的濾過。

砂濾棒吸附性強，易吸附藥液，難清洗，且改變藥液PH值。

2、垂熔玻璃器

常用于精濾或膜濾前的預濾。

上海產(chǎn)的3號多于常壓濾過，4號用于減壓濾過，6號用于無菌濾過。

對藥液的PH值無影響，無吸附作用，易清洗。但易脆裂。

3、微孔濾膜

常用于精濾。

微孔體積占80左右，孔徑為0.025-14um。（注射劑生產(chǎn)常用0.55-0.8um）。

平均孔徑0.3口m或0.22口m的產(chǎn)品，可除菌濾過。

用聚網(wǎng)、聚丙烯月青為膜材，制成可截留相對分子質(zhì)量為3000、5000、1000（）、13000

的超濾裝置。

糠、：（1）孔徑小、均勻，截留能力強；（2）濾速快；（3）無介質(zhì)脫落；（4）不影

響藥液的PH值（5）吸附性小，不滯微藥液；（6）無交叉污染；（7）易堵塞、易

破碎。

種類：醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、混合膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜、聚偏氟乙烯

膜。

安裝前，濾膜應放在注射用水中浸漬潤濕12小時（70℃以上）。

4、鈦濾器可代替垂熔玻璃器或砂濾棒，用于預濾；板框式壓濾機用于中藥注射液

的預濾。

（-）濾過裝置

采用粗濾與精濾相結合的方法。如：砂濾棒、垂熔玻璃器、微孔濾膜。

有高位靜壓、減壓濾過、加壓濾過。

減壓裝置若有停頓易影響澄明度，加壓裝置整個系統(tǒng)為正壓，外界空氣不易進入造

成污染。

四、灌封

包括灌液、封口，是注射劑生產(chǎn)中最關鍵的操作。

灌封室為潔凈區(qū)，要求為100級。

舞：（1）劑量準確。灌裝的藥液應比標示量稍多；（2）藥液不沾瓶，以免產(chǎn)生焦

頭；（3）通惰性氣體。

問題：劑量不準、焦頭、鼓泡、封口不嚴。（充CO2時易產(chǎn)生癟頭、爆頭）。

封口方法：頂封、拉封。

五、滅菌和檢漏

應在灌封后12小時內(nèi)進行滅菌。

滅菌要求：既保證殺滅微生物，又保證藥物穩(wěn)定。

滅菌條件：流通蒸汽滅菌法。1~5ml采用100℃/30min,10~20ml采用100℃/45min,

對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品可采用100℃/15min?

以油為溶劑的注射劑，選用干熱火菌法。

檢漏一般于滅菌后待溫度稍低進行，抽氣減壓至真空度85.3~90.6kPa。深色注射液

的檢漏可將安甑倒置進行熱壓滅菌，滅菌時安甑內(nèi)氣體膨脹，將藥液從漏氣的細孔

擠出，使藥藥減少或成空安甑而剔除。

六、質(zhì)量檢查

1、澄明度檢查

白點系原料或安瓶產(chǎn)生；纖維因環(huán)境污染所致；玻屑是圓口、灌封不當所致。

2、熱原檢查

3、無菌檢查

4、其它：降壓物質(zhì)、異常毒性檢查、過敏試驗等。

七、印字包裝

中藥注射劑

一、概述

中藥注射劑是指在中藥湯劑的基礎上，利用現(xiàn)代科學技術加工制成的無菌注射劑。

二、制備

中藥注射劑的制備工藝與一般注射劑基本相同，區(qū)別主要在于原材料的預處理。

(―)原材料的預處理

(二)提取與精制

這是中藥注射劑的制備關鍵。具體方法有：

1、水醇法

利用有效成分能溶解于水或醇中，再利用雜質(zhì)在醇和水中的不同溶解度加以精制。

(1)水提醇沉法

(2)醇提水沉法

2、蒸儲法

主要用于提取揮發(fā)油。

3、其他

三、目前存在問題

1、澄明度問題

2、刺激性問題

3、有效成分溶解度問題

4、劑量與療效問題

5、復方配伍問題

6、質(zhì)量標準問題

輸液

一、概述

輸液是指靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。

（-）種類

電解質(zhì)類輸液：補充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡。

營養(yǎng)輸液：

膠體輸液：

（-）質(zhì)量要求

與注射劑基本一致，但在無菌、無熱原和澄明度的要求更嚴；PH值力求接近血液

的PH值；滲透壓調(diào)節(jié)成等滲或偏高滲；不得含有異性蛋白、抑菌劑、降壓物質(zhì)。

二、制備

生產(chǎn)工藝流程：

（-）物料準備

1、原輔料：必須是“注射用”規(guī)格，有些甚至是“輸液用”規(guī)格。

2、附加劑：最好是“注射用”規(guī)格。

（-）注射用水

必須是新鮮注射用水，熱原、PH值、餒鹽最易出現(xiàn)。

（三）容器

1、輸液瓶

為中性硬質(zhì)玻璃，要求無色透明。

（1）堿洗法：常水沖去表面塵埃、內(nèi)壁一2%氫氧化鈉溶液或1-3%碳酸鈉溶液（數(shù)

秒鐘時間）一常水沖去堿液一注射用水沖洗。此法適用于新瓶及潔凈度較好的瓶子。

（2）酸洗法：用硫酸重銘酸鉀清潔液洗滌，適用于舊瓶子。

2、橡膠塞

常水洗凈-0.5-1%氫氧化鈉煮沸30分鐘，用水洗去表面的硫黃、氧化鋅等一遍鹽

酸煮沸30分鐘，用水洗去表面的碳酸鈣等一反復用水洗凈，并用注射用水漂洗一用注射

用水煮沸30分鐘。

但橡膠中的填充劑（氧化鋅、碳酸鈣）、硫化劑（S）、塑化劑（硬脂酸）、促進劑（B

-硫基苯井唾哇）、防老劑（N-苯基B-蔡胺）、潤滑劑（石蠟）、著色劑（立德粉）能進入

藥液，使藥液出現(xiàn)異物或混濁；有些抑菌劑與橡膠塞相互作用而降低抑菌效果。

3、襯墊薄膜：常用滌綸薄膜，堿性藥液可用聚丙烯薄膜。

特點：理化性質(zhì)穩(wěn)定，對電解質(zhì)無通透性，耐酸、耐醉，耐熱性好，有一定的機械

強度，滅菌后不易破碎；但有靜電吸附性，易吸附空氣中的纖維和灰塵。

處理：

（1）用注射用水于115r/30分鐘或煮沸30分鐘一過濾過的注射用水反復漂洗到澄

明無異物一過濾過的注射用水動態(tài)漂洗

（2）70%乙醉浸泡過夜一過濾過的注射?用水漂洗干凈一動態(tài)漂洗

4、鋁蓋

通常不必清洗，只需用壓縮空氣吹盡塵埃；必要時與橡膠塞同法處理。

（―）配液

常加0.01-0.5%針用一級活性炭，以吸附熱原、雜質(zhì)和色素，并有助濾作用。

使用活性面料注意：采用針用一級活性炭；藥液呈酸性；溫度控制在50-60℃；過

量投料；分次吸附。

藥液多采用濃配法，有利了雜質(zhì)的去除；原料質(zhì)量好的，也可采用稀配法。

（三）過濾

多采用加壓過濾，在密閉的連通管道中進行。

生產(chǎn)上多采用加壓三:級（砂棒一垂熔玻璃濾球一微孔濾膜）過濾裝置。

注意：濾棒上應先吸附有炭層，反復回濾至澄明后使用；過濾過程不隨便中斷，以

免沖擊濾層，影響過濾質(zhì)量。

（四）灌封

由藥液灌注、襯墊薄膜、塞膠塞、軋鋁蓋連續(xù)完成。

采用10000萬環(huán)境下的局部層流（100級。

生產(chǎn)中采用旋轉式自動灌封機、自動翻塞機、自動落蓋軋呂機的聯(lián)動化自動生產(chǎn)流

水線。

（五）滅菌

從配液到滅菌，不超過4小時：滅菌應逐漸升溫，預熱20-30分鐘，115C/30分鐘。

塑料袋采用109℃/45分鐘滅菌，由于滅菌溫度較低，生產(chǎn)過程更要注意防止污染。

對于大容器的滅菌，要求F。值大于8分鐘，常用12分鐘。

（六）質(zhì)量檢查

澄明度檢查以目視檢查法為主，但只能檢出大于50um的微粒。

中國藥典規(guī)定用微孔濾膜法：100ml以上的靜脈滴注用注射液，每1ml中含lOum

以上的微粒不得超過20粒，2511m以上的微粒不得超過2粒。

三、存在問題

（-）澄明度問題

常出現(xiàn)的微粒有碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、粘土、玻璃屑、細菌、真

菌、芽胞和結晶等。

（-）熱原反應

使用過程中的污染約占84%左右。

（三）染菌

原因：生產(chǎn)過程污染嚴重，滅菌不徹底，瓶塞松動不嚴。

措施：生產(chǎn)過程中防止污染，嚴格滅菌條件，嚴密包裝。

粉針

一、■

粉針是指用無菌操作法將經(jīng)過無菌精制的藥物粉末，分（灌）裝于無菌容器中，臨

有前再用無菌注射用水溶解或混懸后使用的制劑。

凡遇水或遇熱不穩(wěn)定的藥物，如青霉素鈉、頭抱菌素類、苯妥英鈉、硫賁妥鈉及酶

制劑等。

質(zhì)量要求：粉針除符合注射劑的質(zhì)量要求外，還要求（I）無異物，配成溶液或混

懸液后的澄明度檢查合格；（2）凍干制品應為完整的塊狀物或海綿狀物，有足夠的強度,

不破碎成粉，外形飽滿不萎縮，色澤勻一，干燥充分，保持藥物穩(wěn)定，多孔性好，加水

能迅速恢復凍干前狀態(tài)；無菌粉末的細度或結晶應適宜，便于分裝。

分類：按制法不同，粉針可分為：（1）注射用凍干制品；（2）注射用無菌粉末。

二、注射用凍干制品

本品是用冷凍干燥法制成。冷凍干燥法是把藥液先凍結成固體，再在低溫低壓條件

下利用水的升華原理，除支水分得到干品的方法。

（~）特點

凍干制品具有下列優(yōu)點：（1）可避免藥品因高熱或氧氣的影響而分解；（2）產(chǎn)品質(zhì)

地疏松，易再次溶解；（3）含水量1-3%之間，有利于藥品長期保存；（4）劑量準確;

（5）異物較少。

但凍干制品也有下列缺點：（1）溶劑不能隨意選擇，可供選擇的溶劑較少；（2）有

時再次溶解的溶液澄明度不合格。

（二）冷凍干燥工藝

藥物配制后進行無菌過濾與無菌分裝，再進行預凍、升華、干燥，最后封口。

1、測共熔點

是指藥物水溶液在冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結晶的溫度，也稱共晶點。

2、預凍

制品必須凍結后才能升華干燥，凍結的溫度一般應低于共熔點10-20℃?凍結方法

有速凍法和慢凍法。

（1）速凍法：溫度降至-45℃以下，再將制品放入，急速冷凍而析出細晶，制得

產(chǎn)品疏松易溶，并可避免酶類、活菌、活病毒的變性。

（2）慢凍法：溫度慢慢降低而凍結，形成結晶粗，但凍干效果高。

3、升華干燥

（1）一次升華法：適用于共熔點為一10一—20℃的制品，溶液的濃度、粘度不大。

（2）反復升華法：適用于共熔點較低，或結構較復雜而粘稠難于凍干的制品，如

蜂蜜、王漿等。

4、干燥

升華可除去大部分的水，殘余的水分需要進一步干燥。再干燥溫度應按制品的性質(zhì)

而定，如0℃、25℃等。

（三）存在問題

1、含水量偏高

原因：藥液裝得過厚；熱量不足；真空度不夠；冷卻溫度偏高。

措施：藥液不得超過15mm：采用旋轉凍干機。

2、噴瓶

原因：產(chǎn)品凍結不實；升華時供熱過快，局部過熱，部分熔化。

措施：控制凍結溫度在共熔點以下10—20℃,凍結時間1—2小時；升華時溫度不

得超過共熔點。

3、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團

原因：藥液濃度太高，干燥后外殼結構致密，升華的水蒸汽不易透過，使部分潮解,

體積收縮，外形不飽滿。

措施：處方中加入填充劑，如甘露醇、氯化鈉等；采用反復升華法，改善結晶狀態(tài)

與制品的通氣性。

4、澄明度問題

原因：環(huán)境污染。

措施：加強人流、物流與工藝管理；在局部100級環(huán)境下分裝與封口。

三、注射用無菌粉末

本品是將精制的無菌粉末，在無菌條件下直接進行分裝。分裝必須在無菌室內(nèi)進行,

最好局部100級。

精制藥物無菌粉末的制備常在無菌條件下采用重結晶法和噴霧干燥法。重結晶的原

料還需進行適當粉碎、過篩與混合；噴霧干燥產(chǎn)品質(zhì)量高、粉末細、呈圓球形，不必再

處理，適用于大生產(chǎn)。

目前存在質(zhì)量問題：

1、吸潮現(xiàn)象

原因：無菌室的相對濕度過高；鋁蓋封口不嚴。

措施：無菌室的相對濕度控制在藥物臨界相對濕度以卜；嚴密封口。

2、裝量差異

原因：粉末的水分高，室內(nèi)濕度大，粉末流動性差；質(zhì)輕密度小的針狀、片狀結晶

不易分裝；機械性能不好。

措施：控制粉末的含水量、室內(nèi)相對濕度；改善粉末的形狀，針狀、片狀的結晶可

經(jīng)適當粉碎。

3、無菌問題

原因：環(huán)境污染。

措施：補充滅菌；采用層流潔凈裝置。

4、檢漏

耐熱產(chǎn)品，可利用補充滅菌的同時進行檢漏，漏氣者吸濕結塊；不耐熱產(chǎn)品，用亞

甲藍水溶液檢漏。