中藥安全性評價技術(shù)

中藥安全性研究關(guān)鍵技術(shù)平臺建立研究人員重點(diǎn)關(guān)注了長時間使用中藥過程中發(fā)生的漸進(jìn)性中毒和不可預(yù)測性中毒，發(fā)現(xiàn)中藥中有毒物質(zhì)具有不確定性、安全劑量具有模糊性、毒性機(jī)制太復(fù)雜以及不同體質(zhì)具有特異性。研究人員據(jù)此首次建立了一個系統(tǒng)匹配的中藥安全性研究關(guān)鍵技術(shù)平臺。平臺包含多種方法：中藥毒性發(fā)現(xiàn)方法、中藥毒理學(xué)研究的適用方法、中藥相互作用的研究方法、中藥減毒技術(shù)等。平臺支持使用最前沿的尖端技術(shù)，包括基因組學(xué)、代謝組學(xué)、基于藥物代謝酶和受體途徑的快速篩選方法、計算毒理學(xué)以及分子毒理學(xué)。中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)研究人員應(yīng)用此平臺，首次建立了中藥“十八反”中每對相克藥物的化學(xué)指紋圖譜、毒物差異指紋圖譜、相關(guān)的質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫和檢索方法，比較了不同煎藥方法以及時間。根據(jù)比較結(jié)果，提出了組合煎煮和組合后煎煮更容易引起毒物結(jié)晶的觀點(diǎn)。以人參/藜蘆為例，在不同煎藥方法和時間下展開對比研究。結(jié)果表明，人參和藜蘆配伍毒性增加的主要原因在于蒜藜蘆堿、棋盤花堿、藜蘆堿等藜蘆類固醇生物堿毒物的濃度增加以及人參皂苷等活性成分的濃度下降。因此，建議通過改變煎藥方法和時間來降低毒性。此外，還將烏頭不同配伍煎煮所得對比，發(fā)現(xiàn)烏頭與川貝母可能并不相克，這種可能性已經(jīng)得到了臨床驗(yàn)證。這也從化學(xué)變化的角度解釋了中藥配伍毒性增加（和療效降低）的物質(zhì)基礎(chǔ)，同時為臨床用藥提供了重要參考。有毒中藥的生物學(xué)機(jī)制?馬兜鈴酸國際上首次報道了馬兜鈴酸腎病，給中藥的國際化帶來了負(fù)面影響。使用建立的中藥安全平臺，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種通過誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4501A2（CYP1A2）降低馬兜鈴酸毒性的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含馬兜鈴酸的中藥誘發(fā)了急性腎損傷、慢性腎損傷和腎腫瘤的發(fā)生。結(jié)合細(xì)胞色素P4503A4酶（CYP3A4）誘導(dǎo)物和含馬兜鈴酸的中藥可以增強(qiáng)毒性，而結(jié)合CYP1A2誘導(dǎo)物和含馬兜鈴酸的中藥可以降低毒性。本研究有助于實(shí)現(xiàn)含馬兜鈴酸的中藥的臨床合理給藥，也有助于消除國際上對中藥的負(fù)面看法。?肝毒性吡咯里西啶類生物堿肝毒性吡咯里西啶類生物堿（HPA）廣泛存在于上百種藥草中。這類生物堿是毒性最高的植物性肝毒性物質(zhì)。研究者發(fā)現(xiàn)了HPA通過調(diào)控線粒體依賴型細(xì)胞凋亡誘發(fā)肝毒性的新機(jī)制。研究首次發(fā)現(xiàn)，在沒有奧索千里光裂堿型肝毒性吡咯里西啶類生物堿代謝激活的情況下可以產(chǎn)生毒性。這一發(fā)現(xiàn)再次顛覆了國際上關(guān)于HPA毒性必須經(jīng)過代謝激活的觀念。?重金屬中藥中有多種礦物藥含重金屬，部分中藥重金屬過量問題已經(jīng)引起了國際關(guān)注。通過紅外光譜分析，研究人員判斷朱砂在模擬胃酸條件下的浸出物可能是Hg3S2Cl2。利用諸多成熟的譜學(xué)方法研究了模擬腸道條件下朱砂的浸出物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些浸出物可能是各種汞硫復(fù)合物，其主要成分為HgS2(OH)–，通過腸道細(xì)菌將朱砂代謝為劇毒甲基汞的機(jī)會不大，大多數(shù)代謝產(chǎn)物是多硫化汞。?烏頭烏頭作為一味重要的中藥藥物，經(jīng)常導(dǎo)致心律失常。研究發(fā)現(xiàn)，硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）等類固醇激素與心臟毒性密切相關(guān)。一定濃度的脫氫表雄酮（DHEA）可以抑制細(xì)胞內(nèi)氧化產(chǎn)物丙二醛的形成，因此可以通過DHEA的直接抗氧化機(jī)制實(shí)現(xiàn)其抑制作用。?決明子與何首烏在α-萘甲腈誘發(fā)的肝內(nèi)膽汁淤積的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)決明子成分中的蒽醌類化合物抑制了肝臟膽汁酸外排泵（BSEP）且明顯加重了膽汁淤積肝損傷。在臨床中，應(yīng)避免藥物與帶有引起膽汁淤積傾向的決明子的配伍。何首烏提取物可以影響膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使膽汁酸代謝異常小鼠體內(nèi)的膽汁淤積顯著增加，加重肝損傷。中藥經(jīng)典配伍理論的確鑿證據(jù)中藥“十八反”是最具代表性的經(jīng)典中藥配伍禁忌理論。當(dāng)對烏頭對抗半夏、貝母、瓜蔞和白芨時，烏頭對CYP3A和CYP1A2均有抑制作用，這種作用在對抗瓜蔞和半夏時尤其顯著。烏頭主要通過CYP3A和CYP1A2代謝，使CYP3A和CYP1A2的抑制作用降低了烏頭堿的去除效率并增加了其在體內(nèi)的接觸和毒性，從而產(chǎn)生配伍禁忌。為了避免出現(xiàn)基于藥物代謝酶的配伍禁忌，建議謹(jǐn)慎使用有毒物質(zhì)為CYP3A和CYP1A2基質(zhì)的中藥。研究人員首次揭示了甘遂與甘草配伍的機(jī)