金鋒(中文)：乳腺癌化療及骨髓安全性管理

關(guān)愛?誠信?求真?探索金鋒

中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院乳腺外科主任

乳腺癌化療及骨髓安全性管理早期疾?。夯熃档蛷?fù)發(fā)風(fēng)險；晚期疾?。嚎刂颇[瘤生長，減輕癥狀

延長生存期HER2-陽性乳腺癌：與靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合

可以改善HER2-陽性乳腺癌預(yù)后三陰性乳腺癌：化療作為主要治療手段。ER陽性乳腺癌:內(nèi)分泌耐藥后化療是乳腺癌重要的治療手段1980s1990s2000s1970sCMF蒽環(huán)類紫杉類含蒽環(huán)類方案中增加紫杉類化療可顯著提高療效2011化療+靶向1940s蒽環(huán)類化療可顯著降低復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險一項評價123項隨機研究100000例早期乳腺癌婦女不同多藥化療方案間療效長期結(jié)果的薈萃分析輔助化療降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險氮芥分類治療非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案

CMF或TC以蒽環(huán)類為主的方案

A(E)C、CAF、FE100C蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案

TAC

蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案

AC→T/P3W或2WFEC→T指南推薦輔助化療常用方案早期乳腺癌個體化輔助化療策略LuminalAER+/HER2-/Ki67-蒽環(huán)類：

LuminalB(HER2-)ER+/HER2-/Ki67+蒽環(huán)類：

紫杉類：？LuminalB(HER2+)ER+/HER2+蒽環(huán)類：

紫杉類：HER2+ER-/HER2+蒽環(huán)類：

紫杉類：TNBCER-/HER2-蒽環(huán)類：

紫杉類：蒽環(huán)類藥物在乳腺癌輔助治療作用＞15000例病人的治療和15年以上的隨訪數(shù)據(jù)是乳腺癌輔助化療的基礎(chǔ)藥物標準劑量和療程是獲益的重要因素AC—T方案（多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽）標準藥物劑量藥物劑量途徑時間及程序多柔比星60mg/m2IVD1；q21d×4環(huán)磷酰胺600mg/m2IVD1；q21d×4序貫多西他賽75mg/m2IVD1；q21d×4劑量強度——保證乳腺癌化療療效Probabilityof

Relapse-FreeSurvival(%)5101520020406080100Probabilityof

OverallSurvival(%)5101520020406080100YearsAfterMastectomy00

>85(n=42) 65-84(n=94)

65(n=71) Control(n=179)RFSOSOptimalDose(%)大于85%，療效好；小于65%和不用化療差不多?；仡櫺苑治鰪?980到2000年的早期乳腺癌患者以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)不含紫杉烷的輔助化療793名接受化療的患者進行了評估延遲的周期數(shù)(2個vs.>2個)(n=793)延遲的天數(shù)(<15天vs.15天)(n=793)相對劑量強度(RDI)(>85%vs.<85%)(n=791)延遲治療與療效延遲天數(shù)與DFS及OS顯著相關(guān)P<0.0001時間(年)02468100.00.20.40.60.81.0DFS<15天≥15天DFSP=0.0115時間(年)02468100.00.20.40.60.81.0OSOS<15天≥15天ChirivellaI,etal.BreastCancerResTreat2009;114:479-484.相對劑量強度與DFS及OS顯著相關(guān)P=0.0029時間(年)02468100.00.20.40.60.81.0DFS<85%

85%DFSP=0.0055時間(年)02468100.00.20.40.60.81.0OSOS<85%

85%ChirivellaI,etal.BreastCancerResTreat2009;114:479-484.指南推薦標準的藥物劑量，是基于臨床研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)，所以專家組建議應(yīng)該選擇標準的藥物劑量，而不要隨意降低開始使用劑量。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會輔助化療要求標準的藥物劑量骨髓抑制—化療最常見的副反應(yīng)超過60%的患者化療延遲和減量首要原因是：中性粒細胞減少出現(xiàn)劑量改變的患者中有超過60%

再次出現(xiàn)中性粒細胞減少化療延遲和減量的首要原因—骨髓抑制

13個大型醫(yī)療管理、學(xué)術(shù)和社區(qū)實踐中心，1111名早期乳腺癌患者進行輔助化療的實踐模式研究

LinkBK,etal.Cancer.2001;92:1354-1367

不良事件4×TCq3w多西他賽（75mg/m2）環(huán)磷酰胺（600mg/m2)4×ACq3w阿霉素（60mg/m2）環(huán)磷酰胺（600mg/m2)<65（n=428）≥65（n=78）<65（n=428）≥65（n=78）貧血<1%<1%1%5%中性粒細胞減少60%52%54%59%血小板減少<1%01%<1%4%發(fā)熱性中性粒細胞減少4%8%2%4%US9735不良反應(yīng)-骨髓抑制3/4不良反應(yīng)AC-T:A(60mg/m2)C(600mg/m2)q3wx4→T(100mg/m2)q3wx4(N=1749)AT:A(50mg/m2)T(75mg/m2)q3wx4(N=1750)TAC:A(50mg/m2)C(500mg/m2)T(75mg/m2)q3wx4(N=1749)P-Value發(fā)熱性中性粒細胞減少22%13%16%<.0001嘔吐8%5%7%.003感染8%6%6%.0036腹瀉5%4%6%.0012口腔炎5%1%2%<.0001治療相關(guān)死亡5(0.3%)7(0.4%)12(0.7%)-NSABPB-30:不良反應(yīng)-骨髓抑制CALGB9741:不良反應(yīng)-骨髓抑制GradeofToxicity3級4級N%N%TotalNO.WBCArm1(A→C→Tq3weeks)2-41479Arm2(A→C→Tq2weeks)001-490Arm3(AC→Tq3weeks)315711500Arm4(AC→Tq2weeks)1-286493InfectionArm1(A→C→Tq3weeks)1431-479Arm2(A→C→Tq2weeks)19400490Arm3(AC→Tq3weeks)27500500Arm4(AC→Tq2weeks)1332-4932W方案使用G-CSF3-10天做初級預(yù)防，骨髓抑制降低骨髓抑制是主要的不良反應(yīng)，G-CSF初級預(yù)防能很好控制這些不良反應(yīng)骨髓抑制中性粒細胞減少的危害化療骨髓抑制中性粒細胞減少中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN）Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少復(fù)雜難治的感染劑量降低、周期延長延長住院時間、增加治療費用化療效果降低死亡總生存率降低FN患者出現(xiàn)明顯感染或隱性感染超過的60%，發(fā)生菌血癥的超過20%FN致死率高達14%粒缺性發(fā)熱（FN）的嚴重后果實體瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%規(guī)范性升白保護

—預(yù)防中性粒細胞減少三大骨髓生長因子指南推薦：合理應(yīng)用集落刺激因子（CSF）不僅可以減少FN的發(fā)生，還可以降低FN的并發(fā)癥和死亡率，保證化療足量、按時進行。初級預(yù)防(EORTC指南)AaproMS,etal.EurJCancer2011;47:8乳腺癌：FN高度風(fēng)險的化療方案（>20%）NCCN指南ASCO指南多西紫杉醇+曲妥珠單抗(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的)劑量密集AC→T*（阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）(輔助的)TAC（多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）(輔助的)TAC（環(huán)磷酰胺、阿霉素、多西紫杉醇）(輔助的)AT(阿霉素、紫杉醇)(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的，一線)Doc(多西他賽)(轉(zhuǎn)移性的，二線)MGF-A次級預(yù)防(NCCN指南)第二次或隨后化療療程前對患者的評估預(yù)防性應(yīng)用G-CSF/PEG-G-CSF未預(yù)防性應(yīng)用G-CSF/PEG-G-CSF沒有中性粒細胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細胞減少事件中性粒細胞減少性發(fā)熱或劑量限制性中性粒細胞減少事件考慮降低劑量或改變化療方案考慮應(yīng)用G-CSF/PEG-G-CSF在隨后的每個療程后重復(fù)評估MGF-2NCCN指南推薦PEG-rhG-CSF使用方法劑量：每周期使用一次6mg大多數(shù)試驗在化療給藥結(jié)束后1天給予PEG-rhG-CSF與G-CSF對照試驗表明在化療結(jié)束后3-4天給予PEG-rhG-CSF也是合理的有限數(shù)據(jù)表明特定情況下，在化療后當(dāng)天給予PEG-rhG-CSF可以考慮適用于三周化療方案；二期臨床研究表明對于兩周化療方案也有效無足夠數(shù)據(jù)表明可以支持單周化療方案，因此不推薦使用研究目的：發(fā)熱性中性粒細胞減少的發(fā)生率主要終點：FN的發(fā)生率；次要療效終點：FN導(dǎo)致的住院率和抗生素使用率一項多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究Studydesign研究方案JClinOncol200523:1178-1184在安慰劑組，89名患者在第二周期或隨后周期在經(jīng)歷首要研究終點或臨床診斷為FN事件后轉(zhuǎn)化為接受開放標簽PEG-rhG-CSF治療患者情況在所有周期中，F(xiàn)N發(fā)生率在PEG-G-CSF組較安慰劑組低（分別為1%V17%,P<.001）FN發(fā)生率在所有周期中，住院率在PEG-G-CSF組較安慰劑組低（分別為1%V14%,P<.001）住院率在所有周期中，抗生素使用率在PEG-G-CSF組較安慰劑組低（分別為2%V10%,P<.001）抗生素使用率化療后PEG-G-CSF持續(xù)保護，顯著的降低FN的發(fā)生、FN相關(guān)的住院率和抗生素使用率。結(jié)論一項回顧性研究：乳腺癌TC方案化療化療

環(huán)磷酰胺600mg/m2多西他賽75mg/m2PEG-rhG-CSF(6mg)，d3重復(fù)周期結(jié)束治療研究設(shè)計第1天第2-21天21天一周期，4個周期MedOncol(2012)29:1495–1501結(jié)果不良事件TCn=506<65（n=428）≥65（n=78）發(fā)熱性中性粒細胞減少4%8%中性粒細胞減少60%52%無預(yù)防應(yīng)用抗生素，且僅一例使用抗生素治療預(yù)防性使用抗生素PEG-G-CSF持續(xù)保護，降低發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率，支持患者足量、按時完成標準化療，確保標準化療全程高效進行。結(jié)論總共606位患者結(jié)果顯示：使用PEG-rhG-CSF在降低FN發(fā)生率方