2023年成人斯蒂爾病診斷及治療指南

..精品精品成人斯蒂爾病診斷及治療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)1斯蒂爾病本是指系統(tǒng)型起病的幼年型慢性關(guān)節(jié)炎，但相像的疾病也可發(fā)生于成年人，稱(chēng)為成人斯蒂爾病(adultonsetStill’sdisease，AOSD)。本病曾稱(chēng)為“變應(yīng)性亞敗血癥”，1987年以后統(tǒng)一稱(chēng)為AOSD。本病病因尚不清楚。臨床特征為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和(或)關(guān)節(jié)炎、皮疹、中性粒細(xì)胞增多，嚴(yán)峻者可伴系統(tǒng)損害。由于無(wú)特異性的診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，診斷及鑒別診斷較為困難。諸多資料證明某些疾病的早期階段，如腫瘤、感染性疾病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、皮肌炎／多肌炎(PM／DM)、枯燥綜合征(SS)等風(fēng)濕性疾病，酷似AOSD樣的特征。故需排解腫瘤、感染以及其他結(jié)締組織病后才考慮其診斷。某些患者即便診斷為16～35歲，亦可見(jiàn)到高齡發(fā)病。臨床表現(xiàn)病癥和體征80％以上的患者呈典39℃以上。皮疹：是本病的另一主要表現(xiàn)，約見(jiàn)于85％以上患者，典型皮疹為橘紅色斑疹或斑丘疹。有時(shí)皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于軀干、四肢，也可見(jiàn)于面部。本病皮疹的特征是常與發(fā)熱伴行，常在黃昏開(kāi)頭發(fā)熱時(shí)消滅，次日晨熱退后皮疹亦消逝。100％患者有關(guān)節(jié)苦痛，關(guān)節(jié)炎在90％以上。膝、腕關(guān)節(jié)最常累及，其次為踝、肩、肘關(guān)節(jié)，端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)亦可受累。發(fā)病早期受累關(guān)節(jié)少，以后可增多呈多關(guān)節(jié)炎。不少患者受累關(guān)節(jié)的軟骨及骨組織可消滅侵蝕破壞，故晚期有可能消滅關(guān)節(jié)僵直、畸形。肌肉苦痛常見(jiàn)，約占80％以上。多數(shù)患者發(fā)熱時(shí)消滅不同程度肌肉酸痛，局部患者消滅肌無(wú)力及肌酶輕度增高。咽痛：多數(shù)患者在疾病早期有咽痛，有時(shí)存在于整個(gè)病程中，發(fā)熱時(shí)咽痛消滅或加重。退熱后緩解?？捎醒什砍溲?，咽后壁淋巴濾泡增生及扁桃體腫大，咽拭子培育陰性，抗生素治療無(wú)效。其他臨床表現(xiàn)：可消滅四周淋巴結(jié)腫大、肝脾大、腹痛(少數(shù)似急腹癥)、胸膜炎、心包積液、心肌炎和肺炎。較少見(jiàn)的有腎臟損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別、四周神經(jīng)系統(tǒng)損害。少數(shù)患者可消滅急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、縮窄性心包炎、布滿(mǎn)性血管內(nèi)凝血、嚴(yán)峻貧血及壞死性淋巴結(jié)病。試驗(yàn)室檢查細(xì)胞增高，80％左右的患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥15x109/L。約50％患者血小板計(jì)數(shù)上升，嗜酸粒細(xì)胞無(wú)轉(zhuǎn)變。可100％患者紅細(xì)胞沉降率(ESR)增快。肝酶：局部患者肝酶輕度增高。血液細(xì)菌培育：陰性。類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)和抗核抗體(ANA)：陰性，僅少數(shù)患者可呈低滴度陽(yáng)性。血補(bǔ)體水平正常或偏高。血清鐵蛋白(SF對(duì)診斷AOSD有重要意義。本病SF水平增高，且其水平與病情活動(dòng)呈正相關(guān)。因此SF不僅有助于本病診斷，而且對(duì)推斷病情是否活動(dòng)及評(píng)價(jià)治療效果有確定意義。糖化鐵蛋白比值下降是本病的另一個(gè)試驗(yàn)室特征，比SF更具特異性。為了防止鐵蛋白被蛋白水解酶降解，安康人鐵蛋白的50％～80％被糖基化，本病由于糖基化的飽和作用使糖化鐵蛋白下降至<20％，但是糖化鐵蛋白不能作為評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)和療效的指標(biāo)，由于它在疾病緩解很多個(gè)月后照舊是減低的。細(xì)胞增高為主。診斷要點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)本病無(wú)特異性診斷方法，是建立在排解性診斷的根底上，國(guó)內(nèi)外曾制定了很多診斷或分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍未有公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。推舉應(yīng)用較多的是美國(guó)Cush標(biāo)準(zhǔn)和日本標(biāo)準(zhǔn)(即Yamaguch)。Cush必備條件：①發(fā)熱≥39℃；②關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎；③RF<1：80；④ANA<1：100。215x109／L；②皮疹；③胸膜炎或心包炎；④肝大或脾大或淋巴結(jié)腫大。日本標(biāo)準(zhǔn)主要條件：①發(fā)熱≥39℃并持續(xù)12周以上；③典型皮疹；④血白細(xì)胞≥15x109／L。次要條件：①咽痛；②淋巴結(jié)和(或)脾腫大；③肝功能特別；④RF和ANA此標(biāo)準(zhǔn)需排解：感染性疾病、惡性腫瘤、其他風(fēng)濕性疾病。符合52診斷及鑒別診斷診斷要點(diǎn)如消滅以下臨床表現(xiàn)及陽(yáng)性的試驗(yàn)室檢查結(jié)果，應(yīng)疑及本病。①發(fā)熱是本病最突出的病癥，消滅也最早，典型的熱型呈弛張熱，一般每日1次。②皮疹于軀干及四肢多見(jiàn)，也可見(jiàn)于面部，呈橘紅色關(guān)節(jié)炎，早期呈少關(guān)節(jié)炎，也可進(jìn)展為多關(guān)節(jié)炎。肌痛病癥也很常見(jiàn)。④外周血白細(xì)胞顯著增高，主要為中性粒細(xì)胞增高，血培育陰性。RF和ANA無(wú)效，而糖皮質(zhì)激素治療有效。鑒別診斷在診斷AOSD之前應(yīng)留意排解以下疾病。惡性腫瘤：白血病、淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞病等血液系統(tǒng)腫AOSD患者65％可消滅淋巴結(jié)病。骨髓穿刺檢杳及淋巴結(jié)活檢雖然在AOSD發(fā)作、治療效果不明顯者，確定要屢次行骨髓穿刺及淋巴結(jié)活檢，縱隔肉瘤樣癌、腹膜后網(wǎng)織細(xì)胞肉瘤等。常規(guī)體檢根底上可予胸部X線(xiàn)片、腹部及婦科超聲、胸腹部CT、腫瘤標(biāo)志物等篩查腫瘤，骨髓穿刺、骨掃描是排解腫瘤的有效手段，必要時(shí)輔以胃鏡及腸鏡等內(nèi)窺鏡、正電子放射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)、淋巴結(jié)活檢及皮膚活檢等病理組織檢查。感染性疾?。涸诟腥拘约膊≈幸貏e留意敗血癥、組織器官EB亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，腦膜炎雙球菌菌血癥，淋球菌菌血癥及其(Lyme病)，布魯桿菌病，梅毒和風(fēng)濕熱等。其他結(jié)締組織?。篟A、SLE、原發(fā)性SS、PM、混合性結(jié)締組織病等，還有血管炎：如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、血栓性血小板削減性紫癜、大動(dòng)脈炎等。這些疾病有各自特點(diǎn)，對(duì)于持續(xù)有關(guān)節(jié)炎病癥的患者，定期行X線(xiàn)攝片，RF、抗核周因子(APF)、抗角蛋白抗體(AKA)、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體等自身抗體檢查除外RA，并觀(guān)看AOSD是否向RA(ANAs)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)等自身抗體的檢查有助于鑒別診斷。到目前為止尚未覺(jué)察AOSD其他結(jié)締組織病鑒別極為重要。治療防止復(fù)發(fā)。急性發(fā)熱炎癥期的治療可首先單獨(dú)使用非甾類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)；對(duì)單用NSAIDs不緩解，加用糖皮質(zhì)激素，常用潑尼松0.5～1mg·kg-1·d-1；仍不緩解或激素減量復(fù)發(fā)，加用轉(zhuǎn)變病情抗風(fēng)DMARDsDMARDs，到單予MTXNSAIDs，然后停藥觀(guān)看。NSAIDs急性發(fā)熱炎癥期的治療可首先單獨(dú)使用，約有1／4左右AOSD患者，經(jīng)合理使用NSAIDs可以把握病癥，使病情緩解，通常這類(lèi)患者預(yù)后良好。一般NSAIDs需用較大劑量，病情緩解后應(yīng)連續(xù)使用1～3個(gè)月，再漸漸減量。定期復(fù)查肝功能、腎功能及血常規(guī)，留意不良反響。糖皮質(zhì)激素對(duì)單用NSAIDs0.1mk-d-，待病癥把握、病情穩(wěn)定1～3個(gè)月以后可漸漸減量，然后以最小有效量維持。有系統(tǒng)損害、病情較重者應(yīng)使用中到大量糖皮質(zhì)激素。病ESR極快、常規(guī)DMARDs聯(lián)合治療半年以上效果差，需用大劑量激素(潑尼松≥1.0mg·kg-1·d-1)，也可用甲潑尼龍沖擊治療，通常劑量每次500～1000mg3d。必要時(shí)l～3周后可重復(fù)使用，間隔期和沖擊后連續(xù)口服潑尼松。長(zhǎng)期服用激素者應(yīng)留意感染、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。準(zhǔn)時(shí)補(bǔ)充防治骨質(zhì)疏松的相關(guān)藥物，如抑制破骨細(xì)胞的雙膦酸鹽、活性維生素D。DMARDs激素仍不能把握發(fā)熱或激素減量即復(fù)發(fā)者，或關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)明顯DMARDsDMARDs時(shí)首選MTX；單用MTX仍不緩解，或轉(zhuǎn)入以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性期時(shí)，在此根底上，承受聯(lián)合其他DMARDsMTX不能耐受或療效不佳可改用或聯(lián)合使用來(lái)氟米特(LEF)，在使用LEF根底上還可與其他DMARDs聯(lián)合。常用的DMARDsMTX：口服、肌肉注射或靜脈注射均有效?？诜?0％吸取，每日給藥可導(dǎo)致明顯的骨髓抑制和毒性作用。臨床多承受每周1次7.5～20mg/常見(jiàn)的不良反響有惡心、口腔炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹，少數(shù)消滅骨髓抑制、肝功能受損和肺間質(zhì)病變，也可引起流產(chǎn)、畸胎和影響生育力氣。服藥期間，應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。LEF：劑量為10～20mg／d。主要不良反響有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和一過(guò)性白細(xì)胞、血小板下降等，也有引起間質(zhì)性肺炎的報(bào)道，服藥初期應(yīng)定期查肝功能和血常規(guī)。因有致畸作用，故孕婦禁服?？汞懰幱新揉?每250mg)和羥氯喹(每片100mg或200mg)2種。該藥起效慢服用后3～4個(gè)月療效達(dá)頂峰至少連服6個(gè)月后才能宣布無(wú)效，有效后可減量維持。用法為：氯喹 250mg／d，羥氯喹200～400mg／d。本藥有蓄積作用，服藥半年左右應(yīng)查眼底。另外，為防止心肌損害，用藥前應(yīng)常規(guī)查心電圖，有竇房結(jié)功能不全、心率緩慢、傳導(dǎo)阻滯等心臟病患者應(yīng)禁用。其他不良反響有頭暈、頭痛皮疹瘙癢和耳鳴等國(guó)外報(bào)道羥氯喹安全性較氯喹明顯提高。硫唑嘌呤(AZA)：口服后約50％吸取。常用劑量1～2mg·kg-1·d-1，一般100mg／d，維持量為50mg／d。不良反響有脫發(fā)、皮疹、骨髓抑制(包括白細(xì)胞及血小板削減、貧血)。胃腸道反響有惡心、嘔吐，可有肝損害等。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功81柳氮磺吡啶(SASP)：一般服用4～8周后起效。從小劑量漸漸加量有助于削減不良反響。使用方法：每日250～500mg開(kāi)頭，之500mg，直至每日2.0g，如療效不明顯可增至每日3.0g，如4個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯療效，應(yīng)轉(zhuǎn)變治療方案。主要不良反響有惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、腹瀉、皮疹、無(wú)病癥性轉(zhuǎn)氨酶增高和可逆性精子削減，偶有白細(xì)胞、血小板削減，對(duì)磺胺過(guò)敏者禁用。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。環(huán)孢素A(CsA35mk-d-2～3mg·kg-1·d-1。常見(jiàn)的不良反響包括：高血壓、肝毒性、腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)損害、繼發(fā)感染及胃腸道反響等。此外，重癥患者還可使用環(huán)磷酰胺(CTX)治療。CTX有沖擊療法及小劑量用法，兩者相比較，沖擊療法不良反響較小。沖擊療法為500～1000mg／m2體外表積，每3～4周1次，均經(jīng)靜脈滴注。小劑1～2mg·kg-1·d-1100mg/d50mg/d。常見(jiàn)的較少見(jiàn))、肝損害及黃疸、脫發(fā)、感染、致畸和性腺抑制。DMARDs觀(guān)看血常規(guī)、ESR、肝功能、腎功能。還可定期觀(guān)看血清鐵蛋白，如臨床病癥和體征消逝，血常規(guī)正常，ESR正常水平，則提示病情緩解。病情緩解后首先要將激素減量，但為DMARDs酌減。生物制劑是難治、復(fù)發(fā)、重癥和高度活動(dòng)的AOSD的治療途徑，抗腫瘤壞死因子-α、抗白細(xì)胞介素(IL)-1受體制劑和抗IL-6受體制劑等國(guó)外已開(kāi)頭用于治療AOSD。其他局部植物制劑，如雷公藤多苷、青藤堿、白芍總苷已應(yīng)用于多種風(fēng)濕性疾病的治療。在本病慢性