前列腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)展

關(guān)于前列腺癌的內(nèi)分泌治療進(jìn)展一．概論

前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一，被推薦為晚期前列腺癌的一線治療方法。它適用于進(jìn)展期前列腺癌，進(jìn)展期前列腺癌占臨床前列腺癌診斷的85~97%，內(nèi)分泌治療能明顯延長(zhǎng)病人腫瘤的無(wú)進(jìn)展期，存活期及總生存期。病人有效地緩解腫瘤所致的癥狀。前列腺癌的病人是否接受了內(nèi)分泌治療，對(duì)病人的3年生存期有明顯的影響。內(nèi)分泌治療適用于局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即C期和D期，相當(dāng)于TNM分期的T3、N0~3和M1期，還用于根治性手術(shù)和放療前后的輔助治療。第2頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天二．內(nèi)分泌治療的機(jī)制

前列腺癌的發(fā)病機(jī)制至今不完全明確，尤其是細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子的作用更是不清楚。

目前較明顯的學(xué)說(shuō)表明：86~98％的前列腺癌是一個(gè)激素依賴性的腫瘤，主要與雄性激素－睪酮的刺激有關(guān)。95%的睪酮由睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生，下丘腦產(chǎn)生黃體生成激素（LHRH）作用于垂體前葉而分泌黃體生成素（LH），在LH的刺激下睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生睪酮。前列腺內(nèi)分泌環(huán)境依賴于下丘腦-垂體-睪丸軸。

5%的睪酮由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶在垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的刺激下產(chǎn)生。

65歲以上男性，60%的雄性激素來(lái)源于睪丸，40%來(lái)源于腎上腺。第3頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天三．雄激素的阻斷途徑手術(shù)去勢(shì)。藥物去勢(shì)。在靶細(xì)胞水平阻斷雄激素。5α-還原酶抑制?？鼓I上腺分泌藥物。雄激素全阻斷（MAB）。第5頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天四．內(nèi)分泌治療預(yù)期結(jié)果完全緩解：腫瘤消失，所有相關(guān)腫瘤標(biāo)記均正常。部分緩解：原有腫瘤減少50%，無(wú)轉(zhuǎn)移灶，淋巴結(jié)不可觸及或影像學(xué)只是偶然發(fā)現(xiàn)。治療前、后PSA的最低水平，以及達(dá)到最低水平的時(shí)間是評(píng)估內(nèi)分泌治療是否有效的指標(biāo)，但不能判斷是否有轉(zhuǎn)移。

根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤進(jìn)展定義：

a.原發(fā)腫瘤增大25%以上。b.新的腫瘤病灶出現(xiàn)。c.原發(fā)腫瘤縮小甚至消失，但又有新的腫瘤病灶出現(xiàn)。第6頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天五．內(nèi)分泌治療的方法（一）外科去勢(shì)：雙睪丸切除為治療晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方法：a雙睪丸切除b雙睪丸被膜下切除c雙睪丸切除+睪丸假體植入第7頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天優(yōu)點(diǎn)：手術(shù)簡(jiǎn)單，可局麻下進(jìn)行，價(jià)格低。手術(shù)后病人血漿睪酮水平3-12h可達(dá)最低水平。

80%的病人前列腺體積及腫瘤可縮小，癥狀可緩解。不良反應(yīng)：

心理障礙及失空感，性欲喪失，ED。潮熱，貧血，易疲乏，體重減輕。骨質(zhì)疏松，肌肉容量減小。非激素依賴性前列腺癌無(wú)效。

第8頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）藥物去勢(shì)1．雌激素乙烯雌酚（DES）：1mg，每日3次（5mgDES相當(dāng)于睪丸切除）。二磷酸乙烯雌酚：1000mg，每日1次（用于激素非依賴性前列腺癌）。作用機(jī)制作用于前列腺基質(zhì)，直接作用于前列腺癌細(xì)胞。通過(guò)在下丘腦水平的反饋調(diào)節(jié)，使LHRH和

LH產(chǎn)生降低。第9頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)小劑量DES以前列腺癌細(xì)胞無(wú)作用。心血管毒副作用。死亡率高，多發(fā)生在治療后1年內(nèi)。影響酯代謝，凝血系統(tǒng)及體液平衡。

40%男性乳腺增生。第10頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．LHRH擬似物（LHRHa）

戈舍瑞林（諾雷德）：3.6mg，皮下注射，每月1次。作用機(jī)制正常生理情況下，LHRH以間隔約90分鐘的脈沖形式從男性的下丘腦釋放，與垂體細(xì)胞膜上的LHRH受體結(jié)合，引起LH釋放，LH

再刺激睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生睪酮（T）。第11頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天諾雷德是可持續(xù)釋放的LHRHa植入劑，與天然的LHRH作用類似，但其效力比天然的LHRH強(qiáng)100倍。因此，單獨(dú)使用諾雷德注射的早期，大部分的LHRH受體被諾雷德占領(lǐng)，再出現(xiàn)血漿中LH濃度暫時(shí)性增高，睪丸產(chǎn)生的睪酮也一過(guò)性增高。隨著諾雷德與LHRH受體的持續(xù)作用，垂體表面的LHRH受體消失（受體的下調(diào)作用），從而抑制垂體分泌LH，也抑制了睪丸分泌睪酮。第12頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前常用的LHRHa還有二種亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。布舍瑞林，有注射和滴鼻劑二種：500μg，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200μg中用滴鼻制劑，每日滴6次，每次1滴。

第13頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第14頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第15頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)開(kāi)始使用LHRHa時(shí)，LH受到刺激，睪酮在

2-3周內(nèi)分泌增生，令病人處于“急性加劇期”，臨床癥狀可加重，如骨瘤加劇，骨髓貯存不足，脊髓受壓，甚至偏癱及死亡。故開(kāi)始使用LHRHa前及過(guò)程中應(yīng)給予抗雄性激素制劑。潮熱、性欲降低ED。第16頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）對(duì)靶細(xì)胞的雄激素阻斷1．抗雄激素：在靶細(xì)胞水平，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體而達(dá)到抑制或阻斷雄激素分泌的目的。因醇類抗雄激素：醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）：100mg/d（美國(guó)尚未批準(zhǔn)使用）。醋酸甲地孕酮4mg，每日2次。醋酸氫羥甲稀孕酮250mg，每日1次。甲孕酮（安宮黃體酮）100mg，每日3次，口服或150mg，肌肉注射，每周一次。醋酸氯地孕酮100mg，每日1次，三個(gè)月后50mg，每日1次。第17頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

非固醇類（單純抗雄激素）抗雄激素。福至爾（緩?fù)肆?、氟化胺?50mg，每日3次，口服，可阻止雄激素在靶細(xì)胞的吸入需定期復(fù)查肝功能及精子計(jì)數(shù)。不良反應(yīng)：水潴留、惡心、嘔吐、腹瀉及男性乳腺增生，總發(fā)生率為87.5%。尼魯米特：300mg，每日1次，四周后150mg，每日1次，可出現(xiàn)視力調(diào)節(jié)障礙、戒酒樣作用，肝功能損害、ED。酮康唑：200~400mg，每日四次?？梢种乒檀寄さ暮铣杉耙种萍?xì)胞色素P450依賴酶，配合氫化可的松使血漿PSA下降50%。第18頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天康士得：50mg，每日1次，口服。150mg，每日1次，口服中達(dá)去勢(shì)水平?？膳c前列腺及腦垂體的雄激素受體結(jié)合與前列腺雄激素受體的親合力比福至爾強(qiáng)4倍。與腦垂體雄激素受體的親合力比福至爾強(qiáng)10倍。同時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合突變型及野生型受體。其半衰期長(zhǎng)（5.8天），適合每日1次給藥水平，在第一次給藥后就可達(dá)到有效血液濃度，代謝雜質(zhì)少，但無(wú)生物后活性?？沙霈F(xiàn)男性乳腺增生、潮紅，沒(méi)有其他內(nèi)分泌作用。第19頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）5α-還原酶抑制保列治：5mg，每日1次。在前列腺內(nèi)抑制睪酮向雙氫睪酮（DHT）轉(zhuǎn)化，它降低血漿中的PSA作用有限，但可減慢前列腺癌根治術(shù)后PSA水平的回升。對(duì)性功能無(wú)影響。第20頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天（五）抗腎上腺分泌藥物安體舒通：100mg，每日1次，口服。通過(guò)抑制腎上腺和睪丸微粒體細(xì)胞色素P450及17-羥化酶而抑制雄性激素的形成。適用于睪丸切除后的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。需嚴(yán)密觀察低血鉀的發(fā)生。氨基導(dǎo)眠能：500~1000mg，每日3次，口服?？勺柚鼓懝檀枷蛟邢┐纪霓D(zhuǎn)化而抑制睪丸及腎上腺合成產(chǎn)生雄激素，同時(shí)也可抑制醛固醇、皮質(zhì)醇及雌激素的合成，類似于腎上腺切除術(shù)。適用于內(nèi)分泌治療無(wú)效或復(fù)發(fā)性前列腺癌。副作用多，需慎用。第21頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天（六）雄激素全阻斷（MAB-Maximal

AndrogenBlockade）。在前列腺癌的內(nèi)分泌治療中最重要的發(fā)現(xiàn)就是睪丸和腎上腺產(chǎn)生大致相等數(shù)量的雙氫睪酮（DHT），而雙氫睪酮是刺激正常的以及癌性前列腺細(xì)胞生長(zhǎng)和產(chǎn)生功能有活性的雄性激素。MAB是指同時(shí)去除睪丸和腎上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去勢(shì)治療（如：外科去勢(shì)或藥物去勢(shì)）的同時(shí)，給予抗雄激素治療，以達(dá)到理想的前列腺癌治療效果。第22頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天LHRH類似物和抗雄素治療的聯(lián)合治療第23頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．方案：雙睪丸切除+康士得雙睪丸切除+緩?fù)肆鲭p睪丸切除+尼魯米特雙睪丸切除+CPA戈舍瑞林+CPA布舍瑞林+CPA戈舍瑞林+康士得亮丙瑞林+緩?fù)肆隽帘鹆?尼魯米特戈舍瑞林+緩?fù)肆龈晟崛鹆?CPA布舍瑞林+緩?fù)肆龅?4頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．推薦方案雙睪丸切除+康士得50mg，每日1次，+保列治5mg，每日1次?？凳康?50mg，每日1次，連服5天；第6天，諾雷德3.6mg，皮下注射，每月1次，+康士德50mg，每日1次，+保列治5mg，每日1次。注意事項(xiàng)：在運(yùn)用LHRHa制劑前，必須先使用抗雄激素藥物，防止患者進(jìn)入急性加重期，使前列腺癌臨床癥狀一過(guò)性加劇，出現(xiàn)不可逆并發(fā)癥。第25頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

警惕抗雄激素撤退綜合征（AAW-Antiadrogenwithdrawsyndrome）的出現(xiàn)經(jīng)MAB治療后，病人臨床癥狀及各項(xiàng)生化指標(biāo)均可好轉(zhuǎn)，但一段時(shí)間后（1-2年內(nèi)）腫瘤發(fā)生進(jìn)展，停止MAB后，約40%的病人臨床癥狀及各項(xiàng)生化指標(biāo)又可獲得緩解（1年以上），這種現(xiàn)象即為抗雄性激素撤退綜合征。第26頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天其原因可能是具有突變雄激素受體的腫瘤細(xì)胞得以增殖，此時(shí)的抗雄性激素相反起到刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。因此，一旦MAB治療無(wú)法抑制前列腺癌細(xì)胞的進(jìn)展時(shí)，應(yīng)立即停止抗雄性激素藥物（尤其是緩?fù)肆觯?。康士得作為抗雄激素的“急性加重期”及“撤退綜合征”較緩?fù)送摧p。第27頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天推薦采用間斷性內(nèi)分泌治療（1AD-Intermittentandrogendeprivation）使用MAB治療達(dá)到臨床癥狀緩解，PSA、睪酮等降至正常水平以下時(shí)，完全停止內(nèi)分泌治療。嚴(yán)密觀察，若血漿睪酮水平上升，PSA值成倍數(shù)增長(zhǎng)，則再次使用MAB治療。美國(guó)前列腺癌協(xié)會(huì)規(guī)定，PSA每上升0.2mg，即應(yīng)提高警惕，若再次成倍數(shù)上升，雖未達(dá)4mg，也應(yīng)視為腫瘤進(jìn)展。第28頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天警惕是否為激素非依賴性前列腺癌或腫瘤的“逃逸”現(xiàn)象——前列腺癌是一種異質(zhì)性腫瘤，由激素依賴性和非依賴性細(xì)胞組成。雄激素阻滯可使用多數(shù)雄激素依賴性癌細(xì)胞死亡而表現(xiàn)出內(nèi)分泌治療的良好效果，但最終殘留的雄激素非依賴性細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)而使用腫瘤復(fù)發(fā)。第29頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天激素非依賴性前列腺癌的治療什么是雄激素非依賴性細(xì)胞？現(xiàn)有以下幾種解釋：①睪丸切除，只減少了前列腺內(nèi)60%的雄激素，40%