高尿酸血癥代謝性疾病及腎病的影響與防治

高尿酸血癥代謝性疾病及腎病的影響與防治前言高尿酸血癥HUA指由于嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導致血液尿酸水平升高。隨著人們生活水平的提高,高尿酸血癥發(fā)病率有逐年增加之勢。國內外大量流行病學和臨床研究顯示，HUA與高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化、心力衰竭和心肌梗死以及腦中風等眾多心血管疾病密切相關，甚至是獨立的危險因素。第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天前言同時，HUA也是代謝綜合征MS的組分之一，與糖尿病、肥胖、高血脂癥以及胰島素抵抗等多相伴隨，或互為因果，密切相關。HUA對腎臟的危害也為大家所熟悉，可導致尿酸性腎病，腎結石甚至腎功能衰竭。近來有研究者認為，血尿酸是腎功能異常的獨立危險因素，其風險甚至高于尿蛋白量。第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天一、HUA的流行病學據估算，目前我國約有HUA者1.2億，（約占總人口的10%），高發(fā)年齡男性為50-59歲，女性于絕經后。80和90年代我國部分地區(qū)HUA的流行病學數據顯示，10年期間我國HUA的患病率增加近10倍。5%-12%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風。方圻等：中華內科雜志1999,22：434，杜蕙等：中華風濕病學雜志1998；2（2）首都醫(yī)科大學學報，2005，26（4）：520-524第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥患病率變化趨勢

（患病率%）方圻等：中華內科雜志1999,22：434，杜蕙等：中華風濕病學雜志1998；2（2）＊＊＊第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天我國心血管危險因素人群中HUA的患病率一項有心血管危險因素的就診患者1600人(男性821例,女性779例,年齡26~99歲)的橫斷面調查顯示：HUA患病率：男性20.58%女性30.55%。HUA合并3種以上危險因素：肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥等的比例：男性76.92%女性67.64%。首都醫(yī)科大學學報，2005，26（4）：520-524第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天代謝異常與HUA患病率國內一項城市2032人的體檢結果顯示：甘油三酯、空腹血糖、體重指數、收縮壓、舒張壓的異常與HUA患病率關系：任何一種代謝異常者，HUA現患率10.02%任何二種代謝異常者，HUA現患率22.13%任何三種代謝異常者，HUA現患率30.23%任何三種以上異常者，HUA現患率38.12%ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse,2009,1,114-115第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天二、尿酸的代謝外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內源性尿酸80%20%每天產生750mg尿酸池(1200mg)腸內分解200mg/日進入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆積后可致腎結石尿酸在腎臟內濾過及重吸收過程尿酸經小球濾過后，98%在近端腎小管S1段主動重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天三、HUA的誘發(fā)因素人群因素：隨年齡增加、男性、肥胖、一級親屬中有HUA史、受教育程度高、靜坐的生活方式和社會地位高的人群易發(fā)生HUA。飲食因素：進食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）以及體育鍛煉均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多與高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病伴發(fā)藥物因素：某些藥物長時間應用可導致血尿酸增高，如小劑量阿司匹林，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、胰島素、糖皮質激素、鈣離子拮抗劑和β受體阻滯劑等都阻止尿酸排泄。第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天與高尿酸相關的各項因素危險因素亞臨床靶器官損害糖尿病CV或腎臟疾病

SBP和DBP水平

年齡（男>55，女>65）吸煙血脂紊亂（TC>5.0mM,LDL-C>3.0mM,HDL-C男<1.0mM,女<1.2mMTG>1.7mM）FPG5.6-6.9mM早發(fā)心血管疾病家族史(男<55，女<65)肥胖LVH(ECG)LVH(UCG)頸動脈壁增厚（IMT>0.9mm或粥樣硬化斑塊)血清肌酐輕微升高（男115-133，女107-124mol/L）

微量白蛋白尿（30-300mg/24H;白蛋白/肌酐比值男

22,女

31mg/g）GFR(<60ml/min/1.73㎡)或Ccr(<60ml/min)下降空腹血漿葡萄糖≥7.0mmol/L餐后血漿葡萄糖>11.1mmol/L

腦血管疾?。?缺血性腦卒中；腦出血；TIA)心血管疾?。?心肌梗死；心絞痛；冠脈血運重建；心力衰竭,慢性心功能不全,冠心病)腎臟病變：糖尿病性腎?。荒I損害（肌酐升高男>133,女>124mol/L）；蛋白尿>300mg/24H）第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天尿酸的危害性美國worksite研究入選7978例輕中度高血壓患者，隨訪6.6年，顯示尿酸升高有很大危害性Hypertension,1999,34:144-150第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天四、高尿酸血癥（Hyperuricemia,HUA）

的診斷標準

正常血尿酸濃度男性150-350umol／L女性100-300umol／L高尿酸血癥

男性血尿酸濃度>420umol／L(7.0mg/dl)女性血尿酸濃度>357umol／L(6.0mg/dl)。這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天五、HUA分型診斷尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型<0.48mg/kg/h<6.2ml/min尿酸生成過多型<0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型>0.51mg/kg/h<6.2ml/min根據尿尿酸排泄及清除水平進行分型：尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸注：患者低嘌呤飲食5天后，留取24小時尿檢測尿尿酸。第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天六、HUA代謝性疾病HUA與胰島素抵抗HUA與糖尿病前期HUA與糖尿病HUA與代謝綜合征HUA與肥胖HUA與脂代謝紊亂第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與胰島素抵抗

HelenaVuorinen-Markkola等人的臨床研究顯示，血尿酸濃度(182-568μmol/L)與胰島素的敏感性及血漿甘油三酯明顯相關。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與胰島素抵抗多元回歸分析表明：胰島素敏感性和血漿甘油三酯與血尿酸濃度獨立相關。血尿酸水平越高，胰島素抵抗越明顯。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個簡單標記物。

(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994,25-29)第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天血尿酸水平與胰島素抵抗指數

（Homa-IR）正相關國內痛風高尿酸血癥患者臨床研究表明：以血尿酸為因變量進行多元逐步回歸分析顯示：血尿酸與男性、胰島素抵抗指數Homa-IR、體重指數BMI、膽固醇、甘油三脂等呈正相關。

組別年齡（歲）血尿酸C/umol.L-1BMIFBGC/umol.L-1膽固醇C/umol.L-1甘油三脂C/umol.L-1對照組N=7256.0±13.7289.2±64.324.58±3.484.58±0.795.01±1.051.40±0.81病例組N=7258.51±3.7461.8±52.7*26.72±4.04*5.89±1.62*25.85±0.97*2.24±0.96*（t=2.07-13.01,p<0.05,0.01）,Homa-IR=FINS*BFG/22.5《青島大學醫(yī)學院學報》，2004，40(3)第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA患者存在明顯IR組別空腹胰島素Z/mU.L-1空腹C-肽Z/mU.L-1胰島素峰值Z/mU.L-1C-肽峰值Z/mU.L-1Homa-IR胰島素分泌曲線斜率C-肽分泌曲線斜率對照組N=727.42±5.440.39±0.1872.74±30.431.26±0.631.780.60.51±0.130.25±0.09病例組N=7216.83±5.17*0.72±0.33*92.95±29.91*1.6±0.55*3.070.8*0.36±0.10*0.21±0.08*

高尿酸血癥組空腹胰島素、空腹C-肽、Homa-IR明顯升高（p<0.01）。并存在明顯高胰島素血癥。（t=2.82-10.95,p<0.01）

《青島大學醫(yī)學院學報》，2004，40(3)第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天IR引發(fā)高尿酸血癥的機理在IR狀態(tài)下，糖酵解過程的中間產物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，導致血尿酸生成增加。IR可增加肝臟脂肪合成，導致嘌呤代謝紊亂，血尿酸增高。高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管Na+-H+交換，增加H+排泌的同時，使尿酸重吸收增加。內臟脂肪增加使肝臟門脈系統游離脂肪酸增多，通過NADP-NADPH介導的合成系統亢進，導致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。同時，游離脂肪酸在的異位沉積也導致IR。《青島大學醫(yī)學院學報》，2004，40(3);Diabetites,2006,55(11):3536-3638;《中國糖尿病雜志》，16（5）：275-277第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天老年HUA與糖尿病前期PDM國內HUA合并PDM的老年患者與正常血尿酸的老年PDM患者，對照性研究顯示：血尿酸水平與空腹血糖FPG、空腹胰島素FNS、HOMA-IR正相關，血尿酸水平與胰島素敏感指數ISI呈負相關。《中國全科醫(yī)學》，2009，1，20-21第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天老年HUA與糖尿病前期PDM組別例數血尿酸（umol／L）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FNS(mU/L)HOMA-IRISIHUA-IFG組42497±816.8±0.46.8±0.714.9±0.84.1±1.1-3.2±0.6CG-IFG組36342±486.3±0.36.4±0.812.7±0.73.5±1.0-2.8±0.3t值p值1.88<0.051.33>0.051.24>0.051.85<0.051.79<0.051.36>0.05空腹血糖受損IFG的亞組分析顯示，合并HUA組的空腹胰島素FNS、HOMA-IR明顯高于尿酸正常組《中國全科醫(yī)學》，2009，1，20-21第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天老年HUA與糖尿病前期PDM糖耐量異常IGT的亞組分析顯示，合并HUA組的2h空腹血糖2hPG明顯高于尿酸正常組組別例數血尿酸（umol／L）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）FNS(mU/L)HOMA-IRISIHUA-IGT組32468±765.1±0.59.1±1.112.6±0.52.7±1.1-3.0±0.5CG-IGT組20314±545.1±0.48.1±0.612.5±0.62.8±1.0-2.9±0.5t值p值1.93<0.051.57>0.051.87<0.051.39>0.051.61>0.051.48>0.05《中國全科醫(yī)學》，2009，1，20-21第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與糖尿病II型糖尿病合并HUA，發(fā)生率約占25%。國內外研究顯示，HUA可損傷胰腺細胞功能，加重胰島素抵抗狀態(tài)，導致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病。韓國和日本前瞻性臨床研究證實HUA對血糖代謝的影響共入選2951例中年HUA患者，隨訪6-7年發(fā)現基線血尿酸水平>398umo/l者遠期糖耐量異常和II型糖尿病的發(fā)病危險比<280umo/l者增加78%EuorJEpidem2003,18:523-530;臨床內科雜志，2005，22：797-799第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與妊娠糖尿病國內妊娠糖尿病GDM患者與正常孕婦的對照性研究顯示：GDM患者空腹胰島素FNS、HOMA-IR和血尿酸明顯高于正常妊娠組。GDM患者血尿酸與FNS、HOMA-IR正相關。組別例數TG（c/mmol.L-1）HDL-C（c/mmol.L-1）FPG（c/mmol.L-1）孕前BMI（kg/m2）FNS(mU/L)HOMA-IR正常尿酸組473.25±0.591.66±0.287.64±0.4623.70±2.4414.16±3.422.04±0.24HUA組213.62±0.271.45±0.318.38±0.4626.42

±1.4117.32

±6.742.47

±0.10p值<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05ActaAcadMedWeifang,30(5),2008:437-439第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與代謝綜合征MS研究顯示，HUA與代謝綜合征MS的許多成分相伴，是這一綜合征的另一組成成分。Costa等對201例糖尿病高危人群研究發(fā)現，血尿酸水平在糖耐量異常組高于糖耐量正常組，BMI、TG、DBP、2hPG濃度對血尿酸濃度獨立發(fā)揮作用（R2=0.59），并且由MS不同成分獨立決定。Metabolism,2002(51),3:372-375第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與代謝綜合征MSIshizaka等對6339例（男2026，女4313)觀察顯示，血尿酸水平不僅與HOMA-IR存在顯著相關（相關系數0.16，P<0.0001）,同時隨血尿酸升高，MS發(fā)生率也增加。ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與代謝綜合征MS多元回歸分析，校正年齡，TC，吸煙因素后顯示，尿酸高的Q3,Q4患者，無論男性和女性，MS的發(fā)生率均明顯增加MultivariateAnalysisoftheAssociationBetweenUricAcidandMetabolicSyndromeQuartilesofSerumUricAcidVariables1234Whole1(reference)0.93(0.76–1.14)1.60(1.34–1.92)?2.27(1.90–2.72)?Female1(reference)1.06(0.60–1.87)2.18(1.30–3.64)§4.17(2.56–6.79)?Male1(reference)0.92(0.74–1.14)1.52(1.25–1.85)?1.97(1.61–2.40)?Age,sex(forwhole),TC,andsmokingstatuswereusedascovariates.§P0.01;?P0.0001vsthelowestquartile(reference).ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與代謝綜合征MS國內一項以血尿酸為因變量，以TG,血糖，BMI和血壓為應變量的logistic回歸分析，顯示：TG,血糖，BMI分別是HUA的顯著影響因素。自變量BS.EOR值95.0%C.IP值TG0.6020.0651.8262.074--1.608<0.001FPG0.449o.0591.5671.759--1.396<0.001BMI0.1850.0351.2031.288--1.123<0.001DBP0.0810.0091.0841.103-1.061<0.001SBP0.0540.0071.0561.071--1.042<0.001HDL-C-0.2600.0200.7720.802-0.7410.024ChinaAcademicJournalElectricPublishishingHouse,2009,1,114-115第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與肥胖早在1951年，Gertler等人從統計學的角度明確闡述了HUA與肥胖的相關性。指出：血尿酸升高與體重、身高/3*體重（bodymass）密切相關。EmmersonB等研究證實，血尿酸水平和HUA發(fā)病率隨BMI增加而增加。Framinghan研究顯示：男性體重增加30%，血尿酸增加1.0mg/dl女性體重增加50%，血尿酸增加0.8mg/dlAnnRheumDis,1998,57(9):509-510;JClinEpidemiol,1988,41(3)-237-242第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與肥胖

OguraT等對19155名大學生進行11年的隨訪研究，顯示：血尿酸水平與BMI的增加正相關(r=0.282,P<.0001)隨著BMI的逐漸增加，血尿酸均值也逐漸升高（1991-1994:5.50mg/dL;1999-2002，5.76mg/dL），同時期，HUA發(fā)生率也增加（分別為3.5%，4.5%）。Metabolism,2004,53(4)-448-453第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與肥胖-機制肥胖者攝入能量增加，嘌呤合成增多，尿酸生成增加；皮下，腹部和內臟脂肪堆積，肝臟門脈系統游離脂肪酸增多，通過NADP-NADPH介導的合成系統亢進，導致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加；肥胖者IR或高胰島素血癥導致腎小管Na+-H+交換，增加H+排泌的同時，使尿酸重吸收增加。Metabolism,2004,53(4)-448-453第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與脂代謝紊亂流行病學研究顯示，高脂血癥患者多伴發(fā)HUA：高甘油三酯者82%伴有HUA75-85%痛風患者伴發(fā)HUANakamuraH等臨床對照性研究表明：HUA與高甘油三酯血癥正相關，相關性大于與高膽固醇血癥NipponRinshore，1996，54（12）：3289-3292第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與脂代謝紊亂Tinahones等的動物實驗研究顯示：低熱量飲食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有腎臟尿酸排泄增加。停用低熱量飲食后，VLDL水平升高。表明：HUA與高脂血癥特別是VLDL密切相關，但其機制尚不清楚。AnnRheumDis,1995,54(7):609-610第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與腎臟損害兩項大規(guī)模前瞻性研究證實了HUA與腎臟病的發(fā)生與發(fā)展的關系。Iomita等對97590例成年男性隨訪5.4年，發(fā)現:血尿酸>8.5mg/dl(510umol/l)腎衰竭風險較尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)增加8倍。JEpidemiol,2000,10:404-409第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天HUA與腎臟損害Iseki等對48177例日本成人隨訪7年，根據性別和基線尿酸值計算終末期腎病的累積發(fā)病率，發(fā)現:血尿酸水平男≥7.0mg/dl(420umol/l),女≥6.0mg/dl(357umol/l),終末期腎病的發(fā)生危險分別增加

4倍和9倍AmJKidneyDis,2004,44:642-650第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天AmJKidneyDis,2004,44:642-650第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天AmJKidneyDis,2004,44:642-650第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天尿酸性腎病類型尿酸性腎病：高尿酸血癥和或高尿酸尿癥，均可使尿酸在腎組織沉積，導致腎損害，稱為尿酸性腎病。類型：急性尿酸性腎病慢性尿酸性腎病尿酸結石第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天尿酸性腎病臨床表現有人提出，當尿中尿酸/肌酐比值>1時，可以確定急性腎功能衰竭的原因是HUA引起的急性腎小管阻塞所致。尿酸性結石多見于40歲以上男性，占腎結石5-10%，原發(fā)性痛風者發(fā)生率10-20%尿酸性結石形成與尿酸排泄率有關：痛風患者:尿酸排泄<300mg/d，結石發(fā)生率約11%尿酸排泄>1000mg/d，結石發(fā)生率約50%《中外健康文摘》臨床醫(yī)藥版，2008，5（4）：21-22第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天尿酸性腎病臨床表現早期表現:輕到中度蛋白尿，有或無鏡下血尿。可伴或不伴尿酸性結石。早期的腎功能變化僅為濃縮功能的減退，也可有腎小管酸中毒；慢性期表現：出現腎小球濾過率GFR下降，即腎功能不全。可伴或不伴其它靶器官損害（關節(jié)，心血管等）第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天慢性尿酸性腎病的病理改變典型的尿酸性腎病:

痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積。尿酸晶體主要在遠端集合管和腎間質沉積。這些結晶體形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹。長期患者，腎臟不僅有痛風石形成，伴有一些非特異的病變，如腎間質纖維化、腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增厚。第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天慢性尿酸性腎病的病理改變痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積尿酸結晶形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹，呈“戒指”樣第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腎動脈硬化痛風石沉積腎間質纖維化尿酸鹽結晶第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天高尿酸血癥的預防和治療建議第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

改善生活方式積極治療與血尿酸升高相關的心血管和代謝性危險因素避免長期應用使血尿酸升高的藥物應用降低血尿酸的藥物第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天飲食控制飲食控制：

低嘌呤飲食（避免動物內臟，海鮮！）控制蛋白質入量（<1.0g/kg?d）多吃新蔬菜，水果（少食豆類）避免酒精飲料，包括啤酒和葡萄酒多飲水：最好每天維持1.5-2升以上液體攝入，保證每日尿量達2000-2500ml,增加尿酸排泄。第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天堿化尿液碳酸氫鈉口服將尿pH維持在6.2--6.9范圍最為適宜。堿化尿液有利于尿酸鹽晶體溶解和從尿液排出。第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天危險因素控制積極治療與血尿酸升高相關的心血管和代謝性危險因素積極降壓降脂治療糾正糖脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗及時控制高尿酸，保護腎功能第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天增加尿酸排泄的藥物

包括苯溴馬隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等。代表藥物為苯溴馬?。⒓永桑１鞘?、磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者，且對肝臟損害較多見（已很少用）苯溴馬?。⒓永桑┛捎糜谥委熡休p中度腎功能不全的高血尿酸血癥患者第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天增加尿酸排泄的藥物苯溴馬?。⒓永桑┏扇嗣看慰诜?0mg(1片)，每日一次，早餐后服用一般服用6-8天多數患者的血尿酸值達到360umol／L左右堅持服藥可使血尿酸水平長期維持于穩(wěn)定狀態(tài)該藥與