中東呼吸綜合征病毒蛋白的分子特征、功能及其致病性

摘要：中東呼吸綜合征（MERS）是由一種新型冠狀病毒——中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）引起的病毒性呼吸道疾病，病死率高。然而，MERS-CoV感染人類的機制仍不清楚。除了完整人免疫球蛋白G（IgG）多克隆抗體（SAB-301）的安全性和耐受性得到一定的驗證之外，目前尚無其他針對MERS-CoV的有效的預防性疫苗或抗體特效治療手段。盡管目前正在研究病毒的快速診斷技術(shù)并加強公共衛(wèi)生的管理，但感染MERS-CoV的病例仍在不斷出現(xiàn)。因此，需要實施各種有效措施防止疫情惡化。進一步研究病毒的流行病學特征和發(fā)病機制，以及開發(fā)有效的抗MERS-CoV感染的治療和預防性藥物是十分必要的。為此，我們需要明確MERS-CoV各種蛋白的詳細信息。在文中論述了MERS-CoV的主要結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白，并總結(jié)了抑制MERS-CoV感染的各種潛在的策略。計算生物學和病毒學的結(jié)合可以促進抗MERS-CoV的有效肽治療劑的設(shè)計和開發(fā)。總之，本文提供了遏制MERS進展（從預防到治療）的重要信息。關(guān)鍵詞：MERS-CoV；刺突蛋白；結(jié)構(gòu)蛋白；輔助蛋白；非結(jié)構(gòu)蛋白一、引言冠狀病毒（CoV）屬于包膜的、正鏈的RNA病毒，可引起人類輕度的上呼吸道感染。中東呼吸綜合征（MERS）是由一種新型冠狀病毒——中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）引起的病毒性呼吸道疾病。MERS-CoV首次發(fā)現(xiàn)于一名阿拉伯患者體內(nèi)，該患者于2012年死于MERS-CoV相關(guān)呼吸衰竭和腎衰竭。MERS-CoV屬于冠狀病毒科，β類冠狀病毒的2C亞群。世界衛(wèi)生組織（WHO）實驗室的全球報告指出，從2012年4月到2019年5月22日確診的MERS病例總數(shù)為2428例，其中838例死亡（病死率約35%，其中在沙特阿拉伯的病死率為40.43%）。除了中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）外，已知只有少數(shù)幾種CoV會感染人類引起較輕的呼吸系統(tǒng)疾病，包括人類冠狀病毒（HCoV）229E、NL63、HKU1和OC43。但是，嚴重的急性呼吸道綜合征病毒（SARS-CoV）和MERS-CoV具有很高的致病性和致死率，尤其是在老年人群和免疫功能低下的患者中。中東呼吸綜合征已在全球27個國家/地區(qū)爆發(fā)，主要疫情發(fā)生在沙特阿拉伯、阿拉伯聯(lián)合酋長國和韓國。MERS-CoV的主要中間宿主是單峰駱駝，終宿主可能是蝙蝠。但是，單峰駱駝在病毒傳播中的具體作用尚不清楚。迄今為止，除了潛在的MERS特異性治療劑——完整人免疫球蛋白G（IgG）（SAB-301）在安全性和耐受性方面得到一定的驗證外，還尚未發(fā)現(xiàn)其他有效的疫苗或抗體可用于人體免疫和治療。因此，對MERS患者需要采用包括控制傳播的多種方法進行綜合干預治療，在本文中，我們論述了MERS-CoV蛋白的結(jié)構(gòu)和生物功能，并討論了針對各個環(huán)節(jié)和蛋白分子的干預策略來防止病毒的傳播。二、結(jié)構(gòu)蛋白許多冠狀病毒，包括MERS-CoV，都具有長約30kb的大型RNA基因組，并帶有至少10個開放閱讀框（ORF）。MERS-CoV結(jié)構(gòu)蛋白的ORF排列為5′-ORF1a/b-S-E-M-N-poly（A）-3′，與冠狀病毒屬C系中其他CoV的排列相似。許多研究將這些基因及其編碼的蛋白質(zhì)作為疫苗的靶標，或用于診斷及治療目的（表1）。表1結(jié)構(gòu)蛋白、基因及其在MERS-CoV中的潛在功能與其他冠狀病毒一樣，MERS-CoV攜帶編碼輔助蛋白（AP；3、4a、4b和5）的基因，這些蛋白拮抗宿主的抗病毒反應(yīng)通常是Ⅰ型干擾素（IFN）反應(yīng)]并造成病毒的致病性和發(fā)病機制。當單獨表達CoVAP時，它們可能會干擾先天性抗病毒信號傳導途徑。三、

治療MERS的潛在方法現(xiàn)在沒有完全有效的方法可以治療MERS-CoV。目前的治療方法主要是模仿對SARS-CoV的治療，其中包括：對癥治療，包括生物治療如單克隆抗體（mAb）、阻斷劑、蛋白酶抑制劑、皮質(zhì)類固醇和IFN；化學藥品（如阿昔洛韋、鹽酸氯丙嗪、洛哌丁胺和洛匹那韋）、廣譜抗真菌藥（如利巴韋林、洛匹那韋利托那韋或霉酚酸酯），以及納米顆粒疫苗。但是，對MERS-CoV的治療尚未進行系統(tǒng)的臨床試驗。因此，我們從分子特征的角度分析了潛在的預防和治療策略，以期為開發(fā)有效、有針對性的預防和治療方法，尤其是生物學方法提供參考。四、結(jié)論MERS-CoV的暴發(fā)性流行嚴重威脅全球公共衛(wèi)生，除了重點開發(fā)針對MERS-CoV感染的有效治療和預防藥物外，還需要進一步研究該病的流行病學和發(fā)病機制。盡管在疾病診斷和公共衛(wèi)生防控措施方面取得了迅速進展，但仍有新的MERS-CoV病例出現(xiàn)。這表明，有必要針對不同的高危人群采取多種干預措施，以防止MERS-CoV再次大規(guī)模暴發(fā)。如本文所述，根據(jù)MERS-CoV蛋白相關(guān)的生物信息可