出生缺陷與產(chǎn)前診斷

關(guān)于出生缺陷與產(chǎn)前診斷概述

隨著感染性和營養(yǎng)性疾病逐漸得到控制，近年來出生缺陷已成為我國圍產(chǎn)兒死亡的主要原因，占死因構(gòu)成的1/5~1/4，嚴(yán)重影響著我國出生人口素質(zhì)。出生缺陷已成為公共衛(wèi)生問題。我國出生缺陷總發(fā)生率高，疾病負(fù)擔(dān)重。發(fā)達(dá)國家水平：2-3%；我國水平：4-6%。我國人口總數(shù)大，影響嚴(yán)重。出生缺陷干預(yù)是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要全社會參與。

第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天出生缺陷預(yù)防措施

措施類別效果一級預(yù)防預(yù)防發(fā)生，降低出生缺陷率二級預(yù)防避免出生，降低部分出生缺陷率三級預(yù)防避免致殘，降低致殘率，減輕“疾病負(fù)擔(dān)”第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天全國先天畸形順位

1996年2002年總唇裂（14.5/萬）總唇裂（13.6/萬）NTD（13.6/萬）多指趾（12.6/萬）多指趾（9.2/萬）先心（10.6/萬）先天性腦積水（6.5/萬）NTD（10.6/萬）先心（6.2/萬）先天性腦積水（7.5/萬）肢體短縮（5.2/萬）

肢體短縮（6.5/萬）

第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)管缺陷(neuraltubedefects,NTDs)

NTDs為我國最常見、最嚴(yán)重的畸形之一，也是圍產(chǎn)兒致死、致殘的一個(gè)主要原因。我國監(jiān)測資料表明，NTDs約占全部畸形1/4。主要畸形有：無腦畸形、脊柱裂、腦膨出三種，分別占45%、45%~50%、5%。

第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)理

一般認(rèn)為是多基因病，遺傳度60%，本病的發(fā)生是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果。目前認(rèn)為葉酸代謝異常是NTDs發(fā)病主要機(jī)理。危險(xiǎn)因素包括：母孕期HCG不足，高燒，吃發(fā)芽的土豆，缺碘、鋅、維生素，病毒感染，接觸農(nóng)藥，服用藥物（如抗痙攣藥物、維生素A等）和母體代謝異常（如母體葉酸缺乏、孕婦糖尿病等）。

第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)特征

性別差異：男少于女，1:2~4；地區(qū)差異：農(nóng)村發(fā)生率高于城市；季節(jié)關(guān)系：冬春季節(jié)出生的無腦畸形多于其它季節(jié)；文化程度：低者高于文化程度高者。我國NTD存在明顯地域差異，北方明顯高于南方，因此北方尤應(yīng)重視NTD的產(chǎn)前診斷。

第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天診斷和預(yù)防

診斷：超聲波診斷可靠準(zhǔn)確?？赏ㄟ^測定母體血清AFP進(jìn)行篩查。羊水AchE測定可將99%以上的開放性神經(jīng)缺損診斷出來。預(yù)防：服用葉酸可有效地預(yù)防神經(jīng)管缺損的發(fā)生。第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢

研究表明95%病例為初發(fā)，僅有5%為再發(fā)。生過一胎NTDs者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為5%，生過二胎有缺陷者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為10%，三胎為15~20%，故再孕前應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢。遺傳咨詢時(shí)注意對孕婦解釋疾病發(fā)生的原因和預(yù)防措施的重要性。

第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天無腦畸形（anencephaly）

是一種嚴(yán)重的神經(jīng)管缺損，無腦兒通常為死產(chǎn)或產(chǎn)后一周內(nèi)死亡。發(fā)病率國內(nèi)為0.072%，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)3~5%，在某一家族中，同樣畸形可能重復(fù)出現(xiàn)。病因尚不清楚。具有特殊的面部外貌，呈“蛙樣”面容。

第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)前診斷早期宮內(nèi)診斷有利提前終止妊娠。對有家族史者，在妊娠14-20w，行超聲顯像檢查或/和羊膜腔穿刺。羊水和母親血中甲胎蛋白水平明顯增高。B超檢查：顱骨穹隆缺如。超聲波對無腦兒檢出率可高達(dá)100%。第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天脊柱裂（spinabifida）

是常見的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形。這些畸形可致肢體癱瘓、大小便失禁、腦積水、癡呆或合并其他四肢畸形。病因尚不清楚。臨床上絕大多數(shù)發(fā)生在脊柱背側(cè)，常發(fā)生在腰部或腰骶部。第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天分類根據(jù)膨出物內(nèi)容不同可分為：①脊膜膨出；②脊膜脊髓膨出；③脊髓外翻。脊髓外翻為嚴(yán)重畸形，常伴有下肢麻痹、大小便失禁及腦積水。到目前為止，本病常無治療方法，絕大部分在生后一周內(nèi)死亡。

第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天診斷

產(chǎn)前根據(jù)B超檢查，主要發(fā)現(xiàn)軟組織和骨特征。結(jié)合母血或羊水AFP測定即可診斷。生后根據(jù)臨床表現(xiàn)，一般診斷并不困難，同時(shí)應(yīng)注意檢查有無合并癥。

MRI檢查：是目前對神經(jīng)系統(tǒng)最直觀的檢查，可發(fā)現(xiàn)脊髓、脊神經(jīng)及脊膜的膨出情況。

第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天腦膨出（encephalocele）

以腦膜和（或）腦組織通過顱骨裂向外膨出為特征的先天畸形，該畸形常位于顱骨中線，枕部最常見，根據(jù)膨出內(nèi)容物分為：①腦膜膨出；②腦膜腦膨出。

第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天病因

神經(jīng)管在胚胎第4周時(shí)尾端未閉合，神經(jīng)管閉合不全因素很多很復(fù)雜，除部分原因是家族遺傳性胚漿缺陷者外，多數(shù)發(fā)育異常與胚胎時(shí)期最初的數(shù)周內(nèi)孕婦受外傷、感染、代謝性疾病、中毒和氣候因素有關(guān)。

第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天診斷和治療

診斷：產(chǎn)前B超可發(fā)現(xiàn)顱骨旁突出團(tuán)塊。臨床表現(xiàn)及囊腫生來具有，位于正中線，CT及MRI的檢查，多可明確診斷。治療：診斷明確后，應(yīng)及早手術(shù)治療，有人主張生后一周黃疸期過后施行手術(shù)。

第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天先天性腦積水(congenitalhydrocephalus)

我國先天性腦積水發(fā)生率較高，農(nóng)村高于城市，但城市發(fā)生率有上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高齡產(chǎn)婦的小兒發(fā)病率高。產(chǎn)前診斷對降低發(fā)生率有一定的作用。提高產(chǎn)前診斷仍是降低發(fā)生率的重要措施。

第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天診斷和治療

診斷：產(chǎn)前B超檢查有助于診斷。出生后：①頭圍增大超過35cm；②有顱內(nèi)壓增高癥狀；③檢查其前囟、骨縫、顱骨等臨床表現(xiàn)；④B超或CT、MRI發(fā)現(xiàn)腦室明顯擴(kuò)大；⑤動態(tài)監(jiān)測顱內(nèi)壓可作出診斷。治療：先天性腦積水早期治療十分重要。第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天總唇裂（單純唇裂、唇裂合并腭裂）

總唇裂發(fā)生率較高，發(fā)生率沒有明顯的下降或上升趨勢。城鄉(xiāng)沒有明顯差異。產(chǎn)前診斷對降低發(fā)生率的作用有限，但可以通過規(guī)范超聲技術(shù)，提高產(chǎn)前診斷水平。重點(diǎn)應(yīng)放在一級干預(yù)措施和三級干預(yù)措施，如小劑量葉酸、吸煙干預(yù)、遺傳咨詢干預(yù)等。

第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天唇裂（cleftlip）

為多基因遺傳病，遺傳度為76%，有家庭聚集性，男多于女。其他如營養(yǎng)、病毒感染、內(nèi)分泌紊亂及藥物亦為發(fā)病因素。

第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天診斷和治療

診斷：產(chǎn)前超聲波可以將大多數(shù)的唇裂診斷出來。治療：手術(shù)修復(fù)是根本的治療方法，同時(shí)要對病人進(jìn)行喂養(yǎng)、語言、聽力的訓(xùn)練和牙齒、顱面及整形等處理。第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天唇裂合并腭裂屬多基因性疾病，與唇腭裂發(fā)生有關(guān)的環(huán)境因素包括孕婦糖尿病、孕婦抗癲癇藥物或葉酸拮抗劑（如乙內(nèi)酰脲、三甲雙酮、白血寧等）和酒精等影響，正常情況下唇在胚胎45天左右形成，若唇發(fā)生關(guān)閉缺陷，常會向腭部延伸而導(dǎo)致腭裂發(fā)生。因此，早孕期是唇腭裂發(fā)生的易感期。

第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天診斷和治療

診斷：唇裂大多數(shù)超聲波可以診斷出來，腭裂較難。出生后肉眼可診斷，但要排除綜合征或染色體病引起的唇腭裂，10~15%唇腭裂可以合并其他先天性器官畸形。

治療：手術(shù)修復(fù)是根本的治療方法，同時(shí)要對病人進(jìn)行喂養(yǎng)、語言、聽力的訓(xùn)練和牙齒、顱面及整形等處理。

第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天腹裂（gastrochisis）

是臍旁部分腹壁構(gòu)成成分缺損而致內(nèi)臟脫出。男嬰較女嬰多，比例為2:1，約半數(shù)發(fā)生在早產(chǎn)兒。發(fā)病機(jī)理尚未清楚。大多數(shù)為多基因性疾病。年輕孕婦多見，30歲以上孕婦少見。第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天診斷和治療

診斷：超聲波檢查簡單正確，可以把幾乎所有的病例診斷出來。母體血清AFP升高作為篩查陽性結(jié)果，但要做AchE檢測與神經(jīng)管缺損鑒別。

治療：腹裂一經(jīng)確診，應(yīng)盡早手術(shù)。

遺傳咨詢：腹裂再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低(1%以下)。

第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天臍膨出（omphalocele）

是較少見的先天性腹壁發(fā)育不全，在臍帶周圍發(fā)生皮膚缺損，致使腹膜及內(nèi)臟一起膨出體外，多數(shù)有完整囊膜。產(chǎn)前B超檢查和羊水甲胎蛋白升高可助診斷。先天性臍膨出的病兒就診較早，不論膨出大小都應(yīng)盡早手術(shù)。第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天21三體綜合征

21三體綜合征是產(chǎn)前遺傳診斷中最常見的疾病，又是最常見的非整倍體染色體異常。新生兒發(fā)病率1/600，受精卵1/150。第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)理病因是人體細(xì)胞的基因組額外多出了一條21號染色體，機(jī)理則是基因組異常的劑量效應(yīng)（dosageeffect）。21-三體綜合征遺傳方式呈顯性。單純型是最常見的一種核型，占92.5%。生殖細(xì)胞成熟分裂不分離是單純21三體發(fā)生的主要機(jī)理。第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天風(fēng)險(xiǎn)率與孕婦年齡的關(guān)系

孕婦年齡與21三體綜合征發(fā)生的關(guān)系已被肯定。21三體綜合征胎兒風(fēng)險(xiǎn)率隨孕婦年齡的增加而升高，這種變化在孕婦超過35歲后更為明顯。

當(dāng)孕婦小于30歲時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)率1/1000~1/1500

當(dāng)孕婦年齡35歲時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)率1/380

當(dāng)孕婦年齡40歲時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)率1/100

當(dāng)孕婦年齡45歲時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)率1/25第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)前診斷（1）母體血清生化標(biāo)志篩查

21-三體AFP和uE3值均降低（一般分別低于0.6MoM和0.55MoM），而hcG明顯升高（一般為2.0MoM以上）即所謂“兩低一高”其中以后者的敏感性最大。目前大多數(shù)產(chǎn)前診斷中心都以風(fēng)險(xiǎn)率為1:270作為分界值(cutoff)未決定篩查結(jié)果的“陽性”與“陰性”。必須建議篩查陽性者進(jìn)行產(chǎn)前胎兒染色體核型分析。第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（2）B型超聲波監(jiān)測

也是一種篩查手段。第一妊娠期：頸背水腫（頸背透明物NT）

NT厚度的增大與21三體綜合征有密切關(guān)系在孕早期將超聲波頸背透明物監(jiān)測與母體血清生化指標(biāo)相結(jié)合進(jìn)行篩查，可使21三體綜合征檢出率提高到90%。

第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天（3）胎兒細(xì)胞染色體核型分析包括羊水細(xì)胞培養(yǎng)和絨毛細(xì)胞培養(yǎng)兩種方法。（4）分子遺傳診斷方法目前在21三體綜合征產(chǎn)前診斷中應(yīng)用較多的是熒光原位雜交（FISH方法）。

第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天臨床診斷

根據(jù)特殊面容、肌張力低下、智力低下以及先天畸形（如心臟病）等典型臨床表現(xiàn)，可初步診斷。確診需作染色體核型分析。采用外周血培養(yǎng)法。第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天預(yù)防

產(chǎn)前診斷，創(chuàng)造條件對35歲以下的孕婦進(jìn)行母體血清生化標(biāo)志和超聲波篩查。凡是陽性結(jié)果者應(yīng)作診斷性的染色體檢查。胎兒染色體核型分析指征：①分娩時(shí)年齡在35歲以上的孕婦；②已生育過21三體患兒者；③父母某一方是累及染色體羅伯遜易位或其他平衡易位攜帶者；④父母某一方是21號染色體鑲嵌體者；⑤篩查陽性者。

第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天遺傳咨詢

向病人及其家屬解釋21三體綜合征的表現(xiàn)型和在不同年齡組的發(fā)病率，解釋篩查和產(chǎn)前診斷方法及其局限性，以及由此可能產(chǎn)生的后果或風(fēng)險(xiǎn)，提供確診后的遺傳咨詢，明確各類基因型的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率。第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天先天性微生物感染性疾病

可造成先天畸形的微生物主要包括弓形體、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒和其他如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。早期感染可致先天畸形、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、智力低下，晚期感染可在出生后急性發(fā)病，或造成遠(yuǎn)期影響。

第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天人巨細(xì)胞病毒感染（HCMV）我國產(chǎn)婦陽性率達(dá)72.6%~98.7%（有抗體IgG存在），但可有復(fù)發(fā)感染，不能保護(hù)胎兒。妊娠早期母親感染可產(chǎn)生病毒血癥，經(jīng)胎盤傳給胎兒，40%~50%胎兒可被感染，危害較大。

一般將出生后1~2周內(nèi)分離到HCMV的嬰兒或臍血CMV-IgG、IgM陽性的嬰兒定為先天性HCMV感染。絕大多數(shù)出生時(shí)呈無癥狀性先天性CMV感染，但出生兩年后逐漸出現(xiàn)癥狀，如神經(jīng)性耳聾、小頭畸形、運(yùn)動障礙、智力低下、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、牙齒發(fā)育等各種出生缺陷。第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天常用診斷方法

血清學(xué)檢查為主要檢查手段。CMVIgG陽性表明有過CMV感染，CMVIgG由陰性轉(zhuǎn)陽性增加4倍，或有IgM抗體存在，提示有活動性CMV感染。胎兒或新生兒體內(nèi)的IgM抗體不是從母體獲得，因而胎兒或新生兒的IgM抗體測定應(yīng)該是診斷先天性巨細(xì)胞病毒感染最實(shí)用和有效的血清學(xué)方法。但臍血IgM陽性率在先天性感染的患兒僅為76%。第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天產(chǎn)前診斷

孕婦在早期作CMV-IgM及CMV-DNA檢測（PCR方法），陽性表示活動性感染，應(yīng)行產(chǎn)前診斷。在孕18-26w時(shí)在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮臍靜脈穿刺取胎兒血行PCR及ELISA檢測，若CMV-DNA、CMV-IgM均陽性則CMV宮內(nèi)感染的診斷較明確。孕早期孕婦有活動性CMV感染的癥狀或CMV-IgM陽性，確定孕婦有CMV感染，應(yīng)盡早向孕婦講清利害，必要時(shí)終止妊娠。定期進(jìn)行胎兒超聲波檢查有助于CMV致先天性缺陷的產(chǎn)前診斷。

第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天弓形體感染

（toxoplasma）

家畜，特別是感染弓形體的貓對本病傳播有重要意義。先天性感染常為多器官組織受累，并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，可致畸形和死亡，存活者常有嚴(yán)重后遺癥。產(chǎn)前診斷方法：①臍血特異性IgM-ELISA。妊娠期血清IgM陽性，可確診原發(fā)急性感染。如臍血檢出特異性IgM，則示新生兒已發(fā)生宮內(nèi)感染。②定期進(jìn)行胎兒超聲波檢查。③胎兒羊水動物接種。④聚合酶鏈反應(yīng)檢測弓形體。

妊娠早期診斷急性弓形體感染，應(yīng)考慮人工流產(chǎn)。對血清抗體反應(yīng)陽性而無明顯臨床癥狀者在孕早、中期應(yīng)作產(chǎn)前診斷，若胎兒有宮內(nèi)感染應(yīng)終止妊娠。若患者不愿終止妊娠，應(yīng)給螺旋霉素和乙胺嘧啶治療。

第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天風(fēng)疹病毒感染（rubella）孕婦受染時(shí)，孕齡是決定胎兒感染與否的重要因素。孕早期胎兒感染率50%（4-8w為80%，13-14w為54%），致畸率50%。妊娠早期感染：流產(chǎn)、死胎、多發(fā)畸形(心、眼、耳三聯(lián)癥)。心臟畸形率67%-85%，以動脈導(dǎo)管未閉最多見；眼損害占45%-75%，以白內(nèi)障為特征性改變；耳聾占84%，多為雙側(cè)。附：神經(jīng)系統(tǒng)損害小頭畸形常見

孕婦妊娠早期被診斷有風(fēng)疹感染，應(yīng)考慮行人工流產(chǎn)。妊娠晚期明確診斷可給大劑量免疫球蛋白。實(shí)行風(fēng)疹疫苗預(yù)防接種，是