降纖酶治療急性腦梗死

降纖酶治療急性腦梗死

關(guān)鍵詞

降纖酶AncrodDefibrase

急性腦梗死Acutecerebralinfarction

纖維蛋白原Fibrinagen

第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天研究目的

國產(chǎn)蛇毒制劑開始用于治療腦梗死至今已有近二十余年歷史，目前在國內(nèi)比較廣泛應(yīng)用，特別在許多基層醫(yī)院，已成為治療腦梗死的常用藥物。但以往數(shù)千例臨床報(bào)道中，所用制劑來源、病例選擇、用藥劑量、途徑及療程等都不盡相同，由此所得出的對療效、安全性、副作用等評估結(jié)果也不盡一致。因此，需要對以往的經(jīng)驗(yàn)、對該藥的治療作用得出科學(xué)的實(shí)事求是的再評價(jià)。

第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天研究意義1.產(chǎn)品質(zhì)量控制：在衛(wèi)生部及藥政部門領(lǐng)導(dǎo)下，經(jīng)過幾年的工作，目前已分離提純單一精純制劑—降纖酶，與國外同類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)相比，有些指標(biāo)更優(yōu)越。衛(wèi)生部藥控所對研究用藥定期抽檢及鑒定。2.對降纖酶治療急性腦梗死的療效及安全性的結(jié)果評估包括適應(yīng)癥、用藥劑量、療程等，提出有效、安全的治療方案，從而為我國廣大城鄉(xiāng)醫(yī)療單位提供指導(dǎo)意義。

第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天3.支持民族工業(yè)發(fā)展，擴(kuò)大國產(chǎn)藥物的應(yīng)用和研究。

1996年中國醫(yī)大制藥廠首先從蛇毒中提純降纖酶制劑，為振興我國民族醫(yī)藥業(yè)邁出了可喜的一步。

1996.12衛(wèi)生部提出國產(chǎn)降纖酶為公療藥物，讓國內(nèi)廠家有制序生產(chǎn)和擴(kuò)大使用范圍。

1998.4列為國家基本藥物品種，為公療藥物。

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研究方法1.隨機(jī)、雙盲、多中心大樣本的研究本研究是我國神經(jīng)科進(jìn)行首次規(guī)模的研究，并列入衛(wèi)生部研究課題計(jì)劃，有4家組織單位（全國腦防辦、中華醫(yī)學(xué)會臨床藥物評價(jià)委員會、中國蛇毒臨床應(yīng)用協(xié)作組、中華神經(jīng)科雜志）由全國41家醫(yī)院參研（必須有神經(jīng)科、有相應(yīng)的影像條件及實(shí)驗(yàn)室條件），并由中國藥品生物制品檢定所進(jìn)行藥品質(zhì)量控制。

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2．研究分為預(yù)試驗(yàn)和正式試驗(yàn)兩個(gè)階段預(yù)試驗(yàn)1997.6-1997.12

全國114例(8家醫(yī)院)，本院完成12例正式試驗(yàn)1998.1-1999.8

全國2400例(41家醫(yī)院)，本院完成90例3．治療方法治療組：降纖酶于發(fā)病第1、3、5天分別給予10Bu、5Bu、5Bu加入生理鹽水250ml

靜點(diǎn)（2-3h內(nèi)）對照組：應(yīng)用安慰劑治療

第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1．癥狀發(fā)生于24小時(shí)內(nèi)2．經(jīng)頭部CT除外出血者3．既往有過卒中但無后遺癥者4．非昏迷患者5．癱瘓肢體肌力在0-4級者6．年齡35～80歲7．血小板>8萬/mm8．治療方案征得患者或家屬同意

第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

排除標(biāo)準(zhǔn)

1．妊娠

2．血壓>180/120mmHg，經(jīng)用藥后持續(xù)（24h內(nèi)）不降者

3．短暫腦缺血發(fā)作（TIA）

4．有明顯出血傾向者（皮膚粘膜、消化道、某些內(nèi)科疾?。?/p>

5．昏迷（Glasgow量表睜閉眼試驗(yàn)<2分者）

6．有明顯的可以引起混淆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括以往致殘性卒中）

7．近期作過大手術(shù)創(chuàng)面末愈合者

8．一月內(nèi)應(yīng)用纖溶藥物（如尿激酶、鏈激酶、重組型纖溶酶原激活劑，東菱克栓酶等）

9．有藥物、食物過敏者10．嚴(yán)重心肝腎功能障礙及休克者11．心源性腦梗死

第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天終止標(biāo)準(zhǔn)1．發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，并懷疑與用藥有關(guān)者2．病情進(jìn)展嚴(yán)重，或其它嚴(yán)重情況

第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天降纖酶重要作用機(jī)理及臨床應(yīng)用

國外

1963Reid馬來西亞950例

1967Esnofp凝血酶樣物(TLE)-ArvinWHO-Ancrod1970WHOAncord馬來西亞紅口蝮蛇，

Reptilase美國

Batroxobin巴西矛頭蝮蛇()Defibrose德國

第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天4.合并用藥：以上兩組治療期間均可使用其它脫水、降壓藥物，如甘露醇、速尿等，并可應(yīng)用其它治療缺血性腦血管病藥物如復(fù)方丹參、川穹嗪、尼莫通、胞二磷膽鹼、腦活素等。禁用藥物：溶栓類：尿激酶、鏈激酶，抗凝類：肝素，抗血小板制劑：Ticlid、腸溶阿斯匹林等。5.全部患者均于治療前后測定血纖維蛋白原含量，凝血酶原時(shí)間及活動(dòng)度、肝腎功能，部分患者復(fù)查頭部CT及MRI觀察有否大面積腦水腫，梗死后出血及再次梗死灶。

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國內(nèi)

1967臺灣大學(xué)(thrombin-likeenzyme)TLE1978昆明動(dòng)物研究所TLE1981尖吻蝮蛇毒去纖酶（SVAT1號）

1983江浙蝮蛇毒抗栓酶（SVAT2號）

1984東北白眉蝮蛇毒清栓酶

1986精制蝮蛇毒抗栓酶（SVATE3號）

1988北京白眉蝮蛇毒消栓靈

1996降纖酶（衛(wèi)生部）

第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天藥理作用

1．抗血栓作用類凝血酶促纖維蛋白原可溶性纖維蛋白（單體、多聚體）血纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）

血纖維蛋白原

（降纖作用）血栓形成障礙（抗凝作用）

2．溶栓作用降纖酶tPA

血纖溶酶原血纖溶酶（溶栓作用）

纖維蛋白單體(缺A肽）

3．降低血液粘度，改善微循環(huán)作用高纖維蛋白血液粘度

心、腦血流量

透過血管內(nèi)皮細(xì)胞沉積于動(dòng)脈壁上動(dòng)脈粥樣硬化

第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天4．抗血小板聚集作用纖維蛋白原是血小板的主要連接物，纖維蛋白原

血小板聚集

降纖酶血管上皮細(xì)胞產(chǎn)生、分泌前列環(huán)素

血管擴(kuò)張5．對血小板及其它凝血因子的影響血小板計(jì)數(shù)，凝血因子ⅡⅣⅨⅤⅦⅧ等無明顯影響6．神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子(是一種神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子)

促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)、神經(jīng)元發(fā)育、分化，維持其正常功能目前已證實(shí)降纖酶含有神經(jīng)生長因子

第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用

1．閉塞性腦血管?。杭毙云?、恢復(fù)期、TIA2．冠心病，不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死3．其它多種動(dòng)靜脈血栓﹝脈管炎、肺栓塞、下肢深靜脈血栓﹞4．高凝癥（高血壓、肺心病、糖尿病、類風(fēng)濕等）5．血液高凝狀態(tài)6．其它，突發(fā)性耳聾、腎小球腎炎7．體外循環(huán)抗凝治療8．預(yù)防人工瓣膜、人工血管替代品中血栓形成

第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天我院應(yīng)用降纖酶治療急性腦梗死結(jié)果報(bào)道如下病例選擇1．根據(jù)1996年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過《各類腦血管病診斷重點(diǎn)》2．根據(jù)《入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)》3．為1998.1至1999.5住院患者4．一般情況共90例男66例女24例年齡40~80歲5.發(fā)病時(shí)間<24h盡可能選用發(fā)病時(shí)間短者最短1.5h<3h8例8.9%

最長24h<6h27例30.0%<12h53例58.9%

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表1表明治療前兩組比較，性別、年齡、發(fā)病時(shí)間均無差異，P>0.05。

表1治療前兩組各種指標(biāo)比較（t或x2檢驗(yàn)）

n 性別 年齡發(fā)病時(shí)間

男女 3h6h12h 治療組49 361360.87±9.4542129 對照組41 301159.00±10.7641624

P >0.05>0.05 >0.05

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給藥方法

治療組應(yīng)用降纖酶治療，于發(fā)病第1、3、5天分別給予10Bu、5Bu、5Bu加入生理鹽水250ml靜點(diǎn)，同時(shí)根據(jù)病情應(yīng)用脫水、降壓藥物，對照組用安慰劑治療,用藥期間避免應(yīng)用其它抗凝、溶栓、抗血小板藥物如東菱克栓酶、速避凝、蚓激酶、Ticlid等藥物。

第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天輔助檢查

全部患者均于治療前后測定血纖維蛋白原含量、凝血酶原時(shí)間及活動(dòng)度、肝腎功能，部分患者于治療后復(fù)查頭部CT及MRI檢查，觀察有否大面積腦水腫，梗死后出血及再次梗死灶。

第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天療效判定

按1996年全國第四屆腦血管

病學(xué)術(shù)會議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》于治療前、治療后14天評分，臨床療效判定，Barthel指數(shù)計(jì)分法，同時(shí)觀察有否不良反應(yīng)出現(xiàn)。

第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果表2表明治療14天時(shí)兩組總有效率比較，治療組略高，但無顯著性差異：表2兩組療效比較

n基本顯著進(jìn)步無變化惡化死亡總有效率 痊愈進(jìn)步（％）治療組 49 11518 11 2 269.4對照組 41 115 9 12 2 260.9

第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天表3表明治療組及對照組，治療前后神經(jīng)功能缺失評分明顯下降。

表3治療前后神經(jīng)功能缺損評分（x±S)

治療組對照組

n＝45n＝39

治療前 20.77±10.75 19.76±9.62

治療后14.86±11.8913.15±11.08 P<0.001<0.001

第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天表4將治療組及對照組分為輕、中、重三組，再次比較，表明治療組重型及中型評分下降較對照組更有意義。與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道接近。

表4不同病情治療前后神經(jīng)功能缺損評分（x±S） 輕型中型 重型 治療組對照組治療組對照組治療組對照組

n＝14n＝12n=21n=22n=10n=5治療前 8.92±2.898.50±4.6421.35±4.3122.63±4.9937.00±4.8334.2±13.65 治療后 4.64±2.53.75±6.013.85±8.9115.0±9.4729.2±10.4927.60±7.30 P<0.05 <0.05 <0.001 <0.001 <0.05 >0.05

第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

表5Barthel指數(shù)表明治療組與對照組比較無明顯差異，P>0.05。

表5Barthel指數(shù)兩組比較（X±S）

n 出院時(shí) 3個(gè)月隨訪時(shí) 治療組45 58.20±34.1270.80±25.96

對照組39 59.60±32.3179.80±20.84 P>0.05 >0.05

第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天表6表明治療組纖維蛋白原含量治療后明顯下降，尤以第2次用藥后下降較明顯，第3次用藥后略有升高，而對照組下降不明顯。表6治療前后血纖維蛋白原的變化（X±S）

治療組對照組Pn＝45 n＝39治療前375.62±84.07 363.21±82.2 >0.05 治療后 226.1±84.98355.19±77.38<0.01 P1<0.0001 >0.05 治療 207.91±89.34336.52±108.09<0.01 P2 <0.0001 >0.05治療后 246.00±73.85 351.00±105.77<0.01 P3<0.0001>0.05

第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天表7說明治療后凝血酶原時(shí)間的結(jié)果，表明治療組明顯延長。表7治療后凝血酶原時(shí)間檢查結(jié)果

n無變化正常范圍延長不凝（11－15“）(16－30“）（>24h）治療后1 治療組 45 6 226 11

對照組 39 22 15 2 0 治療后2 治療組 45 6 23 6 10

對照組 39 20 18 1 0 治療后3 治療組 45 3 25 7 10

對照組 39 19 19 1 0 注：治療后1為用藥后第2天的結(jié)果，治療后2為用藥后第4天的結(jié)果，治療后3為用藥后第6天的結(jié)果。

第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

表4表明治療組及對照組治療前治療后14天D-二聚體的

變化，治療組升高明顯

表8治療前后D-二聚體的變化mg/L

治療組N=20對照組N=16