固有免疫系統(tǒng)及其介導的免疫應答

關于固有免疫系統(tǒng)及其介導的免疫應答2TIAgAPCTCD4+ThBCD8+TcAb固有免疫適應性免疫CMIAMICKCTL非特異免疫屏障吞噬細胞體液因素抗原炎癥反應第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3獲得性免疫(AcquiredImmunity)適應性免疫(AdaptiveImmunity)特異性免疫(SpecificImmunity)先天免疫(NativeImmunity)固有免疫(InnateImmunity)非特異性免疫(NonspecificImmunity)種系發(fā)育、進化中形成生來具備，應答迅速非特異性抗感染免疫也參與特異性免疫第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4本章內容組織屏障固有免疫細胞固有免疫分子固有免疫應答主要作用第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天5第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成一、組織屏障及其作用第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天6(一)皮膚黏膜屏障黏膜組織分泌液沖洗作用3.微生物屏障皮膚上皮細胞迅速更新；定向擺動2.化學屏障1.物理屏障皮脂腺不飽和脂肪酸汗液乳酸胃液胃酸唾液、淚液、黏液溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白正常菌群第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天7(二)體內屏障1.血腦屏障2.血胎屏障

由子宮內膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同構成。能阻擋病原微生物由母體通過胎盤感染胎兒，但并不妨礙母子間的物質交換。

由軟腦膜、脈絡叢毛細血管壁及壁外的星形膠質細胞組成，細胞間連接緊密，可阻擋病原體及其有毒產物從血液透入腦組織或腦脊液。血腦屏障超微結構模式圖第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天8二、固有免疫細胞PRR和PAMP吞噬細胞自然殺傷細胞其它固有免疫細胞第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天9(一)模式識別受體和病原體相關模式分子1.模式識別受體(PatternRecognitionReceptor,PRR)（1）概念：

PRR是指存在于吞噬細胞和樹突狀細胞等多種免疫細胞表面、胞內器室膜上和血清中的一類能夠直接識別病原體及其產物或宿主凋亡細胞和衰老損傷細胞表面某些共有特定分子結構的受體。第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天模式識別受體（PRR）膜型PRR分泌型PRR（2）模式識別受體的分類甘露糖結合凝集素C-反應蛋白脂多糖結合蛋白

甘露糖受體，MR

清道夫受體，SRToll樣受體，TLR第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天甘露糖受體（mannosereceptor,MR）甘露糖、巖藻糖殘基清道夫受體（scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰絲氨酸（SP）、Ac-LDL

Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）人TLR家族包括11個成員，表達于細胞膜上或胞內器室如內體/吞噬溶酶體膜上。巨噬細胞上表達：TLR2：G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4：G+磷壁酸、熱休克蛋白60膜型PRR第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天12第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天13是指某些病原體或其產物所共有的高度保守、可被PRR識別結合的特定分子。這些結構也表達于宿主凋亡細胞表面。

2.病原相關模式分子(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)常見有:甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天14固有免疫系統(tǒng)借助PAMP區(qū)別“自己”和“非己”。第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天15（二）吞噬細胞(phagocyte)單個核吞噬細胞（系統(tǒng)）Mononuclearphagocytesystem中性粒細胞neutrophil單核細胞monocyte

（血液，發(fā)育中）巨噬細胞macrophage,Mφ

(組織器官中，成熟)朗格漢斯細胞、小膠質細胞、庫普弗細胞、破骨細胞等第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天161.巨噬細胞(macrophage，Mφ)單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天17

Mφ的種類與分布定居游走第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天18(1)巨噬細胞表面的受體模式識別受體：介導吞噬作用調理性受體細胞因子受體第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天19調理性受體FcγR---IgFcCR----C3b、C4b

第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天20細胞因子受體MCP-1R、MIP-1α/βR---趨化IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體---活化第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天211)殺傷清除病原體(2)巨噬細胞主要生物學功能抗原性異物經PRR或調理性受體識別結合形成吞噬溶酶體

多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴/氧非依賴途徑殺傷病原體大部分胞吐排出

小部分MHC提呈第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天22入侵的病原體被吞噬細胞識別:PAMP-PRR

病原體被吞噬細胞吞入吞噬細胞被激活后以

ROI,RNI,及預先合成的抗菌肽殺傷、消化吞噬細胞清除、殺傷病原體示意圖第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天233)參與炎癥反應

-分泌促炎細胞因子----TNF-a、IL-1、IL-6、

IL-8、MIP-1a/b、MCP-1-分泌其它炎性介質-----前列腺素、白三烯2)殺傷胞內寄生菌和腫瘤等靶細胞

（激活狀態(tài)）-PRR和調理性受體-ADCC-TNF-a-釋放毒性物質------H2O2、O2

、NO-分泌胞外酶------溶菌酶、膠原酶、尿激酶第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天244)加工提呈抗原啟動適應性免疫應答

-提呈抗原肽--------T細胞活化

5)免疫調節(jié)

-分泌細胞因子----調節(jié)其他免疫細胞活性

-IL-1、IFN-γ上調MHCI分子---APC、T、B

-TNF-α---CTL

-IL-12、IL-18---T、NK

-IL-10第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天252.中性粒細胞(neutrophil)

普通光學顯微鏡下Giemsa染色，呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天26多葉核占血液白細胞總數的60-70%產生速率高，存活期短表面受體：

-C3bR、lgGFcR-IL-8R、C5aR-初級顆粒（溶酶體顆粒）髓過氧化酶（MPO）、酸性磷酸酶、溶菌酶

-次級顆粒堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強蛋白1)一般特點胞漿顆粒第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天27

2)主要免疫學功能

(1)趨化作用

(2)直接吞噬殺傷清除病原體

(3)調理作用(4)ADCC

清除侵入機體的病原微生物，在急性炎癥中起關鍵作用第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天28(三)樹突狀細胞1.來源：骨髓內的髓樣前體細胞

未成熟DC（骨髓內）

血液

外周非淋巴組織，受到病原體感染或攝取抗原

外周淋巴組織，發(fā)育為成熟的DC。

2.成熟DC表面標志：CD1a、CD11c、CD833.分類:-經典DC(cDC)-漿細胞樣DC(pDC)第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天29未成熟DC與成熟DC區(qū)別特性未成熟DC成熟DCIgGFcR，C3bR高低MHC分子表達水平低高B7表達水平低高提呈抗原能力弱強攝取加工處理Ag能力強弱未成熟DC成熟DC抗原(攝取、加工抗原能力強)(高表達MHCII和協同刺激分子)第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天304.DC的功能加工、提呈抗原，啟動特異性免疫應答免疫調節(jié)

經典DC(cDC)-(IL-12、IL-2)

誘導Th1分化漿細胞樣DC(pDC)-(IFN-α、IL-4、IL-5)誘導Th2分化

抗感染和免疫調節(jié)（分泌CK）參與T細胞免疫耐受形成第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天31(四)NK細胞(介導非特異細胞毒效應)(Naturalkillercells自然殺傷細胞)淋巴細胞系統(tǒng)

-T

淋巴細胞(主要介導特異性免疫應答)

-B淋巴細胞(主要介導特異性免疫應答)-NK細胞

(介導固有免疫應答)第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天32NK細胞基本形態(tài)

大顆粒淋巴細胞（largegranularlymphocyte,LGL）：

-胞漿中含嗜天青顆粒。

-缺乏T細胞和B細胞的特征：無TCR和Ig表達。

-人表型TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。

分布：

-外周血中淋巴細胞總數的5％～10％；脾中占1％～2％。

-淋巴結和骨髓中也有NK細胞存在。第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天33識別MHCI類分子的受體

-活化性受體

-抑制性受體（主）(2)識別非MHC

I類分子的活化性受體(3)FcγR1.NK細胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天34(1)識別MHCI類分子的受體

:

1)殺傷細胞免疫球蛋白樣受體

(killerimmunoglobulin-likereceptors，KIR):

2)殺傷細胞凝集素樣受體

(killerlectin-likereceptor，KLR):胞膜外Ig樣結構域的數目

:KIR2D/KIR3D

胞內區(qū)

:

較長--KIR2DL/KIR3DL(ITIM)---抑制性受體

較短---KIR2DS/KIR3DS，與DAP-12(ITAM)---活化性受體CD94&NKG2(C

型凝集素)構成的異源二聚體

CD94:胞內區(qū)較短,無信號傳導

NKG2A:ITIM

--------CD94/NKG2A，抑制性受體

NKG2C:無信號傳導,與

DAP-12(ITAM)結合

--------CD94/NKG2C(DAP-12)，活化性受體第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天35賴氨酸天冬氨酸第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天36

-配體

(受體識別的分子):

靶細胞上的HLAI類分子.

第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天37識別非MHC

I類分子的活化性受體

1）

NKG2D主要表達于NK和γδT細胞表面。無信號傳導功能，與DAP-10(ITAM)非共價鍵結合。配體：MHCⅠ類鏈相關分子(MICA/B)，表達于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天382）自然細胞毒性受體(NCR)

NK細胞特有標志，主要的活化性受體

活化NK細胞的特異性標志配體:流感病毒血凝素等與CD3組合(ITAM)NKp46NKp30NKp44/DAP12(ITAM)第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天39NK活化或抑制有關的受體*殺傷活化性受體殺傷抑制性受體KIR:KIR2DS,KIR3DSKLR:CD94/NKG2CNKG2DNKp46NKp30NKp44NCRKIR2DL,KIR3DLCD94/NKG2AHLAI類分子配體非HLAI類分子第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天40(3)FcγR:-結合抗體分子Fc。

-激活NK細胞，殺傷已結合了Ab的靶細胞。

-介導獲得性免疫應答。第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天412.NK細胞對腫瘤或病毒感染細胞的識別、活化和細胞毒作用(1)NK細胞兩種受體作用機制A.活化性受體的細胞活化作用，決定于兩個必備條件：

①與配體結合。

②抑制性受體作用被抑制。B.抑制性受體與自身細胞正常MHCI類分子結合后，有效抑制活化性受體，此時NK細胞不活化。C.當自身細胞MHCI類分子減少或丟失時，成為靶細胞，激活NK細胞而受到攻擊。第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天42NK

細胞受體作用機制第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天431)殺傷靶細胞

-腫瘤細胞

-病毒感染細胞

-胞內寄生菌

-真菌2)免疫調節(jié)作用

-分泌IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3等：活化Mφ

活化T、B、APC(2)NK細胞的功能第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天44(3)NK細胞殺傷作用的機制Pf(穿孔素)NK細胞裂解凋亡“打出”跨膜孔道TNF-

Gz(顆粒酶)FasLCaspase途徑Caspase途徑FasTNFR-ICaspase途徑NKcellTargetcell第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天45醫(yī)學免疫學上海第二醫(yī)科大學免疫教研室Back第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天46(五)固有樣淋巴細胞-淋巴細胞

T

細胞：NKT、γδT

B細胞:

B1細胞

-粒細胞中性粒細胞

嗜酸性粒細胞 嗜堿性粒細胞

-樹突狀細胞-其他細胞：肥大細胞第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天471.自然殺傷T細胞（NKT細胞）表達CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3復合體。來源：胸腺內或胚肝分化發(fā)育。分布：骨髓、肝臟和胸腺。識別的抗原：CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原。

功能：（1）非特異殺傷靶細胞。（2）免疫調節(jié)和介導炎癥反應。第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天482.γδT細胞(1)分布：黏膜和皮下組織中(2)表面標志：多為CD4-CD8-T細胞。(3)特征：TCR缺乏多樣性，抗原識別譜窄，非特異性。(4)直接識別：MICA和MICB、某些病毒蛋白、熱休克蛋白、CD1分子-糖脂或磷脂抗原(5)功能抗感染抗腫瘤分泌多種細胞因子，參與免疫調節(jié)和介導炎癥反應第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天49(1)來源：胚胎期由胎肝產生，成人期由骨髓產生；(2)分布：胸膜腔、腹膜腔和腸道固有層中(3)特征：具有自我更新能力，CD5+、mIgM+B細胞；BCR缺乏多樣性(4)識別抗原：某些細菌表面共有的多糖(TI抗原)；

某些變性自身抗原。(5)B1細胞產生抗體的應答具有以下特點：①以IgM為主的低親和力抗體；②不發(fā)生Ig類別轉換；③無免疫記憶。3.B-1細胞第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天50三、固有免疫分子及其主要作用(一)補體系統(tǒng)

1.細胞溶破作用2.補體活化產物的作用(二)細胞因子1.抗病毒2.促炎癥3.抗腫瘤4.免疫調節(jié)IFNIL-1、IL-6、TNF-αIL-12、IFN-γ、GM-CSFIFN-γ、IL-4第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天51

(三)其他抗菌物質名稱存在部位及作用防御素廣泛存在，對細菌、真菌和某些有包膜病毒直接打孔；誘導病原體產生自溶酶，干擾DNA和蛋白的合成；具有致炎和趨化作用。溶菌酶廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細胞溶酶體中，裂解細菌。乙型溶素血清，溶解G+菌細胞膜。第51頁,共58頁，2024年2月25日，星期天52第二節(jié)固有免疫應答及其與適應性免疫應答的關系固有免疫應答特點固有免疫應答作用時相固有免疫應答與適應性免疫應答的關系第52頁,共58頁，2024年2月25日，星期天53一、固有免疫應答的特點非特異性反應

-M

、DC表達PRR，識別PAMP；調理性受體；

-NK細胞表達NKG2D和NCR，識別腫瘤和病毒感染細胞表面相應配體。趨化募集，集中迅速，無克隆擴增過程參與適應性免疫壽命短，無免疫記憶和免疫耐受無再次應答第53頁,共58頁，2024年2月25日，星期天54二、固有免疫應答作用時相1.即刻固有免疫階段0～4h2.早期誘導的固有免