實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇與人類疾病的動(dòng)物模型

關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇與人類疾病的動(dòng)物模型第一節(jié)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇一切實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)具有個(gè)體間的均一性、遺傳的穩(wěn)定性和容易獲得三個(gè)基本要求。選擇的原則：1、選擇與人體結(jié)構(gòu)、機(jī)能、代謝及疾病特征相似的動(dòng)物2、根據(jù)要求達(dá)到的精確度選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物3、符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一般原則第2頁,共74頁，2024年2月25日，星期天

原則一：盡量選擇研究對(duì)象的功能、代謝、結(jié)構(gòu)及疾病性質(zhì)與人類相似的動(dòng)物。醫(yī)學(xué)研究的根本目的是要探索人類疾病的發(fā)病機(jī)制，尋找預(yù)防及治療方法。因此，動(dòng)物的物種進(jìn)化程度在選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物時(shí)應(yīng)該是優(yōu)先考慮的問題。在可能的條件下，應(yīng)盡量選擇結(jié)構(gòu)、功能、代謝方面與人類相近的動(dòng)物做試驗(yàn)。由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人類的生活環(huán)境不同，生物學(xué)特性存在許多相同和相異之處，研究者在選擇動(dòng)物用于實(shí)驗(yàn)之前，應(yīng)充分了解各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生物學(xué)特性。通過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類之間特性方面的比較，做出恰當(dāng)?shù)倪x擇。第3頁,共74頁，2024年2月25日，星期天

一般來說，動(dòng)物所處的進(jìn)化階段愈高，其功能、結(jié)構(gòu)、反應(yīng)也愈接近人類，如猩猩、獼猴、狒狒等非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物是最類似于人類的。他們是胚胎學(xué)、病理學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、免疫學(xué)、牙科學(xué)和放射醫(yī)學(xué)研究的理想動(dòng)物。我國(guó)南方和印度生產(chǎn)的獼猴有很多特性與人相似，可用于細(xì)菌、病毒和寄生蟲病的研究。例如脊髓灰質(zhì)炎、麻疹、皰疹病毒感染、弓形蟲病、阿米巴腦膜炎、南美錐蟲病、間日瘧和惡性瘧，以及自發(fā)性類風(fēng)濕因子，奴卡氏菌病、病毒性肝炎等，對(duì)痢疾桿菌和結(jié)核分枝桿菌也較敏感。獼猴的生殖生理非常近似于人，月經(jīng)周期也是28天，可用于生殖生理、計(jì)劃生育及避孕藥研究。但實(shí)際中，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物屬稀有動(dòng)物，來源很少，又需特殊飼養(yǎng)，選擇有很大困難。另一方面，也并非只有非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物與人具有相似性。許多哺乳類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在某些功能、代謝、結(jié)構(gòu)及疾病特點(diǎn)方面也與人類近似。第4頁,共74頁，2024年2月25日，星期天可從如下幾方面將不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人進(jìn)行比較，以便充分利用其相似之處為科研服務(wù)。（一）組織結(jié)構(gòu)方面哺乳動(dòng)物之間，有許多組織結(jié)構(gòu)上的相似點(diǎn)，因而其生命功能基本過程也很相似。如豬的皮膚組織結(jié)構(gòu)與人類相似，其上皮再生、皮下脂肪層、燒傷后的內(nèi)分泌及代謝等也類似人類，故選用小型豬做燒傷實(shí)驗(yàn)研究較為理想。第5頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（二）系統(tǒng)功能方面許多動(dòng)物各系統(tǒng)的功能與人類是相似的，如犬具有發(fā)達(dá)的血液循環(huán)和神經(jīng)系統(tǒng)，在毒理方面的反應(yīng)和人類也比較接近，適于做實(shí)驗(yàn)外科學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、行為學(xué)等方面的研究。兩棲類的蛙和蟾蜍，大腦很不發(fā)達(dá)，當(dāng)然不能用于高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的研究，但在做簡(jiǎn)單的反射弧實(shí)驗(yàn)時(shí)，則很合適，因?yàn)樽詈?jiǎn)單的反射中樞位于脊髓，而兩棲類脊髓已發(fā)展到合乎實(shí)驗(yàn)要求的程度，且其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單明了，易于分析。第6頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（三）生理特性方面許多哺乳類動(dòng)物與人類一樣，其心率、呼吸頻率、體溫三者成正比關(guān)系。發(fā)熱時(shí)，心率和呼吸頻率都增加。鳥類的體溫比哺乳類的高。恒溫動(dòng)物的體溫晝夜有一定變動(dòng)范圍，變動(dòng)情況與行為類型有關(guān)，一般夜間活動(dòng)的動(dòng)物凌晨2時(shí)至3時(shí)是一日的峰值。了解這些與人類的細(xì)微差別對(duì)具體研究是十分有益的。由于動(dòng)物的臨床生理觀察指標(biāo)隨動(dòng)物種類、年齡以及周圍環(huán)境變化而有所差異，因此正常參考值有較大的變動(dòng)范圍，實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)按照實(shí)際情況具體考慮。第7頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（四）繁殖特性方面哺乳類動(dòng)物與人類一樣，性成熟、妊娠期和壽命一般是成比例的。壽命越長(zhǎng)，妊娠期越長(zhǎng)，性成熟越晚。許多實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一定的繁殖季節(jié)，但有的在人工飼養(yǎng)條件下已發(fā)生改變。單胎動(dòng)物比多胎動(dòng)物產(chǎn)仔數(shù)少，多胎動(dòng)物中近交系產(chǎn)仔數(shù)比封閉群少。這些都是在選擇動(dòng)物時(shí)要予以注意的。第8頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（五）體液成分方面動(dòng)物血液性狀與人類一樣，包括形態(tài)和功能兩個(gè)方面。一般來說，與功能有關(guān)的各種指標(biāo)之間都有一定聯(lián)系，如若紅細(xì)胞數(shù)目高，那么紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白含量都會(huì)高。體內(nèi)的排出物有糞便、汗和尿液。鳥類糞便和尿液匯合于泄殖腔一同排出體外，而哺乳類有各自的排泄孔道。尿液的排泄量和濃度與水的攝入量有關(guān)。飲水多時(shí)，尿多而淡；反之，則少而濃。一般來說，淡水中生活的動(dòng)物尿液是低滲的，海水中生活的動(dòng)物尿液是等滲的，陸地上生活的動(dòng)物尿液是高滲的，特別是沙漠中生活的動(dòng)物，這種傾向性更明顯。水分供給少的動(dòng)物尿液以尿酸為主要成分，水分供給充足的動(dòng)物尿液以尿素為主要成分，而水中生活的動(dòng)物尿液則以氨為主。尿液的酸堿度因動(dòng)物食性不同而有差異。草食類動(dòng)物尿液呈堿性、粘度高，而肉食類動(dòng)物尿液呈酸性，且有特殊的臭味。第9頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（六）解剖特性生方面

1．骨骼構(gòu)成方面許多動(dòng)物與人類一樣，形成軀干的椎骨有頸椎、胸椎；腰椎、薦椎、尾椎。不同種類動(dòng)物間椎骨有很大差異。哺乳類動(dòng)物椎骨以胸椎和尾椎較大。盡管哺乳動(dòng)物和人類頸部外觀有長(zhǎng)短之差，但頸椎都是7個(gè)。靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，原猴類幾乎都是在樹上生活，椎骨很小。真猿類的椎骨差異很大，從外觀體型上即可一目了然。齒式與動(dòng)物的食性有密切關(guān)系，草食類和肉食類差異最為顯著。草食類的臼齒上面扁平而且稍有一點(diǎn)凹狀，而肉食類與此相反，呈凸?fàn)睿娣e小，這可能與咀嚼方式有關(guān)。草食類中，反芻動(dòng)物沒有上顎切齒，而兔的切齒外突，十分獨(dú)特。雜食類動(dòng)物，如豬的齒式與人類的情況一致。第10頁,共74頁，2024年2月25日，星期天2．臟器構(gòu)成方面腦的重量與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)達(dá)程度成正比。消化系統(tǒng)的器官重量各種動(dòng)物之間以及與人類之間沒有很大差異，而呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的器官重量差異較大，運(yùn)動(dòng)量越大的動(dòng)物越重。鳥類越是在上空飛翔的，呼吸器官越重。腸道各部分長(zhǎng)度與食性有密切關(guān)系。由于草食類日糧中粗纖維含量高而肉食類日糧中粗纖維含量很低，所以草食類比肉食類腸道長(zhǎng)得多，特別是盲腸。盲腸長(zhǎng)度也與腸內(nèi)菌群有關(guān)。同種動(dòng)物中，無菌動(dòng)物盲腸較大。

3．臟器形態(tài)方面消化道各部分不僅大小因動(dòng)物種類不同而不同，其形狀、構(gòu)造也因動(dòng)物種類不同而有顯著差異。反芻動(dòng)物有復(fù)胃，由多個(gè)胃構(gòu)成。單胃動(dòng)物之間胃的形狀類似，但胃食管部（前胃部）所占比例不同。動(dòng)物種類不同，肝的分葉方式也存在差異。嚙齒類動(dòng)物肝的構(gòu)成最為復(fù)雜。馬和大鼠肝的特征是缺少膽囊。肺的形態(tài)因呼吸方式不同也有所不同。哺乳類和鳥類之間差異顯著。肺的分葉情況因動(dòng)物種類不同而有很大差別。第11頁,共74頁，2024年2月25日，星期天

腦的形態(tài)方面，越是低等動(dòng)物嗅球所占比例越大，越是高等動(dòng)物嗅球功能越弱。鳥類和哺乳類的腦活動(dòng)中，睡眠與覺醒是不斷交替的，前者睡眠有深睡眠和動(dòng)眼睡眠之分。一般來說，睡眠方式與行為類型有關(guān)．穴居生活的動(dòng)物深睡眠期較長(zhǎng)。腦的新皮質(zhì)與舊皮質(zhì)的關(guān)系也因動(dòng)物種類不同而不同。心臟形態(tài)方面，脊椎動(dòng)物的心臟構(gòu)成隨等級(jí)提高逐漸完全，魚類只有l(wèi)個(gè)心房和1個(gè)心室，兩棲類、爬行類有2個(gè)心房和1個(gè)心室（不完全），鳥類、哺乳類有2個(gè)心房和2個(gè)心室（完全心）。血液循環(huán)系統(tǒng)也逐漸向閉鎖系統(tǒng)進(jìn)化。完全心室、心室壁的特殊心肌的分布因動(dòng)物種類不同而不同，心電圖可顯示出不同的波形特征。在形態(tài)和功能上，與人的心臟最類似的動(dòng)物是犬。單胎動(dòng)物和多胎動(dòng)物的子宮形態(tài)也存在明顯差異。多胎動(dòng)物中不同動(dòng)物種間也有差異。不同動(dòng)物的乳腺分布和乳房的位置也存在差異，單胎動(dòng)物在局部，而多胎動(dòng)物在胸腹部，分布較廣。第12頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（七）疾病特點(diǎn)方面實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有許多自發(fā)或誘發(fā)性疾病，能局部或全部地反映人類類似疾病過程與特點(diǎn)，可用于研究相關(guān)的人類疾病。如突變系SHR大鼠，其自發(fā)性高血壓的變化與人類相似，并伴有高血壓性心血管病變，如腦血栓、梗死等癥狀。貓是弓形蟲的宿主，是弓形蟲研究中是一個(gè)很好的材料。同時(shí)，在研究白化病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥等方面，也較為理想。非人靈長(zhǎng)類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，可感染其他動(dòng)物不可復(fù)制的人類傳染病，如脊髓灰質(zhì)炎、腦炎、肝炎、麻疹、痢疾、瘧疾等。因此，可作為研究這些疾病發(fā)生、發(fā)展過程及疫苗研制的理想動(dòng)物。第13頁,共74頁，2024年2月25日，星期天原則二：選用解剖生理特點(diǎn)符合實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊蟮膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物做試驗(yàn)，是保證試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有的某些解剖生理特點(diǎn)，為實(shí)驗(yàn)所要觀察的器官或組織等提供了很多便利條件。本書前面已介紹了各種常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的解剖生理特點(diǎn)，熟悉這些特點(diǎn)，根據(jù)這些特點(diǎn)選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能簡(jiǎn)化操作，使實(shí)驗(yàn)易于成功。狗的甲狀旁腺位于兩個(gè)甲狀腺端部的表面，位置比較固定，而兔的甲狀旁腺分布得比較散，位置不固定，因此，做甲狀旁腺摘除實(shí)驗(yàn)選狗而不用兔，而做甲狀腺摘除實(shí)驗(yàn)則選兔更合適。狗是紅綠色盲，不能以紅綠色信號(hào)作為條件刺激來進(jìn)行條件反射試驗(yàn)。第14頁,共74頁，2024年2月25日，星期天家兔頸部的交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)和減壓神經(jīng)是分別存在、獨(dú)立行走的，而人、馬、牛、豬、狗、貓這些神經(jīng)不單獨(dú)行走，混合行走于迷走交感于或迷走神經(jīng)之中；如觀察減壓神經(jīng)對(duì)心臟的作用時(shí)，則必須選用兔，這3根神經(jīng)中，白色、最粗者為迷走神經(jīng)，切斷迷走神經(jīng)，可立即造成肺水腫的動(dòng)物模型。家兔的胸腔結(jié)構(gòu)與其他動(dòng)物不同，當(dāng)開胸和打開心包胸膜，暴露心腔進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作時(shí)，只要不弄破縱隔膜，動(dòng)物不需要人工呼吸，給實(shí)驗(yàn)操作帶來很多方便，很適合于做開胸和心臟試驗(yàn)。家兔體溫變化十分靈敏，最易產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)且反應(yīng)典型、恒定，而小鼠、大鼠的體溫調(diào)節(jié)不穩(wěn)定，所以，我們選擇家兔做發(fā)熱和檢查致熱原的實(shí)驗(yàn)研究。第15頁,共74頁，2024年2月25日，星期天

小鼠體型小，性情溫順，易于飼養(yǎng)管理、操作和觀察。對(duì)外來刺激、多種毒素和病原體均很敏感，所以，各種藥物的毒性試驗(yàn)，微生物、寄生蟲的研究，半數(shù)致死量的測(cè)定都選用小鼠。大鼠無膽囊，不能選做膽囊功能的研究，而適合做膽管插管收集膽汁，進(jìn)行消化功能研究。中國(guó)地鼠易產(chǎn)生真性糖尿病。血糖可比正常高出2～8倍，胰島退化適合于糖尿病的研究。豚鼠體內(nèi)缺乏合成維生素C的酶，因而，對(duì)維生素C的缺乏很敏感，適合于維生素C的實(shí)驗(yàn)研究。豚鼠易于致敏，適于做過敏性研究。鴿子、家犬、猴和貓嘔吐反應(yīng)敏感，適合做嘔吐試驗(yàn)；家兔、豚鼠等草食動(dòng)物嘔吐反應(yīng)不敏感，小鼠和大鼠無嘔吐反應(yīng)，就不宜選用。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，猴、犬、大鼠、小鼠等按一定周期排卵，而兔和貓屬典型的刺激性排卵動(dòng)物，只有經(jīng)過交配刺激，才能排卵。因此，兔和貓是避孕藥研究的常用動(dòng)物。第16頁,共74頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)品種品系選擇不同種系實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)同一因素的反應(yīng)有其共同的一面，但有的也會(huì)出現(xiàn)特殊反應(yīng)。如何充分利用這些特殊反應(yīng)，選用對(duì)實(shí)驗(yàn)因素最敏感的動(dòng)物，對(duì)實(shí)驗(yàn)研究也十分有價(jià)值。如在豬瘟細(xì)胞苗的效力檢驗(yàn)中，白兔比灰兔敏感，而長(zhǎng)毛兔的反應(yīng)最敏感，發(fā)熱反應(yīng)最典型。用仙居雞作安全檢驗(yàn)合格的雞新城疫I系苗，注射純種肉雞、蛋雞時(shí)并不安全，不僅反應(yīng)重，而且有死亡。值得注意的是不同藥物或化合物，在不同種系動(dòng)物上引起的反應(yīng)是有很大差異的。如雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能終止人的妊娠；嗎啡對(duì)家犬、兔、猴和人的主要作用是中樞抑制，而在小鼠和貓則是中樞興奮；家兔對(duì)阿托品極不敏感；苯胺及其衍生物對(duì)犬、貓、豚鼠和人產(chǎn)生相似的變性血紅蛋白等病理變化，在兔則不易發(fā)生，在大、小鼠等嚙齒類則完全不發(fā)生等。這些在選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物時(shí)必須加以注意。

第17頁,共74頁，2024年2月25日，星期天同種但不同品系的動(dòng)物，對(duì)同一刺激的反應(yīng)差異很大。如C57BL小鼠對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性比DBA及BALB/c小鼠高12倍；DBA小鼠對(duì)音響刺激非常敏感，聞電鈴聲可出現(xiàn)特殊的陣發(fā)性痙攣，甚至死亡，而C57BL小鼠根本不會(huì)出現(xiàn)這種反應(yīng)。DBA/2及C3H小鼠對(duì)新城疫病毒（Newcastle病毒）的反應(yīng)和DBA小鼠完全不同，前者引起肺炎而后者引起腦炎。C57BL小鼠各種腫瘤的發(fā)病率低，但A系小鼠80%的繁殖母鼠均患乳腺癌；津白1系小鼠為低癌系而津白2系為高癌系。對(duì)仙臺(tái)病毒的敏感性，DBA系比C57BL/6J系相差百倍。地鼠的一個(gè)品系（LHC/LAK系）對(duì)慢病毒感染敏感，綿羊癢病、瘋牛病、傳染性貂腦病和人類的C-J病都能在此系動(dòng)物群里傳播。第18頁,共74頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)實(shí)驗(yàn)質(zhì)量選擇現(xiàn)代生命科學(xué)研究要求動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果精確可靠，重復(fù)性好并具有可比性，即不同的人在不同的時(shí)間、不同的空間，做相同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，能得到完全一樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這就要求我們要選用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在標(biāo)準(zhǔn)的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。選擇何種遺傳群動(dòng)物，應(yīng)根據(jù)不同的課題內(nèi)容而定。近交系動(dòng)物由于遺傳純合度高，個(gè)體差異小，特征穩(wěn)定，對(duì)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)一致性好，實(shí)驗(yàn)結(jié)果精確可靠，因而越來越廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)生物學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。而且，不同品系具有各自獨(dú)特的特性，適合不同課題的研究需要。以群體為對(duì)象的研究課題，如人類遺傳研究、藥物篩選和毒性試驗(yàn)中，要選擇與人群基因型及表現(xiàn)型相似的動(dòng)物類別，封閉群動(dòng)物則更為合適。許多基因突變系動(dòng)物具有與人類相似的疾病模型特征，如自然發(fā)生高血壓大鼠，青少年型糖尿病大鼠，缺少T細(xì)胞的裸大鼠、裸小鼠、裸豚鼠，肌肉萎縮癥小鼠等，是研究人類疾病很好的工具。轉(zhuǎn)基因小鼠、可調(diào)控基因表達(dá)的小鼠、基因敲除小鼠、基因定點(diǎn)整合小鼠、特定組織或器官基因敲除小鼠等遺傳工程小鼠是遺傳精密度更高的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。隨著2l世紀(jì)生命科學(xué)的發(fā)展，這些遺傳工程小鼠將會(huì)逐漸取代常規(guī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，成為21世紀(jì)生物醫(yī)藥研究的首選動(dòng)物。

第19頁,共74頁，2024年2月25日，星期天選擇何種微生物等級(jí)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，也應(yīng)根據(jù)各級(jí)動(dòng)物的特點(diǎn)，結(jié)合課題研究的水平、內(nèi)容及目的而定。一般而言，普通動(dòng)物用于研究所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的反應(yīng)性差，故主要用于生物醫(yī)學(xué)示教或?yàn)槟稠?xiàng)研究進(jìn)行探索方法的預(yù)試驗(yàn)。清潔動(dòng)物是目前國(guó)內(nèi)科研工作主要要求的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，適用于大多數(shù)科研實(shí)驗(yàn)。無特定病原體動(dòng)物是理想的健康動(dòng)物，用它來研究，可排除疾病或病原的干擾，適用于所有科研實(shí)驗(yàn)、生物制品生產(chǎn)及檢定，是國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。涉及具有國(guó)際交流意義的重大課題，最好選用無特定病原體動(dòng)物。無菌動(dòng)物是一種非常規(guī)動(dòng)物，僅適用于特殊研究目的，如微生物與宿主、微生物間的相互作用，免疫發(fā)生發(fā)展機(jī)制，放射醫(yī)學(xué)等方面的研究。由于無菌動(dòng)物體內(nèi)無任何可檢出的微生物，使實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)潔明確，給課題研究帶來極大方便。第20頁,共74頁，2024年2月25日，星期天在精確試驗(yàn)中，鑒于動(dòng)物體內(nèi)外的寄生蟲與微生物會(huì)干擾試驗(yàn)的結(jié)果，最好選擇無菌動(dòng)物或悉生動(dòng)物，至少也應(yīng)使用SPF級(jí)動(dòng)物。此外，還應(yīng)考慮所選用的動(dòng)物類別或級(jí)別要與實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)技術(shù)、方法及試劑等相匹配。既要避免用高精密度儀器、先進(jìn)的技術(shù)方法、高純度的試劑與低品質(zhì)、非標(biāo)準(zhǔn)化、反應(yīng)性能低的動(dòng)物相匹配，又要防止用低性能的測(cè)試方法、非標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)施與高級(jí)別、高反應(yīng)性能的動(dòng)物相匹配，造成不必要的資源浪費(fèi)。第21頁,共74頁，2024年2月25日，星期天原則三：符合一般原則

1．年齡與體重年齡是一個(gè)重要的生物量，動(dòng)物的解剖生理特征和對(duì)實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)性隨年齡的不同而有明顯變化。一般而言，幼齡動(dòng)物較成年動(dòng)物敏感，而老齡動(dòng)物的代謝、各系統(tǒng)功能較為低下，反應(yīng)不靈敏。因此，一般動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)選用成年動(dòng)物。但不同實(shí)驗(yàn)對(duì)年齡要求不盡相同，需根據(jù)課題的內(nèi)容而定。一些慢性實(shí)驗(yàn)因周期較長(zhǎng)，可選擇幼齡動(dòng)物。有些特殊實(shí)驗(yàn)如老年病學(xué)的研究，則考慮用老齡動(dòng)物。由于不同種類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生活周期差別很大，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)還要注意“天文學(xué)時(shí)間”和“生物學(xué)時(shí)間”的區(qū)別。對(duì)不同動(dòng)物而言，經(jīng)過相同的天文學(xué)時(shí)間在生物學(xué)上卻有不同的意義。例如，用犬做試驗(yàn)經(jīng)過一年觀察期和用大鼠做實(shí)驗(yàn)經(jīng)過相同的觀察期，其生物學(xué)意義是完全不同的。同樣，用犬做試驗(yàn)從1歲到2歲的一年觀察期和從12歲到13歲的一年觀察期，其生物學(xué)意義也不同?？紤]生物學(xué)時(shí)間，特別是在與老化有關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究中很有意義。第22頁,共74頁，2024年2月25日，星期天值得注意的是，不同種屬實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的壽命與人類具有很大差異。在發(fā)育上，有的以日、月計(jì)齡，有的以年計(jì)齡。所以，選擇動(dòng)物時(shí)應(yīng)注意到各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人類之間的年齡對(duì)應(yīng)，以便進(jìn)行分析比較。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡與體重一般呈正相關(guān)，可按體重推算年齡。例如KM小鼠6周齡時(shí)雄性約為32g，雌性28g；Wistar大鼠雄性約為180g，雌性160g。但體重大小常受每窩哺育仔數(shù)、飼養(yǎng)密度、營(yíng)養(yǎng)、溫度等環(huán)境條件所限，有時(shí)不一定準(zhǔn)確，提供部門應(yīng)有動(dòng)物出生日期的記錄以備查考。一般來說，選擇的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物年齡、體重應(yīng)盡可能一致，相差不得超過10%。若相差懸殊，則易增加動(dòng)物反應(yīng)的個(gè)體差異，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。第23頁,共74頁，2024年2月25日，星期天

2．動(dòng)物性別不同性別的動(dòng)物對(duì)同一藥物的敏感程度是有差異的，如在豬瘟疫苗的效力實(shí)驗(yàn)中，雌兔比雄兔表現(xiàn)出較好的熱反應(yīng)，雌性小鼠對(duì)四環(huán)素毒素的耐受力低于雄鼠。有人分析149種毒物對(duì)不同性別大小鼠的毒性，發(fā)現(xiàn)雌性的敏感性稍大于雄性，如雄性敏感性LD50為1，則雌性LD50大鼠和小鼠分別為（0.88±0.036）與（0.92±0.085），如實(shí)驗(yàn)無特殊要求，應(yīng)選擇雌雄各半做實(shí)驗(yàn)，以避免因性別差異所造成的結(jié)果誤差。第24頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3．生理狀態(tài)與健康狀況處于懷孕、哺乳等生理狀態(tài)時(shí)，動(dòng)物對(duì)外界刺激的反應(yīng)常有所改變，如無特殊目的，一般應(yīng)從實(shí)驗(yàn)組中剔除，以減少個(gè)體差異。健康動(dòng)物對(duì)各種刺激的耐受性比有病的動(dòng)物要大，實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)剔除瘦弱、營(yíng)養(yǎng)不良的動(dòng)物。

4．實(shí)驗(yàn)條件實(shí)驗(yàn)條件對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果有很大影響，應(yīng)給相應(yīng)級(jí)別的動(dòng)物有相應(yīng)級(jí)別的環(huán)境條件，寒冷、炎熱、通風(fēng)不良、噪聲或營(yíng)養(yǎng)不良均會(huì)嚴(yán)重干擾動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。第25頁,共74頁，2024年2月25日，星期天經(jīng)濟(jì)性原則經(jīng)濟(jì)性原則是指盡量選用容易獲得、價(jià)格便宜和飼養(yǎng)經(jīng)濟(jì)的動(dòng)物。實(shí)際工作中，選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物還必須考慮課題經(jīng)費(fèi)有限性這一因素。在不影響整個(gè)實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的前提下，盡量做到方法簡(jiǎn)便和降低成本。這就涉及選用易于獲得、最經(jīng)濟(jì)和最易飼養(yǎng)管理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。許多嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，繁殖周期短，具多胎性，飼養(yǎng)容易，遺傳和微生物控制方便。而且這些動(dòng)物的年齡、性別、體重可任意選擇，量大價(jià)廉，來源充足。猴、狒狒、猩猩等非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物，其進(jìn)化程度高，與人類最接近，在許多疾病研究方面有著不可替代的優(yōu)越性。但由于來源稀少，加之繁殖周期長(zhǎng)，飼養(yǎng)管理困難，不能得到普及使用。除非不得已或某些特殊的研究需要外，應(yīng)盡量避免選擇此類動(dòng)物。第26頁,共74頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)人類疾病的動(dòng)物模型定義：人類疾病動(dòng)物模型(Animalmodelsofhumandiseases）是指為闡明人類疾病的發(fā)生機(jī)理及建立預(yù)防、診斷和治療方法而制作的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料。第27頁,共74頁，2024年2月25日，星期天意義：人類的替難者，避免了在人身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)；可按研究者的需要獲得實(shí)驗(yàn)材料；縮短研究周期；可控制各種實(shí)驗(yàn)條件，結(jié)果可比性強(qiáng)，重復(fù)性好；可提供發(fā)病率較低的疾病材料有助于更全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)藥物的藥效學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)為教學(xué)服務(wù)，提供直觀生動(dòng)的教學(xué)效果第28頁,共74頁，2024年2月25日，星期天一個(gè)好的動(dòng)物模型應(yīng)具有以下特點(diǎn)：1、相似性：動(dòng)物模型應(yīng)與相應(yīng)的人類疾病有類似之處，盡可能再現(xiàn)所要研究的人類疾病的病理變化。2、重復(fù)性：理想的模型應(yīng)是可重復(fù)、可標(biāo)準(zhǔn)化的。標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物、標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境、標(biāo)準(zhǔn)的飼養(yǎng)管理、標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)器材、標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)操作。3、可靠性：復(fù)制模型應(yīng)特異地、可靠地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測(cè)得以證實(shí)。4、適用性：復(fù)制模型應(yīng)盡量考慮今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，動(dòng)物背景資料要完整，生命史能滿足實(shí)驗(yàn)需要。5、易行性和經(jīng)濟(jì)性：動(dòng)物經(jīng)濟(jì)而來源充足，便于轉(zhuǎn)運(yùn)，易于關(guān)養(yǎng)。在同等條件下，優(yōu)先使用標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。6、安全性：動(dòng)物模型應(yīng)不對(duì)實(shí)驗(yàn)人員和其它人員的生命安全產(chǎn)生威脅。第29頁,共74頁，2024年2月25日，星期天動(dòng)物模型分類：按產(chǎn)生原因分類1、誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimentalanimalmodel）2、自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneousanimalmodel）3、抗疾病型動(dòng)物模型（negativeanimalmodel）4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（Biomedicalanimalmodel）第30頁,共74頁，2024年2月25日，星期天誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimentalanimalmodel）又稱為實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型，指通過使用物理、化學(xué)、生物等致病手段，人為制造的疾病模型。物理因素誘發(fā)：如手術(shù)致骨折、放射線致免疫抑制化學(xué)因素誘發(fā)：如高油脂飼料致兔動(dòng)脈粥樣硬化、化學(xué)毒物中毒生物因素誘發(fā)：如微生物感染復(fù)合因素誘發(fā)：如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加SO2生物技術(shù)制作的動(dòng)物模型：如嵌合體動(dòng)物、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、克隆動(dòng)物等第31頁,共74頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡(jiǎn)便，實(shí)驗(yàn)條件比較簡(jiǎn)單，其他因素容易控制，短時(shí)間內(nèi)可大量復(fù)制。缺點(diǎn)：誘發(fā)的疾病模型與自然產(chǎn)生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人類疾病不能用人工方法誘發(fā)出來。第32頁,共74頁，2024年2月25日，星期天2、自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneousanimalmodel）指不加任何人工誘發(fā)，在自然條件下動(dòng)物自然產(chǎn)生的疾病，或者由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動(dòng)物疾病模型。以腫瘤遺傳性疾病居多。優(yōu)點(diǎn)：是在一定程度上減少了人為的因素，更接近自然的人類疾病。缺點(diǎn)：種類有限，疾病動(dòng)物飼養(yǎng)條件要求高，發(fā)病率低，發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)。自發(fā)腫瘤模型因動(dòng)物種系、品種不同，其腫瘤所發(fā)生的類型和發(fā)病機(jī)制有差異。第33頁,共74頁，2024年2月25日，星期天自發(fā)性動(dòng)物模型應(yīng)用價(jià)值很高，特別是在遺傳性疾病、免疫缺陷病、腫瘤等的研究上得到了廣泛應(yīng)用。近幾十年來科學(xué)界十分重視自發(fā)性動(dòng)物模型的開發(fā)。如與人類疾病相似的心臟病的加拿大犬；與兒童碳水化合物、氨基酸代謝失調(diào)相似的貓；自發(fā)性高血壓和腦中風(fēng)大鼠；青光眼兔；自發(fā)性糖尿病地鼠；肥胖癥小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。第34頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3、抗疾病型動(dòng)物模型（negativeanimalmodel）

是指特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生。因此可借以探討為何該種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然的抵抗力。如哺乳類動(dòng)物均感染血吸蟲病，而洞庭湖流域的東方地鼠卻不能復(fù)制血吸蟲病，故可用于血吸蟲感染和抗病的研究。第35頁,共74頁，2024年2月25日，星期天4、生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（biomedicalanimalmodel）是指利用健康正常的動(dòng)物生物學(xué)特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的腦基底Willis動(dòng)脈環(huán)，動(dòng)脈環(huán)后交通支，可用來結(jié)扎一側(cè)頸動(dòng)脈制備腦梗塞、腦缺血模型鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的，多年來一直用于鐮刀形紅細(xì)胞貧血研究。第36頁,共74頁，2024年2月25日，星期天按模型對(duì)象分：整體動(dòng)物模型、離體組織器官模型、細(xì)胞株模型、數(shù)學(xué)模型按中醫(yī)藥體系分：中醫(yī)證候動(dòng)物模型：陰虛、陽虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛動(dòng)物模型，厥脫癥動(dòng)物模型第37頁,共74頁，2024年2月25日，星期天影響動(dòng)物模型的因素1、致模因素

①研究目的

②人類疾病的致病因素，臨床癥狀和發(fā)病機(jī)理在動(dòng)物上的區(qū)別2、動(dòng)物因素（種類、品系、年齡、性別、生理狀態(tài)等）3、實(shí)驗(yàn)技術(shù)因素（晝夜、麻醉深度、手術(shù)技巧、給藥途徑、對(duì)照組）4、環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)因素（溫度、濕度、噪音光照、飼料等）第38頁,共74頁，2024年2月25日，星期天常見人類疾病動(dòng)物模型腫瘤動(dòng)物模型一、誘發(fā)性腫瘤模型

誘發(fā)性腫瘤模型是使用致癌因素(Carcinogens)在實(shí)驗(yàn)條件下誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生腫瘤的動(dòng)物模型，原理是利用外源性致癌因素引起細(xì)胞遺傳特性異常而呈現(xiàn)出異常生長(zhǎng)和高增殖活性，形成腫瘤。第39頁,共74頁，2024年2月25日，星期天外源性致痛因素主要有化學(xué)性、物理性及生物性致癌物，其中化學(xué)性致癌物(Chemicalcarcinogens)最常見。化學(xué)性致癌物(Chemicalcarcinogens)：苯并芘（benzpyrene），甲基膽蒽（MC），聯(lián)苯胺（benzidine），亞硝胺類（nitrosamine），黃曲霉素類（aflatoxin）物理性方法主要是放射性物質(zhì)致瘤，用放射線照射或局部注射放射性同位素。生物學(xué)方法是用能誘發(fā)動(dòng)物腫瘤的病毒致癌，如：小鼠白血病病毒（Murineleukovirus，MLV），Rous雞肉瘤病毒，SV40病毒。以及用轉(zhuǎn)基因的方法誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，可根據(jù)啟動(dòng)子類型的不同選擇不同的發(fā)瘤器官，如用乳球蛋白啟動(dòng)子的SV40T抗原的轉(zhuǎn)基因小鼠，可誘發(fā)乳腺癌或胰腺癌。MMTV-Wnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠高發(fā)乳腺癌。第40頁,共74頁，2024年2月25日，星期天用于誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性腫瘤的動(dòng)物種類很多，以嚙齒動(dòng)物的使用最多、應(yīng)用最廣，包括各種大鼠、小鼠、豚鼠等第41頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（一）誘發(fā)方法

誘發(fā)性動(dòng)物腫瘤的誘發(fā)方式包括原位誘發(fā)和異位誘發(fā)。原位誘發(fā)是指將致癌物直接與動(dòng)物靶組織或靶器官接觸而誘發(fā)該組織或器官發(fā)生腫瘤。異位誘發(fā)是將與致癌物接觸后的動(dòng)物組織或器官埋置于該動(dòng)物或另一正常動(dòng)物皮下而產(chǎn)生的該組織或器官的腫瘤。

1.涂抹法（皮膚癌）；2.經(jīng)口給藥法（消化道或消化腺)；3.注射法；4.氣管灌注法（肺癌）；5.穿線法；6.埋藏法第42頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（二）常見的誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型1.肺癌（Carcinomaofthelung)[簡(jiǎn)述]：在實(shí)驗(yàn)功物身上誘發(fā)肺癌，要比誘發(fā)其他腫瘤困難得多，誘癌率低，呼吸道給藥的方法常常誘發(fā)多種肺外腫瘤而不是肺腫瘤。[方法]：①二乙基硝胺(DEN)誘發(fā)小鼠肺癌：小鼠每周皮下注射1％DEN水溶液1次，每次劑量為56mg／kg；②烏拉坦誘發(fā)肺腺癌：小鼠(A系，1-1.5月齡)每次每只腹腔注入馬拉坦生理鹽水液0.1-0.3ml，間隔3-5日再注，共注2-3個(gè)月每只小鼠用量約為100mg[特點(diǎn)]：①DEN總量達(dá)868mg，觀察時(shí)間為100天，發(fā)癌率可達(dá)40％，DEN總量達(dá)1176mg，觀察時(shí)間為半年時(shí)，發(fā)癌率可達(dá)94％，其中支氣管鱗狀細(xì)胞癌占41％。②烏拉坦注后3個(gè)月肺腺癌發(fā)生率為100％，且多數(shù)為多發(fā)性，誘發(fā)肺腫瘤的部位和組織分型與人類肺腫瘤相近似。第43頁,共74頁，2024年2月25日，星期天2.食管癌（Carcinomaofesophagus)[簡(jiǎn)述]：亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過代謝，產(chǎn)生重碳烷，使核酸或其他分子發(fā)生烷化而致癌．不對(duì)稱亞硝胺口服或胃腸外給藥，均能誘發(fā)大鼠食管癌。[方法]：①甲基芐基亞硝胺(MBNA)誘發(fā)食管癌：將1％MBNA溶液加在少量的粉末狀飼料中，攪拌均勻，出1月齡以上Wistar大鼠自由攝食．結(jié)藥量每天0.75～1.5mg/kg②二烴黃樟素誘發(fā)大鼠食管癌模型：在大鼠飼料中加入微量（1/2500～1/10000）黃樟素喂養(yǎng)大鼠誘發(fā)率達(dá)20％一70％[特點(diǎn)及應(yīng)用]：MBNA誘發(fā)的食管癌可見食管鱗狀細(xì)胞癌的組織，但很少發(fā)生轉(zhuǎn)移；亞硝胺致癌性較強(qiáng)，大劑量1次給藥，即可致癌。第44頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3.肝癌（Carcinomaoftheliver)[簡(jiǎn)述]：常用口服致肝癌的物質(zhì)有乙基亞硝胺(DEN)，4-2甲基氨基偶氮苯(DBA)、2-乙酰氨基酸(2AAF)．亞胺基偶氮甲苯OAAT和黃曲霉素。[方法]：①DEN誘發(fā)大鼠肝癌：取體重250g左右的封閉群大鼠給與0．25％DEN水溶液0．25-1mL灌胃或稀釋10倍放在飲水瓶中自由飲水，劑量為每天2-10ml/kg，喂養(yǎng)半年左右②黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌：每月飼料中含0．001～0.015mg/kg混入飼料中喂6個(gè)月左右。[特點(diǎn)及應(yīng)用]：DEN誘發(fā)大鼠致癌率為70％．DBA誘癌率為60％，黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌發(fā)生率為80％，此種方法從病因?qū)W角度分析，與人體腫瘤較為近似，故此類模型常用于腫瘤特點(diǎn)的深入研究。第45頁,共74頁，2024年2月25日，星期天4.宮頸癌（Carvicalcarcinoma)

用穿線法將附有0.1mg二甲基膽蒽（DMC）的棉沙線結(jié)穿入雌性小白鼠的宮頸部，并固定縫線。觀察半年左右處死動(dòng)物，取宮頸組織。第46頁,共74頁，2024年2月25日，星期天二、動(dòng)物自發(fā)性腫瘤模型及移植瘤株（一）各類動(dòng)物自發(fā)瘤（1）小鼠腫瘤①小鼠乳腺腫瘤：在各品系小鼠中，C3H系雌性小鼠乳腺腫瘤發(fā)生率最高，達(dá)99％～100％；A系經(jīng)產(chǎn)雌鼠乳腺腫瘤發(fā)生率約為60％～80％參照Dunn分類，小鼠乳腺腫瘤分為A、B、C三型：A型為典型乳腺腺瘤。B型包括乳頭狀囊腺瘤、單純瘤及導(dǎo)管內(nèi)瘤等。C型又稱纖維瘤和腺纖維瘤。第47頁,共74頁，2024年2月25日，星期天②小鼠肺腫瘤：小鼠自發(fā)性肺腫瘤主要見于18月齡以上的A系、SWR系小鼠其肺自發(fā)瘤發(fā)生率分別達(dá)90％和80％。經(jīng)產(chǎn)PRA小鼠發(fā)生率也很高（77％）。病理學(xué)類型主要是腺瘤，有良性和惡性之分。③小鼠白血病：C58、AKR、Afb等品系小鼠的白血病多發(fā)，8～9月齡的AKR小鼠白血病發(fā)生率高達(dá)80％～90％。形成的白血病以淋巴細(xì)胞性白血病為主。第48頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（2）其它動(dòng)物自發(fā)瘤①大鼠內(nèi)分泌腫瘤和惡性淋巴瘤，跟品系和年齡有關(guān)。②金黃倉(cāng)鼠是實(shí)驗(yàn)性腫瘤研究中常用的一種動(dòng)物，自發(fā)瘤發(fā)生率的（0.5％～17％），主要發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)和膀胱以外的組織和器官。③兔類自發(fā)瘤發(fā)生率很低，僅為0.8％～2.6％，以乳頭狀瘤和子宮腺瘤最為常見。④兩棲類自發(fā)瘤：以蛙的實(shí)驗(yàn)性腫瘤最常用。如豹蛙腎腫瘤（發(fā)生率約2.7％）⑤鳥類的自發(fā)性腫瘤也比較常見，特別是雞腫瘤最常見，發(fā)身率約10％～20％，且多屬惡性，以肌原性肉瘤和白血病為多。如發(fā)生上皮源性腫瘤，則幾乎均為鱗狀上皮瘤。第49頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（二）動(dòng)物移植瘤動(dòng)物自發(fā)瘤可移植性腫瘤就是將動(dòng)物自發(fā)性腫瘤移植到同系、同種或異種動(dòng)物體內(nèi)生長(zhǎng)并經(jīng)傳代后組織學(xué)類型穩(wěn)定，生長(zhǎng)特性(包括接種成活率、生長(zhǎng)速度、自動(dòng)消退率、宿主壽命與宿主反應(yīng)等)已趨穩(wěn)定，其侵襲和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性．以及對(duì)化療藥物的敏感程度均已確定；能在同種或異種動(dòng)物體內(nèi)繼續(xù)傳代形成可移植性腫瘤即瘤株。1．小鼠可移植性乳腺癌；2．小鼠可移植性肺腺癌；3.小鼠可移植性肝癌；4．小鼠可移植性宮頸癌；5.小鼠可移植性淋巴造血系腫瘤第50頁,共74頁，2024年2月25日，星期天三、人體腫瘤的免疫缺陷動(dòng)物移植模型Rygaard和Povlson1969年首次將人結(jié)腸癌在裸鼠上移植成功。迄今為止，世界上建立的人體腫瘤免疫缺陷動(dòng)物移植模型達(dá)400種以上。第51頁,共74頁，2024年2月25日，星期天各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型一、消化系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）四氯化碳肝硬化（hepatocirrhosis）動(dòng)物模型：Wistar或SD大鼠，皮下注射40％～50％四氯化碳（CCl4），同時(shí)飼以玉米面（混入0.5％膽固醇）（2）膽石癥病動(dòng)物模型（Animalmodelofcholelithiasis）①食餌法：選敘利亞倉(cāng)鼠、大鼠、犬或猴，食餌配方為蔗糖74％，酪蛋白21％，食鹽4.4％，膽堿0.1％，魚肝油0.5％，數(shù)月內(nèi)形成結(jié)石，成石率高達(dá)100％②感染法：兔或大鼠，無菌條件下剖腹，露出十二指腸，從十二指腸乳頭逆行插入一塑料管進(jìn)入膽囊，從中注入蛔蟲卵或大腸桿菌懸液。③膽總管結(jié)扎法④切除迷走神經(jīng)干（食管下端）法⑤異物植入法（蛔蟲碎片、線結(jié)、橡皮等）第52頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（3）潰瘍病動(dòng)物模型（Animalmodelofpepticulcer）應(yīng)激法：用饑餓、刺激寒冷等方法造成潰瘍，大小鼠采用水浸法造成的胃潰瘍模型較為穩(wěn)定。幽門結(jié)扎法：大鼠較為適宜，結(jié)扎幽門18小時(shí)后使用。乙醇損傷法：大鼠禁食48小時(shí)后灌服無水乙醇藥物法：可給大鼠或小鼠，注射一定量的組胺、皮質(zhì)激素、利血平或水楊酸等根據(jù)不同的要求選擇不同的方法。第53頁,共74頁，2024年2月25日，星期天二、呼吸系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）慢性支氣管炎動(dòng)物模型（Animalmodelofchronicbronchitis）二氧化硫吸入法：選擇小鼠，SO22％，每天10S煙霧吸入法：選擇大鼠，強(qiáng)、弱，香煙吸入法（2）肺氣腫動(dòng)物模型給予水解酶類（豬胰彈性蛋白酶、木瓜蛋白酶）①霧化吸入法②氣管內(nèi)滴入法第54頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（3）支氣管哮喘模型（Animalmodelofbronchialasthma）一般使用豚鼠，氯化乙酰膽堿和磷酸組胺溶液混合，噴霧吸入，可用雞蛋白先行致敏。犬多次暴露于過敏源，也可引起哮喘。（4）肺炎動(dòng)物模型（Animalmodelofpneumonia）微生物接種兔或豚鼠的氣管和肺部大腸桿菌；克雷伯桿菌；支原體（金黃地鼠）；仙臺(tái)病毒（小鼠）；腺病毒（5）肺結(jié)核動(dòng)物模型（Animalmodelofpulmonarytuberculosis）注射弗氏佐劑后感染結(jié)核桿菌（采用霧化吸入的方法），常用動(dòng)物是豚鼠第55頁,共74頁，2024年2月25日，星期天三、心血管系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型（Animalmodelofatheromatous）在動(dòng)物飼料中加入過量的膽固醇和脂肪，飼養(yǎng)一段時(shí)間后，其主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈內(nèi)逐漸形成粥樣硬化斑塊，常用大小鼠、兔和小型豬。小型豬是最理想的模型。第56頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（2）心肌缺血和心肌梗塞動(dòng)物模型（Animalmodelofmyocardialischemiaandinfarction）①電刺激法：雄性家兔，用不銹鋼鋼針定向插入右側(cè)下丘腦背側(cè)核，以強(qiáng)弱電流分別刺激，每次5min，間隔1～3min②藥物法：大鼠和家兔注射異丙基腎上腺素，犬注射麥角新堿。③冠狀動(dòng)脈阻斷法：閉胸式選擇性冠狀動(dòng)脈插管法（犬頸動(dòng)脈插管注入汞）開胸結(jié)扎冠狀動(dòng)脈法離體心臟灌注冠狀動(dòng)脈結(jié)扎缺氧法冠狀動(dòng)脈血栓法第57頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（3）高血壓動(dòng)物模型（Animalmodelofhypertension）①自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneoushypertensiverat，SHR）由日本學(xué)者Okamoto培育的突變系大鼠，該鼠自發(fā)性高血壓的變化與人相似，是目前應(yīng)用最廣泛的高血壓模型，它可產(chǎn)生腦血栓、梗塞、出血、腎硬化、心肌梗塞和纖維化等變化。第58頁,共74頁，2024年2月25日，星期天四、泌尿系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）IgA腎炎動(dòng)物模型（AnimalmodelofIgAnephritis）①小鼠口服牛γ球蛋白，同時(shí)口服環(huán)磷酰胺和雌二醇②小鼠口服乳白蛋白，同時(shí)以膠狀碳封閉小鼠的單核-巨噬系統(tǒng)③口服BSA，加部分肝切除結(jié)扎大鼠膽管第59頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（2）慢性腎功能衰竭動(dòng)物模型（Animalmodelofchronicrenalfailure）①用物理方法減少或破壞腎組織，部分腎切除液氮冷凍、電熱灼傷、或結(jié)扎腎動(dòng)脈分支以造成大部分腎單位損毀②用腎毒性藥物破壞腎組織常用的腎毒性藥物有嘌呤霉素（Puromycin）、阿霉素（Adriamycin）和重金屬鹽類③用免疫方法破壞腎組織用含有針對(duì)腎臟組織的抗體的血清或蛋白，注射大鼠或小鼠④自發(fā)性慢性腎衰模型（AmimalmodelofspontaneousCRF）老齡大鼠和FH大鼠比較明顯第60頁,共74頁，2024年2月25日，星期天五、神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）腦血管疾病動(dòng)物模型（Animalmodelofcerebralvasculardisorders）①局灶性腦缺血模型（Animalmodelofregionalcerebralischemia）沙鼠結(jié)扎一側(cè)頸總動(dòng)脈家兔阻斷大腦中動(dòng)脈法犬大腦中動(dòng)脈栓塞法②全腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停ˋnimalmodelofwholecerebralischemia）沙鼠結(jié)扎雙測(cè)頸總動(dòng)脈大鼠4血管關(guān)閉法第61頁,共74頁，2024年2月25日，星期天（2）癲癇動(dòng)物模型（Animalmodelofepilepsies）①大鼠部分簡(jiǎn)單性癲癇模型：電極在腦皮層表面，模擬外傷性癲癇。②大鼠復(fù)雜部分性癲癇模型：電極在雙測(cè)海馬CA1區(qū)，也可在雙側(cè)杏仁核團(tuán)，屬點(diǎn)燃效應(yīng)模型，術(shù)后可自發(fā)癲癇。（3）Parkinson病（PD）動(dòng)物模型（Animalmodelofparkinsondisease）①旋轉(zhuǎn)大鼠模型：利用神經(jīng)毒劑6-羥基多巴胺破壞黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)原。②靈長(zhǎng)類動(dòng)物Parkinson病模型：恒河猴頸動(dòng)脈注MPTP第62頁,共74頁，2024年2月25日，星期天六、造血系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（1）再生障礙性貧血?jiǎng)游锬Ｐ停ˋnimalmodelofaplasticanemia）①藥物誘發(fā)動(dòng)物再障模型：家兔或小鼠口服馬利蘭，皮下注射純苯。②放射性同位素內(nèi)照射動(dòng)物：89sr腹腔注射小鼠，或32P靜脈注射③免疫介導(dǎo)法引起再障模型：BALB/c小鼠經(jīng)γ射線亞致死量全身照射后，尾靜脈輸入取自DBA/2小鼠胸腺淋巴結(jié)混合細(xì)胞（2）白血病動(dòng)物模型（Animalmodelofleukemia）①Ｔ淋巴細(xì)胞白血病小鼠（L615）動(dòng)物模型：由白血病病毒誘發(fā)，在615小鼠連續(xù)傳代，30代后建成的穩(wěn)定的白血病模型。②人類急性髓系白血病的小鼠模型（Micemodelofhumanmyeloidleukemias）：人類胎兒骨片植入SCID小鼠皮下建立具有人類造血功能的SCID-hu小鼠，再將髓系白血病患者的骨髓細(xì)胞植入SCID-hu小鼠皮下的人類胎兒骨片第63頁,共74頁，2024年2月25日，星期天七、內(nèi)分泌及代謝性疾病動(dòng)物模型（1）糖尿病動(dòng)物模型（Animalmodelofdiabetesmellitus）

項(xiàng)目

1型糖尿病

2型糖尿病

胰島素依賴Yes

No發(fā)病年齡<30歲

中老年起病急

緩慢

癥狀中、重輕、中體重減輕，消瘦不減，肥胖多見酮癥酸中毒

易發(fā)生不易發(fā)生胰島素釋放曲線低平大致正常，高峰后移