常用抗菌藥物應(yīng)用

關(guān)于常用抗菌藥物應(yīng)用

抗菌素應(yīng)用新理論一、抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

(pharmacokinetics,PK)

二、抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)

(Pharmacodynamics,PD)

三、抗生素PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對(duì)抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義第2頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥代動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics

藥效動(dòng)力學(xué)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)第3頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)1.吸收：

吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：

肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2β)

消除速率常數(shù)(Ke)

藥物清除率(CL)。

第4頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

脂溶性物質(zhì)可溶于生物膜的類脂質(zhì)中而擴(kuò)散，故較易吸收；小分子水溶性物質(zhì)可自由通過(guò)生物膜的膜孔而擴(kuò)散吸收。脂溶性或水溶性小分子藥物易于透過(guò)毛細(xì)血管壁及細(xì)胞壁；非脂溶性藥物透過(guò)的速度與其分子大小成反比。影響藥物分布的另一因素是藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力，保持自由（游離）狀態(tài)的藥物可以通過(guò)生物膜。藥物的吸收與分布第5頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥代動(dòng)力學(xué)

（Pharmacokinetic，PK）經(jīng)典定義：是機(jī)體對(duì)藥物的作用即藥物體內(nèi)過(guò)程。Distribution

Oral；IngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV第6頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥效動(dòng)力學(xué)

（Pharmacodynamic,PD）定義：

藥物對(duì)機(jī)體的作用。著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。主要參數(shù)：

MIC、MBC、MPC、PAE、PALE等第7頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時(shí)間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無(wú)效作用第8頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)(PD)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺(tái))(PD反映藥物作用于機(jī)體發(fā)揮藥理作用的過(guò)程)

1.MIC.MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來(lái)表示MBC與MIC值較接近時(shí)提示該藥可能為殺菌劑。

2.MPC.MSW.SI3.累積抑菌百分率以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價(jià)強(qiáng)度。第9頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天圖濃度-累積抑菌率曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率（%）累計(jì)抑菌百分率第10頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)

最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration,MBC)

防耐藥濃度(mutantproventionconcentration,MPC)：

防耐藥選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）第11頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天Drlica在1999年提出抗菌藥物的MPC的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長(zhǎng)的最低藥物濃度。MPC：即在接種菌量1010CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗(yàn)，不出現(xiàn)菌落生長(zhǎng)的最低抗菌藥物濃度。第12頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

耐藥突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）是指MIC與MPC之間的濃度范圍。

突變選擇指數(shù)（selectionindex,SI)為MPC/MIC之比。SI越小，則抗菌藥物抑制耐藥突變菌株選擇性富集擴(kuò)增能力越強(qiáng)。第13頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第14頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

SBA或FBA

指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對(duì)于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。

FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價(jià)，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。第15頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）AUC/MIC=AUIC抗菌素后效應(yīng)（postantibioticeffect,PAE）抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）第16頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗生素后效應(yīng)

(Postantibioticeffect,PAE)指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)的抑制效應(yīng)，故又稱持續(xù)效應(yīng)（persistenteffect）。對(duì)G+菌，所有抗生素都有PAE。對(duì)G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類對(duì)該類菌無(wú)PAE或很短，但碳?xì)涿赶╊悓?duì)綠膿桿菌的PAE較長(zhǎng)。第17頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)

（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）在一些抗菌藥物作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長(zhǎng)（體內(nèi)和體外）。

有較長(zhǎng)PAE的抗菌藥傾向于顯示較好的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒筆AE延長(zhǎng)一倍（對(duì)G-菌）。第18頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。

曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長(zhǎng)期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。第19頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天殺菌曲線第20頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

過(guò)去對(duì)PK與PD多是分割看待，近年來(lái)國(guó)外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。第21頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天Rightdrugattherightdosefortherightdurationintherightdisease.

針對(duì)診斷正確的疾病,選用正確的藥物，確定正確的用藥劑量和療程第23頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗菌素優(yōu)化治療一、利用上述理論，預(yù)防細(xì)菌耐藥突變實(shí)驗(yàn)證明，MPC通常高于MIC4-8倍。利用MPC值，能預(yù)測(cè)達(dá)到根除感染細(xì)菌的同時(shí)，又兼顧了耐藥菌株的產(chǎn)生。藥物濃度低于MIC，達(dá)不到預(yù)期治療效果，但也不會(huì)選擇出耐藥菌株。

MSW越寬，細(xì)菌越容易出現(xiàn)耐藥。故治療窗應(yīng)高于MSW。第24頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、縮小或關(guān)閉MSW

對(duì)大多數(shù)藥物來(lái)說(shuō)，要獲得血漿或組織液藥物濃度超過(guò)MPC是很困難的。但可通過(guò)下列措施縮小或關(guān)閉MSW。

1、提高給藥濃度，縮短抗菌素血清濃度（或組織、器官藥物濃度）落在選擇窗中的時(shí)間

2、盡量選擇MSW范圍小的藥物

3、聯(lián)合應(yīng)用抗菌素第25頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天時(shí)間依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)該類藥物主要有β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等。大于MIC時(shí)間（T>MIC）占給藥間隔的百分比是衡量給藥方案合理性的重要參數(shù)。一般在40%-50%（青霉素40%、頭孢菌素50%、重癥感染要求達(dá)到70%）可獲得最佳臨床療效和微生物療效。本類藥物PAE甚小或無(wú)。第26頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天濃度依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)

Cmax與MIC的比值（即Cmax/MIC）是評(píng)價(jià)濃度依賴性藥物抗菌活性的重要指標(biāo)之一。其殺菌作用取決于峰濃度，與作用時(shí)間關(guān)系不密切。要注意Cmax不要超過(guò)最低毒性劑量。當(dāng)Cmax/MIC>8-12時(shí)，不但起效快，而且能有效殺滅和抑制耐藥菌株的產(chǎn)生，臨床有效率可高達(dá)90%。第27頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

決定臨床有效性的變量是24h藥物曲線下面積（AUC0-24）。

AUC0-24/MIC=AUICAUIC是評(píng)價(jià)濃度依賴性藥物抗菌活性和預(yù)測(cè)耐藥度的最重要的參數(shù)，與細(xì)菌學(xué)療效和預(yù)防耐藥密切相關(guān)。

AUIC>35即可有效殺滅G+菌；為防止出現(xiàn)耐藥菌，需要AUIC>100。第28頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng)

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類

鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T＞MICAUC／MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC濃度依賴性第29頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC

T＞MICSub-MIC

PAE（mg/L）時(shí)間（h）第30頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天這類抗生素的PD參數(shù)為T(mén)>MIC。本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無(wú)PAE，濃度降至<MIC細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)。T>MIC時(shí)間至少是給藥間隙的40～50%或60～70%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個(gè)半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長(zhǎng)8.5小時(shí)，故12-24小時(shí)給藥一次即可，而不降低療效。碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄?、美羅培南等對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長(zhǎng)的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間間隔，采取1-2次/日的給藥方案。

-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案第31頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案基本屬時(shí)間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述紅霉素為抑菌劑，對(duì)鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與

-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥?？死顾?、阿齊霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。第32頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類為濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強(qiáng)；持續(xù)長(zhǎng)久的藥效及PAE和PALE；PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為Cmax/MIC,對(duì)常見(jiàn)細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上；PAE也具有濃度依賴性；建議一日單次足量給藥：（耳、腎細(xì)胞對(duì)該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會(huì)再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時(shí)，盡管Cmax相對(duì)低，但維持時(shí)間長(zhǎng)，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒。）第33頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長(zhǎng)；PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)為AUC0-24/MIC

和Cmax/MIC。AUC0-24/MIC

期望值必須>100-125,Cmax/MIC一般要求>8；毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭(zhēng)議較大。

第34頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

濃度-依賴性抗生素的PD特性第35頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天機(jī)體病理生理及免疫狀態(tài)的影響老年患者孕婦哺乳期婦女新生兒第36頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．老年人的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)（1）老年人的生理特點(diǎn)：

●脂肪增多﹑水分減少

●血漿白蛋白水平降低

●肝血流量減少

●腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)：

●選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類﹑磷霉素

●劑量宜偏小：氨基糖苷類易致耳聾大劑量青霉素易致青霉素腦病第37頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素利巴韋林頭孢菌素類復(fù)方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類慶大霉素四環(huán)素類林可霉素類氟喹諾酮類萬(wàn)古霉素異煙肼利福平

2．妊娠期婦女用藥注意點(diǎn)第38頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)食品藥品管理局（FDA）抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類A.在孕婦中研究證實(shí)無(wú)危險(xiǎn)性B.在動(dòng)物中研究無(wú)危險(xiǎn)性，但人類研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但人類研究無(wú)危險(xiǎn)性。

C.動(dòng)物研究顯示毒性，人體研究資料顯示不充分,但用藥時(shí)可能患者的利益大于危險(xiǎn)性。

D.已證實(shí)對(duì)人類有危險(xiǎn)性，但仍可能受益多。

X.對(duì)人類致畸，危險(xiǎn)性大于受益。第39頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

3．哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用（1）哺乳期不應(yīng)服用或服用后宜停止哺乳的藥物

●磺胺藥﹑異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等

●氯霉素﹑四環(huán)素﹑紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2（2）哺乳期可應(yīng)用的抗菌藥物

●青霉素﹑頭孢菌素類：乳汁中濃度較低

●氨基糖苷類：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收第40頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天4．新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)（1）新生兒的生理特點(diǎn)：

●體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏

●血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱

●細(xì)胞外液容積較大

●腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點(diǎn)：

●首選β-內(nèi)酰胺類抗生素

●青霉素過(guò)敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類

●慎用氨基糖苷類﹑氟喹諾酮類﹑

●不用氯霉素、磺胺藥第41頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天5．肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用（1）肝功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑

頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬(wàn)古霉素（2）肝功能減退時(shí)需減量應(yīng)用的藥物哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟（3）肝功能減退時(shí)應(yīng)避免使用的藥物氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑

兩性霉素B﹑酮康唑第42頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天6．腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用

（1）腎功能減退時(shí)不需調(diào)整劑量的藥物大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑

利福平﹑強(qiáng)力霉素（2）腎功能減退時(shí)應(yīng)減少劑量或延長(zhǎng)給藥間期的藥物兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬(wàn)古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素（3）腎功能減退時(shí)不宜使用：四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶第43頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天7．免疫功能缺陷者抗菌藥物的應(yīng)用（1）盡早開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療（2）盡快明確病原體（3）所選抗菌藥物的要求：殺菌劑；對(duì)致病菌有高度活性；在感染部位可達(dá)到有效治療濃度；對(duì)胞內(nèi)微生物有效；毒性低；可采用聯(lián)合療法。（4）足量﹑連續(xù)靜脈給藥（5）積極糾正免疫缺陷第44頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天8.抗菌藥物在不同組織中濃度（1）骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松、 慶大、氨芐、哌拉等漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠第45頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無(wú)炎癥時(shí)腦膜炎時(shí)腦膜炎時(shí)CSF中濃度難測(cè)

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯

青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯阿奇吡嗪酰胺唑肟頭孢唑多粘

INH噻肟阿莫西林伊曲康唑

利福平呋新兩性B

氟康唑西丁頭孢噻吩甲硝唑氨曲南氧氟沙星美羅培南阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星萬(wàn)古

8.抗菌藥物在不同組織中濃度（2）第46頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用按抗菌藥的作用性質(zhì)分四類：第一類為繁殖期殺菌劑,如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類。第二類：靜止期殺菌劑,如氨基苷類、多粘霉素類。第三類：快效抑菌劑,如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類。第四類：慢效抑菌劑,如磺胺藥。第47頁(yè),共54頁(yè)，2024年2月25日，星期天

根據(jù)抗菌素對(duì)細(xì)菌作用原理，將其分為殺菌劑及抑菌劑。殺菌劑：⑴繁殖期①青霉素族②頭孢菌素族

⑵靜止期：氨基糖苷類等