侵襲性真菌病診斷和治療

關(guān)于侵襲性真菌病診斷和治療

侵襲性真菌?。╥nvasivefungaldiseases,IFD）是不包括真菌寄生和過敏所致的深部組織真菌感染。

侵襲性真菌病的定義深部組織感染（系統(tǒng)性真菌?。㏒FI：指侵犯皮膚、皮下組織和內(nèi)臟的真菌感染，可局限于某個(gè)臟器，也可播散至其他器官。真菌血癥：血液真菌培養(yǎng)呈陽性,同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。IFD的特點(diǎn)肺、肝、脾、腦、腎等

系統(tǒng)性全身播散

真菌敗血癥癥狀多嚴(yán)重、死亡率高達(dá)50%～90%第2頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

侵襲性肺真菌病的定義肺真菌病（pulmonarymycosis）真菌引起的肺部疾病肺和支氣管真菌性炎癥肺和支氣管真菌引起相關(guān)病變比肺真菌感染定義更嚴(yán)格真菌性肺炎或支氣管炎以炎癥為主侵襲性肺真菌?。╥nvasivepulmonarymycosis,IPM）：指真菌直接侵犯肺或支氣管引起的急、慢性感染性病理?yè)p害的臨床疾病。非寄生、過敏和毒性反應(yīng)ABPA肉芽腫等第3頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天近年國(guó)外致病菌感染的分離率

----院內(nèi)菌血癥中重要致病菌分離率（%）

致病菌

NNIS(14424)SCOPE(2596)EPIC(247)凝固酶陰性葡萄球菌

3132.344.9金黃色葡萄球菌

1616.621.9腸球菌

910.610.9真菌

8

8.1

9.3大腸桿菌

56.56.5肺炎克雷白菌

55.5-腸桿菌屬

45.1-假單胞菌屬

35.39.7鏈球菌

33.1-NNIS=全美院內(nèi)獲得性感染調(diào)查系統(tǒng)；SCOPE=致病菌流行病學(xué)調(diào)查和控制；

EPIC=歐洲ICU感染患病調(diào)查第4頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床常見條件性深部真菌感染念珠菌病:

血培養(yǎng)陽性率>5%，居第4位曲霉菌病:

血液病\惡性腫瘤病人可達(dá)30%隱球菌病:在艾滋病人發(fā)病率為10%~20%接合（毛霉）菌病:多見于糖尿病和燒傷病人第5頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天無選擇性尸體解剖中侵襲性真菌感染的發(fā)生率78798081828384858687888990919202468曲菌念珠菌其它PrevalenceofinvasiveaspergillosisatnecropsyatJWGeotheUniversityHospital,Frankfurt,Germany(Lancet,2000;335:2076)占尸體解剖的百分比（％）第6頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

念珠菌和曲菌IFD的高危因素

廣譜抗生素的應(yīng)用>4天念珠菌尿(菌落計(jì)數(shù)>105/ml)應(yīng)用抗生素>3種念珠菌寄植>

2

處入住ICU>4天全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)

機(jī)械通氣>48小時(shí)粒細(xì)胞減少APCHEII評(píng)分>10分中央靜脈插管腹腔外科手術(shù)皮質(zhì)類固醇使用免疫功能低下組織損傷或壞死化療糖尿病放療器官移植癌癥（特別是血液惡性腫瘤）第7頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天侵襲性真菌感染病死率的演變曲菌白念第8頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

臨床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn)

仍以念珠菌感染為主，但呈下降趨勢(shì)念珠菌中仍以白念珠菌為主，但呈下降趨勢(shì)非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成為重要的致死真菌隱球菌感染比例上升重癥病例日益增多第9頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

IFD臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查1.急性侵襲性肺曲霉病臨床表現(xiàn)起病初期25-33％患者無癥狀

早期癥狀：干咳、發(fā)熱（常伴中心粒細(xì)胞減少和抗生素治療無效，用糖皮質(zhì)激素者常無發(fā)熱）輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困難、低氧血癥（彌漫病變者）胸片表現(xiàn)多樣、病程早期可無變化特征性改變：以胸膜為基底的楔形病變伴空洞結(jié)節(jié)狀陰影伴或不伴空洞，下葉彌漫性炎癥影高分辨CT檢查對(duì)早期診斷很重要肺結(jié)節(jié)樣病變圍以密度變淡的暈圈（halosig）肺結(jié)節(jié)樣變邊緣部分新月狀透亮區(qū)第10頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天圖1D0-5圖3D10-20圖2D5-10肺部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9第11頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.念珠菌感染的不典型臨床表現(xiàn)各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡,食道炎,陰道炎(危重病人)非典型的肺部侵潤(rùn)原因不明的肝功能障礙不明原因的精神或神志障礙眼內(nèi)炎干咳發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛第12頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天念珠菌與曲霉菌侵襲性感染的臨床表現(xiàn)比較

臨床表現(xiàn)

念珠菌

曲霉菌發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發(fā)性關(guān)節(jié)炎＋＋－血尿素氮＋＋－皮膚損害＋＋－肝損害＋＋罕見竇道－＋＋呼吸系統(tǒng)－＋＋＋CNS稀少＋＋JohnR.Wingard,IDSA,2005第13頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.實(shí)驗(yàn)室檢查外周血：WBC

，N（50%），E

痰涂片：找到致病真菌可確診偶爾找到條件致病真菌臨床意義不大找到霉菌孢子和菌絲有意義痰培養(yǎng)：不應(yīng)有真菌的標(biāo)本培養(yǎng)陽性有意義，但要考慮臨床資料；痰培養(yǎng)3次以上為同一種真菌有一定意義組織病理學(xué)：標(biāo)本中找到菌絲和孢子并結(jié)合特殊染色可確診第14頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天侵襲性真菌感染實(shí)驗(yàn)室診斷1,3-β-D葡聚糖測(cè)定（G-試驗(yàn)）

FungitecG?國(guó)內(nèi)檢測(cè)IFI的閾值為20ng/L，敏感性97%、特異性94%。可檢測(cè)除結(jié)合菌、隱球菌外的大部真菌不能區(qū)別念或曲侵襲性感染時(shí)釋放入血液、體液血清、BALF、CSF

篩選IFI有效方法有效治療能降低血漿水平判斷病情和治療反應(yīng)假陽性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、輸注白蛋白或球蛋白、標(biāo)本接觸紗布等第15頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天半乳甘露聚糖（GM）抗原測(cè)定Platelia?

檢測(cè)IFI閾值為0.5～1.5μg/L，敏感性80.7%，特異性89.2%曲霉細(xì)胞壁上一種多糖抗原針對(duì)曲霉侵襲性感染曲霉在組織中侵襲生長(zhǎng)時(shí)GM釋放入血、體液血清、BALF、CSF、尿液等美國(guó)FDA等批準(zhǔn)用于血液、腫瘤等免疫低下侵襲性曲菌感染的診斷指標(biāo)，屬于侵襲性曲菌感染的微生物學(xué)檢查依據(jù)之一血清GM檢測(cè)可在患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)尚未出現(xiàn)前數(shù)天表達(dá)陽性具有早期診斷價(jià)值（除尿標(biāo)本外）對(duì)高?；颊哌B續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（每周2次）具有監(jiān)測(cè)價(jià)值判斷病情和預(yù)后的指標(biāo)（棘白菌素類可使增高）假陽性：新生兒或兒童、異體骨髓移植、菌血癥、半合成青霉素第16頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天BALF檢測(cè)對(duì)IPM的診斷意義直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲＋真菌培養(yǎng)陽性培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)為新生隱球菌GM0.5～1.0μg/L，對(duì)曲霉的敏感性60%，特異性98%G試驗(yàn)？第17頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天哪些是診斷IPA的微生物學(xué)依據(jù)？合格痰液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲并2次培養(yǎng)曲霉屬陽性BALF直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲并曲霉屬培養(yǎng)陽性血清標(biāo)本半乳甘露聚糖（GM）抗原連續(xù)2次陽性血清標(biāo)本1-3β-D葡聚糖測(cè)定（G-試驗(yàn)）陽性以上的任何一項(xiàng)陽性第18頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天確診侵襲性真菌感染

第19頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床診斷侵襲性真菌感染

第20頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天擬診侵襲性真菌感染

第21頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

常用抗真菌藥物－二性霉素B抗菌譜廣，對(duì)絕大多數(shù)真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黃曲霉、鐮刀霉、波氏足腫菌、足放線病菌屬等對(duì)二性霉素B不敏感不良反應(yīng)多，腎毒性大，充分水化可減少對(duì)腎功能影響治療劑量多數(shù)念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d第22頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

多烯類脂質(zhì)體制劑名稱 商品名 脂質(zhì)體 含量*兩性霉素BAmBisome? 氫化大豆油 40%脂質(zhì)體包裹物

PC,DS-PG兩性霉素BAbelcet? DM-PC/DM-PG30%脂質(zhì)體復(fù)合物

(3.5:1.5) 兩性霉素B Amphocil?硫酸膽固醇 50%膠體分散劑

Amphotec? 兩性霉素BNS-718 大豆油/卵磷脂 ?脂質(zhì)納米球

(試驗(yàn)編號(hào))(1:1)*兩性霉素B在制劑中的含量PC:磷脂酰膽堿(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿,DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油第23頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

常用抗真菌藥物－第1代三唑類安全性好，對(duì)大多數(shù)念珠菌有效，特別是白念最好對(duì)隱球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌對(duì)氟康唑天然耐藥光滑念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性呈劑量依賴性對(duì)曲霉菌無效對(duì)未采用唑類藥物預(yù)防、無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生曲菌病的低?；颊撸颠蛉匀皇且粋€(gè)理想的選擇氟康唑第24頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

伏立康唑（Voriconazole）

具廣譜抗真菌作用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等適用于

侵襲性曲霉病

氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）

新型隱球菌病由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重真菌感染

免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的真菌感染常用抗真菌藥物－第2代三唑類第25頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天卡泊芬凈-作用機(jī)制卡泊芬凈特異性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性真菌細(xì)胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細(xì)胞溶解人類細(xì)胞中無β(1-3)-D-葡聚糖合成，故無細(xì)胞毒性新的抗真菌藥物－卡泊芬凈第26頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥物

念珠菌

曲霉菌

腎毒肝毒AmB＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Lip兩性B＋＋＋＋＋＋＋＋＋氟康唑＋＋＋－－＋伊曲康唑＋＋＋＋／＋＋＋－＋伏立康唑＋＋＋＋＋＋＋－＋卡泊芬凈＋＋＋＋＋＋／＋＋＋－＋JohnR.Wingard,IDSA,2005常用抗真菌藥物抗真菌活性和肝腎損害比較第27頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合抗真菌治療

可能的優(yōu)點(diǎn)增強(qiáng)抗菌活性盡快控制感染拓寬抗菌譜防止耐藥產(chǎn)生組織分布更理想減少藥物毒性

可能的缺點(diǎn)可出現(xiàn)拮抗藥物相互作用毒性增加費(fèi)用昂貴第28頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合抗真菌治療臨床試驗(yàn)結(jié)果念珠菌隱球菌曲霉菌AmB+5FC＝AmB協(xié)同作用＝AmBAmB+唑類拮抗作用＝AmB拮抗作用AmB＋棘白霉素＝單藥治療無拮抗作用？尚無臨床試驗(yàn)結(jié)果協(xié)同作用唑類＋棘白霉素＝單藥治療無拮抗作用？尚無臨床試驗(yàn)結(jié)果協(xié)同作用CuentaE.JAntimicTherapy2004,54:854第29頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.IFD防治策略

預(yù)防擬診臨床診斷確診第30頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天IFD的經(jīng)驗(yàn)性治療（經(jīng)驗(yàn)用藥、先發(fā)治療）（針對(duì)擬診）

經(jīng)驗(yàn)性治療（empirictherapy）亦稱先發(fā)治療（pre-emptivetherapy）。有真菌感染的因素和有真菌感染的跡象。更適用于病情危急、難以獲取或不能等待病原學(xué)診斷的患者。應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和性價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物。第31頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天經(jīng)驗(yàn)治療的重要性

IFI診斷困難、需要時(shí)間長(zhǎng)治療越及時(shí)，越能改善預(yù)后，反之則增加死亡率有下列因素者常需開始經(jīng)驗(yàn)治療長(zhǎng)期、明顯的中性粒細(xì)胞減少癥持續(xù)地不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7天無效不能排除侵入性真菌感染第32頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天按確診治療（針對(duì)性、目標(biāo)性治療）

（針對(duì)確診）

即靶向治療。針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇參考藥物抗菌譜和有關(guān)藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等綜合權(quán)衡后選定。第33頁(yè),共38頁(yè)，2024年2月25日，星期天IDSA侵襲性曲菌病和念珠菌病治療推薦首選用藥替代用藥曲菌病伏立康唑伊曲康唑（慢性空洞性肺曲菌病、過敏性支氣管肺曲菌病、過敏性曲霉菌竇炎）L-AMBABLC卡泊芬凈米卡芬凈泊