淺談體外診斷試劑臨床試驗(yàn)專(zhuān)項(xiàng)方案的設(shè)計(jì)

淺談體外診療試劑臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)于泳北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心(北京100053)內(nèi)容提要：本文將結(jié)合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布《體外診療試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》及北京市藥品監(jiān)督管理局公布《北京市第二類(lèi)體外診療試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》，淺談體外診療試劑產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案部分設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法。關(guān)鍵詞：體外診療試劑臨床方案臨床分析方法數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法ClinicalSchemeDesignofnVitoDiagnosticeagentsYUongBeijingDrugAdministrationMedicalDeviceEvaluationCenter(Beijing100053)文章編號(hào)：1006-6586()12-0016-03中圖分類(lèi)號(hào)：R446文件標(biāo)識(shí)碼：A年5月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布《體外診療試劑注冊(cè)管理措施(試行)(以下簡(jiǎn)《措施)《辦法》中第四章第二十八條要求了“第三類(lèi)產(chǎn)品申請(qǐng)人應(yīng)該選定不少于3家(含3家)、第二類(lèi)產(chǎn)品申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于2家(含2家)省級(jí)衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。明確了第二、三類(lèi)體外診療試劑產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。自《措施》公布后，怎樣設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案？怎樣設(shè)計(jì)好臨床試驗(yàn)方案？一直是體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)頭痛問(wèn)題。本文將結(jié)合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布《體外診療試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》及北京市藥品監(jiān)督管理局公布《北京市第二類(lèi)體外診療試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，談?wù)勼w外診療試劑產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案部分設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法。1臨床方案設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)(1)臨床方案基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)在設(shè)計(jì)臨床方案之前，首先要有相關(guān)倫理考慮。

倫理事宜說(shuō)明。其次要有對(duì)受試者考慮，因?yàn)椴糠煮w外診療試劑產(chǎn)品檢測(cè)項(xiàng)目標(biāo)特殊性(如血篩項(xiàng)目、毒品項(xiàng)目)。企業(yè)應(yīng)為受試者保密，尊重個(gè)人隱私，預(yù)防受試者因檢測(cè)結(jié)果而受到歧視或傷害。最終要在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前完成以下工作：(a)企業(yè)應(yīng)含有確定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或?qū)?yīng)國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；(b)企業(yè)臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)該在符合《體外診療試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》要求車(chē)間制備，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行《體外診療試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則》要求。(c)企業(yè)應(yīng)根據(jù)確定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床試驗(yàn)用樣品自行檢測(cè)，或委托其它含有檢測(cè)能力檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)合格后方可用于臨床試驗(yàn)。(d)確定適宜臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及試驗(yàn)人員。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)該含有和研究項(xiàng)目相適應(yīng)人員、場(chǎng)地、設(shè)備、儀器和管理制度，并確保全部研究數(shù)據(jù)和資料真實(shí)性。試驗(yàn)人員應(yīng)該了解臨床試驗(yàn)者責(zé)任和義務(wù)立即、企業(yè)應(yīng)考慮臨床研究用樣本如血液羊水胸水腹水、正確、真實(shí)地做好臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)。組織液、胸積液、組織切片、骨髓等取得或研究結(jié)果對(duì)受試者風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)審查意見(jiàn)及受試者知情同意書(shū)。對(duì)于部分特殊情況，假如客觀(guān)上不能取得受試者知情同意或該臨床研究對(duì)受試者幾乎沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，可不提交倫理委員會(huì)審評(píng)意見(jiàn)及受試者知情同意書(shū)，但臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)出含相關(guān)

應(yīng)注意，對(duì)于(c)條所述檢測(cè)匯報(bào)時(shí)間，應(yīng)必需在臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前對(duì)于(d)條中臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇提議優(yōu)先考慮經(jīng)CNAS-CL02《醫(yī)學(xué)試驗(yàn)室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》(ISO15189:)認(rèn)可或GB17025標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)可實(shí)驗(yàn)室。除以上內(nèi)容外，企業(yè)還應(yīng)注意《辦法》中第收稿日期：-1-24TemaicrmliicalLabar)

專(zhuān)題(臨床檢驗(yàn))技術(shù)二十七條內(nèi)容，即“同一注冊(cè)申請(qǐng)包含不一樣包裝規(guī)格時(shí)，可只采取一個(gè)包裝規(guī)格樣品進(jìn)行臨床試驗(yàn)”(2)臨床方案設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)臨床研究分析方法不一樣，臨床方案設(shè)計(jì)可分為新診療試劑產(chǎn)品和“已經(jīng)有同品種同意上市診斷試劑產(chǎn)品。對(duì)于新診療試劑產(chǎn)品臨床研究，應(yīng)采取進(jìn)行臨床試驗(yàn)產(chǎn)品和診療該疾病金標(biāo)準(zhǔn)(goldstandard)進(jìn)行盲法同時(shí)比較方法。在臨床上常見(jiàn)金標(biāo)準(zhǔn)有組

比試驗(yàn)研究中測(cè)定結(jié)果不符樣本應(yīng)采取金標(biāo)準(zhǔn)或其它方法再次進(jìn)行確定試驗(yàn)方便對(duì)臨床研究結(jié)果進(jìn)行分析。對(duì)于“已經(jīng)有同品種同意上市診療試劑產(chǎn)品臨床研究樣品選擇應(yīng)注意試驗(yàn)組和對(duì)照組選擇樣本及其要求應(yīng)一致。對(duì)于定量測(cè)試產(chǎn)品，樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋分析系統(tǒng)檢測(cè)范圍，并應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使50%樣本測(cè)定值處于參考區(qū)間以外但在測(cè)量范圍內(nèi)。對(duì)于定性測(cè)試產(chǎn)品，織病理學(xué)檢驗(yàn)(活檢尸檢)手術(shù)發(fā)覺(jué)影像診療(CT、應(yīng)該包含陽(yáng)性、陰性和靠近臨界值樣本，而且樣本核磁共振、彩色B超)、病原體分離培養(yǎng)和長(zhǎng)久隨訪(fǎng)所得結(jié)論。金標(biāo)準(zhǔn)通常是特異性診療方法，可以正確區(qū)分“有病”和“無(wú)病。對(duì)用于早期診療、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判定等診療試劑產(chǎn)品，在進(jìn)行和金標(biāo)準(zhǔn)比較研究同時(shí)，還必需對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行跟蹤研究。在研究開(kāi)始時(shí)研究者應(yīng)明確研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)、隨訪(fǎng)標(biāo)準(zhǔn)和隨訪(fǎng)時(shí)間。對(duì)于新診療試劑產(chǎn)品臨床研究樣本選擇應(yīng)包含兩組一組是用金標(biāo)正確定為有某病病例組，另一組是用金標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)無(wú)該病患者或正常人群，作為對(duì)照組。病例組應(yīng)包含該病種不一樣病例，如癥狀經(jīng)典和非經(jīng)典，病程早、中、晚期，病情輕、中、重

數(shù)目盡可能均勻分布。除以上兩種情況外對(duì)于因?yàn)楫a(chǎn)品變更需進(jìn)行臨床試驗(yàn)情況，應(yīng)采取變更前產(chǎn)品和變更后產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)方法，證實(shí)變更后產(chǎn)品達(dá)成變更前產(chǎn)品質(zhì)量水平。2臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法(1)定量檢測(cè)產(chǎn)品對(duì)于定量檢測(cè)產(chǎn)品，提議經(jīng)過(guò)分析檢測(cè)結(jié)果偏倚估量來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。首先以試驗(yàn)系統(tǒng)每次測(cè)定值作Y軸和相對(duì)應(yīng)對(duì)照系統(tǒng)每次測(cè)定值作X軸，作散點(diǎn)圖以試驗(yàn)系統(tǒng)和型不一樣年紀(jì)層次等方便能反應(yīng)該病全部特征。對(duì)照系統(tǒng)每次測(cè)定值之差和對(duì)應(yīng)對(duì)照系統(tǒng)均值作散點(diǎn)對(duì)照組應(yīng)包含確定無(wú)該病患者，及易和本病相混淆疾病病例，方便能反應(yīng)產(chǎn)品臨床特異性。對(duì)于“已經(jīng)有同品種同意上市診療試劑產(chǎn)品臨床研究應(yīng)采取進(jìn)行臨床試驗(yàn)產(chǎn)品和已同意上市產(chǎn)品針對(duì)臨床樣本進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證實(shí)本品和已上市產(chǎn)品等效(equivalent)方法。在選擇已同意上市對(duì)比試劑時(shí)應(yīng)選擇現(xiàn)在臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量很好產(chǎn)品。應(yīng)充足了解所選擇產(chǎn)品技術(shù)信息包含方法學(xué)，臨床使用目標(biāo)和范圍，關(guān)鍵性能指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品溯源情況、推薦參考值(參考范圍)等，方便對(duì)試驗(yàn)結(jié)果能夠進(jìn)行科學(xué)分析臨床試驗(yàn)產(chǎn)品檢測(cè)系統(tǒng)和所選擇已同意上市對(duì)照檢產(chǎn)品測(cè)系統(tǒng)最好為同一類(lèi)型檢測(cè)方法(如同為化學(xué)發(fā)光免疫反應(yīng)、同為膠體金反應(yīng)等)，如為非同一類(lèi)型檢測(cè)方法應(yīng)盡可能選擇分析性能較近似方法。對(duì)于對(duì)

圖(中心水平線(xiàn)為零)。對(duì)線(xiàn)性段作相關(guān)分析，分析結(jié)果提議滿(mǎn)足r>0.975或r2>0.95，如r<0.975或r2<0.95可擴(kuò)大樣本量以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍。建立回歸方程Y=a+bX，計(jì)算a值及b值。依據(jù)原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)可按下列方程式計(jì)算平均偏倚B及試驗(yàn)系統(tǒng)和對(duì)照系統(tǒng)測(cè)定值差值標(biāo)準(zhǔn)差SD。B=Σ(i-Xi)/N(其中B是合適濃度范圍內(nèi)估量預(yù)期(平均)偏倚X為對(duì)照系統(tǒng)測(cè)定值Y為試驗(yàn)系統(tǒng)測(cè)定值；SD為兩系統(tǒng)測(cè)定值差值標(biāo)準(zhǔn)差)依據(jù)以上計(jì)算結(jié)果計(jì)算醫(yī)學(xué)決定水平(Xc)處預(yù)期(下轉(zhuǎn)第58頁(yè)).《中國(guó)醫(yī)療器械信息》年第16卷第12期ol.16No.12 17用氧換瓶。(4)嚴(yán)禁采購(gòu)無(wú)證、無(wú)資質(zhì)廠(chǎng)商生產(chǎn)任何氧氣。5結(jié)束語(yǔ)醫(yī)用氧氣既屬于藥典要求藥品，其盛裝氧氣容器和分離置換液壓氧設(shè)備系統(tǒng)又屬于特種設(shè)備管理范圍。二者相結(jié)合管理才是安全有效管理。醫(yī)用氧安全管理是一個(gè)系統(tǒng)工程，必需深入到各個(gè)步驟，必需專(zhuān)員負(fù)責(zé)、專(zhuān)員管理、專(zhuān)員操作。只要對(duì)各個(gè)相關(guān)步驟進(jìn)行規(guī)范化管理，就會(huì)大大提升醫(yī)用氧在醫(yī)院臨床使用安全性[8]

參考文件[1]《中國(guó)藥典》(版)[2]楊秀珍《像管藥一樣管理醫(yī)用氧氣》中國(guó)食品藥品監(jiān)管，，(9)[3]國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)用氧氣》GB8982-1998[4]國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《工業(yè)氣態(tài)氧》GB3863-1983[5]周金生等《醫(yī)院使用液態(tài)氧可行性匯報(bào)》醫(yī)療裝備，，(8)[6]《特種設(shè)備安全監(jiān)察條例》國(guó)務(wù)院第373號(hào)令[7]《氣瓶安全監(jiān)察條例》國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局第46號(hào)令[8]林國(guó)華《氧氣企業(yè)特種設(shè)備安全管理》中國(guó)設(shè)備工程，，(7)■(上接第17頁(yè))偏倚估量值( )及其95%區(qū)間。用計(jì)算得到醫(yī)學(xué)決定水平處預(yù)期偏倚可信區(qū)間和許可誤差限值相比較(許可誤差提議采取小于或等于1/2CLIA88或室間質(zhì)評(píng)可接收范圍)。預(yù)期偏倚可信區(qū)間小于要求許可誤差限值,試驗(yàn)系統(tǒng)可被接受預(yù)期偏倚可信區(qū)間大于要求許可誤差限值,試驗(yàn)系統(tǒng)不被接收。最終進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)判定系統(tǒng)誤差，用試驗(yàn)系統(tǒng)和對(duì)照系統(tǒng)之間結(jié)果作配對(duì)t檢驗(yàn)。如t檢驗(yàn)有顯著差異，則二者有系統(tǒng)誤差，需要深入分析原因(可能和參考區(qū)間相關(guān))必需時(shí)需要重新設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。(2)定性檢測(cè)產(chǎn)品對(duì)于定性檢測(cè)產(chǎn)品，提議經(jīng)過(guò)分析檢測(cè)結(jié)果一致性進(jìn)行等效性評(píng)價(jià)。定性檢測(cè)產(chǎn)品結(jié)果多為計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)資料，可按下表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：對(duì)照系統(tǒng) 合計(jì)陽(yáng)性 陰性陽(yáng)性 a b a+b

系數(shù)>0.8，為高度一致，認(rèn)為兩系統(tǒng)等效0.4<Kappa系數(shù)<0.8認(rèn)為一致，需進(jìn)行陽(yáng)性符合率和陰性符合率比較并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Kappa系數(shù)<0.4則認(rèn)為兩系統(tǒng)不一致，兩系統(tǒng)不等效。定性檢測(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析還應(yīng)有比較陽(yáng)性符合率和陰性符合率相關(guān)要求，陽(yáng)性符合率和陰性符合率計(jì)算公式為：陽(yáng)性符合率和陰性符合率計(jì)算結(jié)果滿(mǎn)足臨床要求，認(rèn)為兩個(gè)方法或產(chǎn)品等效陽(yáng)性符合率和陰性符合率相差過(guò)大，則需重新設(shè)計(jì)臨床方案。綜上，體外診療試劑臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)關(guān)鍵在臨床研究分析方法及試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法確實(shí)定。本文結(jié)合了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》和北京市藥品監(jiān)督管理局公布《北京市第二類(lèi)體外診療試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》及筆者部分日常工作經(jīng)驗(yàn)，介紹了新診療試劑產(chǎn)品和“已經(jīng)有同品種同意上市診療試劑產(chǎn)品臨試驗(yàn)系統(tǒng)

陰性 c d c+d

床研究分析方法及定量檢測(cè)和定性檢測(cè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)合計(jì) a+c b+d a+b+c+d對(duì)上述基數(shù)資料進(jìn)行Kappa一致性分析，Kappa

計(jì)分析方法，期望能對(duì)相關(guān)人員在設(shè)計(jì)體外診療試劑臨床方案時(shí)提供部分思緒和參考。