急性缺血性腦卒中的出血轉(zhuǎn)換

關于急性缺血性腦卒中的出血轉(zhuǎn)換中國腦血管疾病分類（1995）腦梗塞動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞腦栓塞心源性動脈源性脂肪性其他腔隙性梗塞顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥出血性梗塞無癥狀性梗塞原因不明腦出血（431）高血壓性腦出血腦血管畸形或動脈瘤出血繼發(fā)于梗死的出血腫瘤性出血血液病源性出血淀粉樣腦血管病出血動脈炎性出血藥物性出血原因不明第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天MRI是鑒別非出血性梗死和出血性梗死的最佳方法。許多CT檢查診斷為非出血性腦梗死，MRI檢查卻為出血性腦梗死。第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天出血性轉(zhuǎn)化≠混合性腦卒中非同一概念?；旌闲阅X卒中：同一患者腦內(nèi)不同血管供血區(qū)同時或較短時間（48-72h）內(nèi)先后發(fā)生的出血和梗死。出血性轉(zhuǎn)化：即梗死后出血，是在梗死基礎上合并的出血，出血位于梗死的腦組織中。動脈梗死和靜脈梗死都有出血性轉(zhuǎn)化。形態(tài)多為點狀出血或融合成片狀的出血，大多位于灰質(zhì)。也可以形成血腫。（EurNeurol1994;34:64–77）第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天按病理分類急性缺血性腦卒中單純性腦梗死出血性腦梗死（出血性轉(zhuǎn)化）自發(fā)性藥物性蒼白的、貧血性梗死在梗死區(qū)內(nèi)僅偶見散在的紅細胞。在梗死腦組織內(nèi)有相當數(shù)量的紅細胞。紅細胞的密度足以在CT或MRI檢查中顯示有高密度或信號異常。J.P.Mohr,DennisW.Choi,JamesC.Grotta.etal.STROKE:PATHOPHYSIOLOGY,DIAGNOSIS,ANDMANAGEMENT.FourthEdition.Elsevier.2004,61-62第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天出血性轉(zhuǎn)化的分類ECASS分類（影像學分類）HI-1（出血性梗死I型）：沿著梗死灶邊緣小的斑點狀密度增高的出血點。HI-2（出血性梗死Ⅱ型）：梗死灶內(nèi)較大的融合的出血點，無占位效應。PH-1（腦實質(zhì)血腫I型）：血腫體積不大于梗死區(qū)域的30%，伴有輕微的占位效應。PH-2（腦實質(zhì)血腫Ⅱ型）：血腫體積大于梗死區(qū)域的30%，伴有明顯的占位效應。第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天A—HI-1B—HI-2C—PH-1D—PH-2只有PH-2是導致臨床癥狀加重和臨床結(jié)局不良的獨立危險因素第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天43%（28/65）腦梗死患者在發(fā)病后4周內(nèi)有出血性轉(zhuǎn)化。時間：兩周內(nèi)（15例），3-7天（7例），3天內(nèi)（4例）。出血轉(zhuǎn)化的危險因素：有占位效應的大梗死、嚴重神經(jīng)功能缺損、意識障礙、累及皮質(zhì)的梗死、明顯的BBB破壞、CT增強掃描有強化等。心源性腦栓塞是出血轉(zhuǎn)化的常見病因。僅有三例患者有癥狀加重（兩例為血腫，一例為雜合狀出血）CT是敏感的檢查手段。高血壓的有無和嚴重性，抗凝和右旋糖酐治療對出血性轉(zhuǎn)化無統(tǒng)計學影響。自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天不同類型的出血轉(zhuǎn)化A血腫B雜合型出血C皮質(zhì)出血ABC發(fā)病當時的CT發(fā)病3天后的CT病情加重并昏迷病理解剖第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天HT-MRI（T1/T2-Weightedandprotondensity）andCT3weeksafterstroke結(jié)論：A.68.6%（24/35）有HT，且無臨床癥狀加重。

B.MR顯示梗死體積超過10cm3時，HT更常見。

C.HT最常見于中等大小和大的心源性腦梗死。

D.因梗死發(fā)生后未立即給予肝素治療，故未評價抗凝治療是否可導致HT。第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Toni研究統(tǒng)計資料出血轉(zhuǎn)化（65例）（43%）

單純性腦梗死（85例）PH【11/65（11%）】HI【58/65（89%）

】性別（男/女）4/331/2750/35年齡（M±SD）63.9±5.966±8.666.2±9.7CNS評分（M±SD）5.9±1.75.1±1.45.9±1.8危險因素房顫1（14%）17（29%）27（32%）其他心臟病1（14%）15（26%）23（27%）高血壓病2（29%）22（38%）37（44%）糖尿病3（43%）12（21%）14（16%）PH=parenchymalhematoma;HI=petechialhemorrhagicinfarction;CNS=CanadianNeurologicalScale.From：ToniD,etal.Hemorrhagictransformationofbraininfarct:Predictabilityinthefirst5hoursfromstrokeonsetandinfluenceonclinicaloutcome.NEUROLOGY1996;46:341-345第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Toni研究統(tǒng)計資料出血轉(zhuǎn)化（65例）（43%）單純性腦梗死（85例）PH【11/65（11%）】HI【58/65（89%）

】基線CT掃描早期低密度6（86%）55（95%）18（21%）占位效應2（29%）13（22%）4（5%）MCA高密度征3（43%）28（48%）9（11%）治療藥物滲透性藥物2（29%）30（52%）31（37%）乙酰水楊酸/阿司匹林2（43%）15（26%）24（28%）口服抗凝藥物—10（17%）16（19%）肝素（靜脈）1（14%）13（22%）22（26%）肝素（皮下）2（29%）26（45%）26（31%）其研究結(jié)論為，急性缺血性腦卒中后自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化最常發(fā)生，且跟使用的藥物（包括抗凝和抗血小板藥物）無關。第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天A.約9%（98/1125）早期（3-7天）HT，其中5.5%（62/1125）為出血性梗死，

3.2%（36/1125）為腦實質(zhì)血腫。B.統(tǒng)計回歸分析表明，大梗死、心源性腦栓塞、入院時血小板偏低是HT

的獨立危險因素C.65例接受溶栓治療，8例（12.3%）有HT。D.腦實質(zhì)血腫的患者病情加重，臨床結(jié)局不良（死亡或殘疾占91.7%）。E.腦實質(zhì)血腫與大梗死（心源性或其他病因），高血糖和溶栓治療有關。第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天后循環(huán)腦梗死出血性轉(zhuǎn)化在病因、影像學、臨床結(jié)局方面與前循環(huán)腦梗死類似。第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天HT單純性腦梗死大梗死灶的水腫壓迫了軟腦膜血管，當水腫消退時，通過軟腦膜血管叢發(fā)生回流性再灌注，導致瘀點狀出血或血腫形成。

第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Microbleeds(<10mm).GradientechoMRIofthebrain:small,rounded,hypointenseareas(microbleeds)intheleftbasalgangliaregionandrightcortico-subcorticalfrontalregion.微出血與出血轉(zhuǎn)化在MRI上顯示的微出血是否預示著抗血小板、抗凝、溶栓治療后易出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化？目前尚無一致結(jié)論。有兩項研究表明有微出血的患者給予溶栓治療是安全的(CerebrovascDis2004;17:238–241；JNeurolNeurosurgPsychiatry2005;76:70–75)。但也有相反的研究結(jié)論（Stroke2002;33;1457-1458）第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天特點溶栓治療后早期出現(xiàn)發(fā)病突然自發(fā)產(chǎn)生病灶位于梗死中心區(qū)域分為癥狀性和無癥狀性癥狀性顱內(nèi)出血的定義：出現(xiàn)顱內(nèi)出血，臨床上NIHSS評分4分或4分以上。注：該定義并非精確，因為癥狀的惡化還有可能是因梗死灶的惡化引起的，并非所有的溶栓后顱內(nèi)出血都具有相同的臨床的癥狀。rt-PA溶栓相關的顱內(nèi)出血（rt-PArelatedhemorrhage）第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天溶栓藥物的臨床試驗和顱內(nèi)出血（1）藥物臨床試驗例數(shù)劑量起病時間（H）結(jié)果癥狀性顱內(nèi)出血（治療組vs安慰劑）rt-PANINDSI2910.9mg/kg≤3NIHHSS24小時內(nèi)無改善5.6%vs0%rt-PANINDSII3330.9mg/kg≤390天內(nèi)有較好的綜合結(jié)果7.1%vs1.2%rt-PANINDSI+II6240.9mg/kg≤390天內(nèi)有較好的綜合結(jié)果6.4%vs0.6%rt-PAATLANTISA1420.9mg/kg≤3Nobenefit無益11.3%vs0%rt-PAATLANTISB6130.9mg/kg≤3Nobenefit無益6.7%vs1.3%rt-PAECASS-I6201.1mg/kg≤3Nobenefit無益19.8%vs6.8%rt-PAECASS-II8000.9mg/kg≤3Nobenefit無益8.8%vs3.4%rt-PAECASS-III▲8210.9mg/kg3.5-490天內(nèi)有較好的綜合結(jié)果2.4%vs0.3%Acuteischemicstroke-anevidence-basedapproachEditedbyDavidM.Greer.P41▲NEnglJMed.2008;359(13):1317–1329.第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天ECASSIII的爭議點：1.伴糖尿病的患者入組率低2.NIHSS評分超過25分的危重腦卒中患者未入組LydenP.ThrombolyticTherapyforAcutestroke—NotaMomenttoLoseTheNewEnglandJournalofMedicine,2008,359(13):1393第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天溶栓藥物的臨床試驗和顱內(nèi)出血（2）藥物臨床試驗例數(shù)劑量起病時間（H）結(jié)果癥狀性顱內(nèi)出血（治療組vs安慰劑）rt-PA北京急救中心2060.7-0.9mg/kg≤690天內(nèi)有較好的結(jié)果1.47%-2.6%vs0%尿激酶國家“九五”攻關課題協(xié)作組465100-150萬U≤690天內(nèi)有較好的結(jié)果3.09%-4.52%vs2.03%StreptokinaseASK3401.5mU≤4Nobenefit無益，且死亡率過高13.2%vs3%StreptokinaseMAST-E3101.5mU≤6Nobenefit無益，且死亡率過高21.2%vs2.6%StreptokinaseMAST-I6221.5mU≤6Nobenefit無益6.0%vs0.6%AncrodSTAT5000.082-0.167IU/kg/h×72≤390天內(nèi)有較好的結(jié)果5.2%vs2.0%Acuteischemicstroke-anevidence-basedapproachEditedbyDavidM.Greer.P41第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天溶栓相關的顱內(nèi)出血臨床試驗癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率ATLANTISA11.3%PROACTII10.9%ECASSII8.8%ATLANTISstudy7.2%NINDSstudy6.4%SITS-MOST1.7%注：每項研究中顱內(nèi)出血的發(fā)生率不同，主要是因治療的時間窗、藥物、給藥的時間和途徑、入選患者的嚴重程度的不同而導致。第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Stroke,28(11).November1997.2109-2118All22symptomaticICHswithin36hoursofonsetaredisplayed.All21asymptomaticICHsduringfirst36hoursaredisplayed.Figure2.TimingofsymptomaticandfatalICHsint-PA-treatedpatientsrelativetostartoftreatment.第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Table3.SymptomaticHemorrhagesWithin36HoursbyBaselineNIHSSSandCTFindingsofEdemaandMassEffect(t-PA-TreatedPatients)

From:

Stroke,Volume28(11).November1997.2109-2118

第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天rt-PA溶栓相關的顱內(nèi)出血的獨立危險因素

（NINDSrt-PAstudy）rt-PA溶栓治療嚴重的神經(jīng)功能缺損溶栓前的CT檢查提示有腦水腫和占位效應的在單變量分析時，高齡是危險因素，但控制其他危險因素后不再是有意義的危險因素。Intracerebralhemorrhageafterintravenoust-patherapyforischemicstroke.TheNINDSt-pastrokestudygroup.Stroke1997;28:2109-2118第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天rt-PA溶栓相關的顱內(nèi)出血的獨立危險因素

（ECASS-IandECASS-IIdata）rt-PA溶栓治療溶栓前的CT掃描低密度區(qū)的范圍（MCA分布區(qū)0%、≤33%、＞33%）充血性心衰的病史高齡收縮壓增高有使用Aspirin史Stroke1999;30:2280-2284Stroke2001;32:438-441第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Thesedatathereforesuggestthatrt-PA

shouldnotbewithheldforfearsICH,even

whenriskfactorforsICHarepresent.不能夠因為害怕有顱內(nèi)出血并發(fā)癥而不給病人溶栓，即使病人存在有危險因素。采取防范措施，盡可能減少顱內(nèi)出血的并發(fā)癥。Acuteischemicstroke-anevidence-basedapproachEditedbyDavidM.Greer.P46第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天合理的防范措施控制血壓在185/110mmHg以下避免溶栓24小時內(nèi)同時服用抗血小板聚集藥物Acuteischemicstroke-anevidence-basedapproachEditedbyDavidM.Greer.P46第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天溶栓相關的顱內(nèi)出血提示溶栓治療可能會發(fā)生出血的指標溶栓的時間溶栓藥物的劑量卒中的嚴重程度高齡高血壓：尤其是卒中后24小時內(nèi)高血壓高血糖：＞200mg/dl(11.11mmol/l)新興的生物學標志物：MMP-9、PAI-1、TAFI、cFN

注：為了減少出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，要嚴格控制患者的入選標準、治療前監(jiān)測血糖濃度、溶栓后24小時內(nèi)嚴格控制血壓。第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天溶栓相關的顱內(nèi)出血出血后處理：迅速注射6-8U血小板和含有凝血因子Ⅷ的冷沉淀物；外科治療和一般顱內(nèi)出血一樣，但必須先應用血小板和冷沉淀物穩(wěn)定顱內(nèi)出血第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物相關的顱內(nèi)出血抗凝藥物：卒中患者伴有房顫時常用的預防用藥。服用抗凝藥物繼發(fā)顱內(nèi)出血的發(fā)生率：每年1%~5%自發(fā)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率：服用抗凝藥物是非抗凝藥物人群的8~10倍。第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物unfractionatedheparin的比較臨床試驗藥物顱內(nèi)出血例數(shù)%顱外出血例數(shù)%ChamorroHeparin8/839.6--CamerlingoHeparin2/454.40/450ISTLD-heparin16/24290.710/24290.4HD-heparin43/24261.833/24261.4第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物LMWheparinsordanaparoid的比較臨床試驗藥物顱內(nèi)出血例數(shù)%顱外出血例數(shù)%FISSLDnadroparin0/10004/1004.0HDnadroparin0/10106/1015.9TOASTDanaparoid19/6382.925/6383.9FISS-bissLDnadroparin10/2713.7--HDnadroparin15/2456.1--HAESTDalteparin6/2242.713/2245.8TOPASCertoparin2/992.01/991.0Certoparin1/1020.900Certoparin2/1031.900Certoparin4/1004.05/1005.0TASITLD-tinzaparin3/5070.62/5070.4HD-tinzaparin7/4861.44/4860.8第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物相關的顱內(nèi)出血繼發(fā)出血的危險因素高齡治療時間治療強度高血壓病史相關病變：血管淀粉樣變、腦白質(zhì)缺血等第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物相關的顱內(nèi)出血使用華法令過程中，INR高于2-3時，ICH的發(fā)生率將增加，高于4.5時，每增加0.5，ICH的危險性將會加倍，INR增加的程度還與血腫擴大、死亡、預后相關注：治療過程中要檢測INR，力求達到平衡bleedingthromboembolism第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物相關的顱內(nèi)出血conditionOptimalINRDurationofanticoagulationDVTpostreversibleriskfactor2–3(target2.5)3monthsIdiopathicDVT2–3(target2.5)6–12monthsPEpostreversibleriskfactor2–3(target2.5)3monthsIdiopathicPE2–3(target2.5)LifelongParoxysmalAF/CSAFhighrisk2–3(target2.5)LifelongParoxysmalAF/CSAFmediumrisk2–3(target2.5)LifelongParoxysmalAF/CSAFlowriskNowarfarin,aspirinonlyLifelongMechanicalheartvalve(aortic)2–3(target2.5)LifelongMechanicalheartvalve(mitral)2.5–3.5(target3)Lifelong

ACCPconsensusguidelinesforantithrombotictherapy.DVT=deepveinthrombosis,PE=pulmonaryembolus,AF=atrialfibrillation,CSAF=chronicstableatrialfibrillation.第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物相關的顱內(nèi)出血華法令引發(fā)出血時，要及時糾正機體凝血紊亂的狀態(tài)。在一組回顧性研究中，研究人員對39位帶有機械性心臟瓣膜的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，13位患者在發(fā)生顱內(nèi)出血后48小時內(nèi)死亡，而26位經(jīng)過逆轉(zhuǎn)凝血紊亂而存活。第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物相關的顱內(nèi)出血華法令引發(fā)顱內(nèi)出血后的逆轉(zhuǎn)方案藥物劑量恢復到正常INR的時間備注維生素K5–10mgintravenous6–24h替代IXandX因子需要至少24個小時，不建議單獨使用新鮮凍血漿20–40ml/kg12–32h需要大量，長時的使用

凝血酶原復合物25–50iU/kg(可以依據(jù)產(chǎn)品的不同而劑量有所改變)15min每個因子的濃度不同，VII因子半衰期短，需要同時靜脈注射維生素K。潛在的致血栓前狀態(tài)的可能。重組活化人凝血因子VII10–50lg/kg15min昂貴，半衰期短。潛在的致血栓前狀態(tài)的可能。第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物相關的顱內(nèi)出血出血控制后的抗凝治療治療的必要性：裝有人工瓣膜的患者，每年患缺血性卒中的風險是4%，瓣膜血栓的風險是1.8%治療的爭議性：對于出血之后的抗凝治療，如靜脈肝素或是皮下注射低分子肝素還是繼續(xù)華法令治療的效果現(xiàn)在還不明確第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗凝藥物相關的顱內(nèi)出血出血控制后的抗凝治療

尋求血栓栓塞和再發(fā)顱內(nèi)出血之間的平衡低風險患者（如既往有深靜脈血栓或是肺栓塞）：再發(fā)顱內(nèi)出血的危險性大于抗凝治療的益處。高風險患者（如人工瓣膜、既往有缺血事件的慢性房顫）：應當考慮恢復抗凝治療。第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗血小板聚集藥物相關的顱內(nèi)出血最普遍、最常用的藥物：阿司匹林，主要用于心腦血管疾病的一、二級預防。阿司匹林引發(fā)腦出血的發(fā)生率：每年0.05-0.4‰近日，荷蘭研究發(fā)現(xiàn)抗血小板聚集藥物可以導致腦微出血，其中阿司匹林更容易引發(fā)腦葉微出血。第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗血小板聚集藥物相關的顱內(nèi)出血阿司匹林引發(fā)出血的相關危險因素既往卒中和出血病史高血壓年齡淀粉樣血管病合用抗凝藥物血管炎、動脈瘤、血管畸形凝血障礙第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗血小板聚集藥物相關的顱內(nèi)出血總體評價：在心腦血管疾病的預防治療中，阿司匹林利大于弊。但是微出血的患者能否繼續(xù)阿司匹林治療，仍無確切的相關研究。第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天噻吩吡啶類藥物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs阿司匹林抗血小板聚集藥物相關的顱內(nèi)出血

顱內(nèi)出血噻吩吡啶類發(fā)生顱內(nèi)出血比例較阿司匹林有更低的趨勢，雖然沒有顯著性差異（37/11159[3.3%]vs45/11157[4.0%];OR:0.82,95%CI:0.53to1.27)。

顱外出血阿司匹林發(fā)生胃腸道出血顯著高于噻吩吡啶類（276/11126[2.5%]vs198/11128[1.8%]）。第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗血小板聚集藥物相關的顱內(nèi)出血噻吩吡啶類藥物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs阿司匹林

噻吩吡啶類發(fā)生顱內(nèi)出血比例較阿司匹林有更低的趨勢，雖然沒有顯著性差異第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗血小板聚集藥物相關的顱內(nèi)出血噻吩吡啶類藥物（氯吡格雷，噻氯匹定）vs阿司匹林

阿司匹林發(fā)生胃腸道出血顯著高于噻吩吡啶類第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

一項西洛他唑?qū)φ瞻⑺酒チ值碾S機雙盲研究，入組缺血性卒中患者720例。藥物相關的總體出血事件：4%（西洛他唑）vs9%（阿司匹林），阿司匹林組更普遍。癥狀性顱內(nèi)出血：西洛他唑1例，阿司匹林5例，有顯著差異。研究指出顱內(nèi)出血和基線時MR檢出腦微出血相關，并建議在長期抗血小板治療前應該篩查是否存在腦微出血?？寡“寰奂幬锵嚓P的顱內(nèi)出血西洛他唑相關的顱內(nèi)出血TheLancetNeurology2008;7:494-99第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天123456用藥

發(fā)生時間（月）