希羅達(dá)結(jié)直腸癌治療進(jìn)展

關(guān)于希羅達(dá)結(jié)直腸癌治療進(jìn)展臨床流行病學(xué)男：16.6/10萬女：14.7/10萬男：11.9/10萬女：7.7/10萬全球結(jié)腸癌平均發(fā)病率 直腸癌平衡發(fā)病率第2頁,共63頁，2024年2月25日，星期天上海：1973年2.37/10萬→1993年8.61萬/10萬 年增4.2%(上海市腫瘤登記處統(tǒng)計(jì))廣東：1972年2.65/10萬→1992年6.30/10萬

(中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院萬德森)臨床流行病學(xué)第3頁,共63頁，2024年2月25日，星期天PeterR.Hawley1931例根治術(shù)后5年生存率大腸癌術(shù)后5年生存率時間1948-19521953-19571958-19621963-1967總數(shù)男性53.849.357.455.3女性55.463.259.366.2總數(shù)54.555.458.159.556.6摘自Maingot《腹部外科手術(shù)學(xué)》第4頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

上海醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院1384例腫瘤類型 5年存活率10年存活率直腸癌 47.20% 40.28%結(jié)腸癌n=324 54.63% 53.90%

1972~1975年上海市腫瘤研究所6905例分析5年生存率27.8%大腸癌術(shù)后5年生存率第5頁,共63頁，2024年2月25日，星期天美國Smart(1992)59537例結(jié)直腸癌大腸癌術(shù)后5年生存率

原位癌病變局限區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不詳合計(jì)例數(shù)212919390221321200538815年生存率%94.181.655.35.728.554.8中間生存期(年)

>1093.90.81.13.5第6頁,共63頁，2024年2月25日，星期天綜合治療手術(shù)化療（術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后）放療（術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后）放化療第7頁,共63頁，2024年2月25日，星期天5-氟尿嘧啶（5-FU）喃氟啶（FT207）優(yōu)福啶（UFT）氟鐵龍（5-DFUR，F(xiàn)urtulon）絲裂霉素C（MMC）順鉑（DDP）卡鉑（CBP）化 療(傳統(tǒng)常用藥物)第8頁,共63頁，2024年2月25日，星期天化 療(新藥)CPT-11（Irinotecan，依立替康）L-OHP（Oxaliplatin，樂沙定）Xeloda（Capecitabine，希羅達(dá)）Tomudex（Rattitrexed）Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶）Edrecolomab（單抗17-1A）Bevacizumab(Anti-VEGFAb;Avastin)第9頁,共63頁，2024年2月25日，星期天氟嘧啶類藥物的發(fā)展5FU已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年5-FU開發(fā)506070809020005-FU針劑非選擇性口服5－FUFT207腫瘤選擇性口服5－FU前體藥Futulon第10頁,共63頁，2024年2月25日，星期天5－Fu常用方案：CRC傳統(tǒng)化療：以Fu類方案為主

5-FU+LV –bolus(MayoClinic) –infusional(DeGramont,AIO,Lokich)

–

bolus(RoswellPark)第11頁,共63頁，2024年2月25日，星期天5FU治療大腸癌的主要用藥方案名稱 縮寫 劑量和用法MayoClinicFUFOL 5FU400-600mg/m2iv FA20mg/m2iv d1-5every4Weeks 5FU375-400mg/m2

Weekly FA20mg/m2iv for6weeks2weeksrestMayoClinicWeekly第12頁,共63頁，2024年2月25日，星期天5FU治療大腸癌的主要用藥方案名稱 縮寫 劑量和用法DeGramout

LV5FU25FU400mg/m2ivdl FA200mg/m2over2h followedby5FU600mg/m2 over22h d1-2every2weeksAIO-Germany

FU24h/FAFA500mg/m2over2h followedby5FU2600mg/m2 over24hweeklyfor 6weeksthenwksrest第13頁,共63頁，2024年2月25日，星期天

683stageIVpatientsIFL:Irinotecan+5-FU/LVIrinotecan5-FU/LV(Mayo)RANDOMIZATION5-Fu相關(guān)的臨床研究－

SaltzTrial:Schema第14頁,共63頁，2024年2月25日，星期天4.24.37.0TTP(mo)12.012.614.8OverallSurvival(mo)18%21%39%RRIrino5-FU/LVIFLSaltzLBetal.NEnglJMed.2000;343:905.5-Fu相關(guān)的臨床研究－

SaltzTrial:Results第15頁,共63頁，2024年2月25日，星期天deGramontPhaseIIITrial（First-Line）RANDOMIZATIONFOLFOX4(Infusional5-FU/LV+Oxaliplatin)LV5FU2(Infusional5-FU/LV)deGramontAetal.JClinOncol.2000;18:2938.N=210N=2105-Fu相關(guān)的臨床研究－

FOLFOX4vsLV5FU2第16頁,共63頁，2024年2月25日，星期天Results.1315.914.7MedianSurvival(months)<.0038.95.9PFS(months)<.00149%22%RRPValueFOLFOXLV5FU2deGramontAetal.JClinOncol.2000;18:2938.5-Fu相關(guān)的臨床研究－

FOLFOX4vsLV5FU2第17頁,共63頁，2024年2月25日，星期天RANDOMIZATION

CPT-11: 200mg/m2d1q3wks Oxaliplatin: 85mg/m2d1q3wks

CPT-11: 125mg/m2/wkx4wks,q6wks 5FU: 500mg/m2/wkx4wks,q6wks LV: 20mg/m2/wkx4wks,q6wks

Oxaliplatin: 85mg/m2d1q2wks 5-FU: 400IV/600CImg/m2d1,2q2wks LV: 200mg/m2d1,2q2wks

（First-LineTherapyofAdvancedCRC）

MetastaticDisease

BolusSaltz

RegimenInfusionalFOLFOX-4RegimenWassermanRegimenN=289N=277N=275GoldbergRetal,JCO,Jan1,20045-Fu相關(guān)的臨床研究－

NCCTGN9741

第18頁,共63頁，2024年2月25日，星期天N9741:ClinicalEfficacy3445(p=0.002)31ORR(%)6.58.7(p=0.014)6.9TTP(mo)17.4(p=0.04)19.5*(p=0.0001)14.8MS(mo)IROXFOLFOX4IFLGoldbergRetal,JCO,Jan1,20045-Fu相關(guān)的臨床研究－

NCCTGN9741

第19頁,共63頁，2024年2月25日，星期天Post-TrialTreatment

IFL FOLFOX IROX (N=251)

(N=259)(N=262)Receivedpost-trial 67%75% 70%treatmentOxaliplatin 24%8% 9%Irinotecan 25% 60% 32%5-FU 41%40% 50%5-Fu相關(guān)的臨床研究－

NCCTGN9741

第20頁,共63頁，2024年2月25日，星期天5-Fu為CRC治療的基本藥物過去5年新藥/方案屢見屢新且療效不斷提高IFL較5FU/LV改進(jìn)OS(Goldberg,saltz)FOLFOX優(yōu)于5FU/LV(deGramont)OS:FOLFOX>IFL(NCCTG9741,Goldberg)CRC傳統(tǒng)化療：總結(jié)第21頁,共63頁，2024年2月25日，星期天氟嘧啶類藥物的發(fā)展5FU已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療乳腺、胃腸道腫瘤近40年5-FU開發(fā)506070809020005-FU針劑非選擇性口服5－FUFT207腫瘤選擇性口服5－FU前體藥Futulon新一代高效腫瘤內(nèi)激活希羅達(dá)

希羅達(dá)（能否替代5－Fu成為CRC治療的基本藥物？第22頁,共63頁，2024年2月25日，星期天IntestineLiverXeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FUTumor>>healthytissueXelodaCyDCE5'-DFCR=5'-deoxy-5-fluorocytidine;5'-DFUR=5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD=cytidinedeaminase;CE=carboxylesterase希羅達(dá)作用機(jī)制Thymidinephosphorylase(TP)第23頁,共63頁，2024年2月25日，星期天XelodaSA:CRC1stL世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)為MCRC1stL美國NCCN指南推薦為1stLSA英國NICE也推薦：費(fèi)用↓NCCN:NationalComprehensiveCancerNetworkNICE:NationalInstituteofClinicalExcellence第24頁,共63頁，2024年2月25日，星期天希羅達(dá)一線治療CRC希羅達(dá)單藥與5－FU比較希羅達(dá)能否替代5－Fu成為CRC一線化療的基本藥物？?第25頁,共63頁，2024年2月25日，星期天MCRC1stL:Xelodavsbolus5FU/LV二項(xiàng)歐/美III期國際開放RT:n=1207方案：Xeloda:12502×14/21dvsMayo:LV20→bolus5-FU425,dl–5/28d療效：Xeloda(n=603)5FU/LV(n=604)PR+CR(%)26(22-30)17(14-20)<0.00022213<0.0001P值曾AC 21 9<0.05轉(zhuǎn)移肝2617

肺33 10

單個38 24

多個22 15MTTP(mo)4.64.7MOS(mo)12.912.8

安全性好：5FU常見S/E↓;FNP&Sepsis↓;S/E住院少；S/E減量少IRCPauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.?2001byASCO第26頁,共63頁，2024年2月25日，星期天Xeloda:減量對療效影響不顯著*XelodaHR=0.97p=0.78↓5FU/LVHR=1.12P=NS↓PD危險(xiǎn)↓PD危險(xiǎn)↑*Atime-dependentCoxregressionanalysisPD危險(xiǎn)無差別PauloM.Etal.JClinOncol19:2282-2292.?2001byASCO第27頁,共63頁，2024年2月25日，星期天Xelodaiscomparabletoinfused5-FU1deGramontAetal.JClinOncol1997;15:808–152K?hneCHetal.JClinOncol2003;21:3721–283Meta-AnalysisGroupCancer.JClinOncol1998;16:301–84TwelvesC.EurJCancer2002;38(Suppl.2):S15–S20第28頁,共63頁，2024年2月25日，星期天希羅達(dá)一線治療CRC希羅達(dá)單藥優(yōu)于5－FU/LV希羅達(dá)聯(lián)合用藥與5－Fu相關(guān)方案比較希羅達(dá)能否替代5－Fu成為CRC一線聯(lián)合化療的基本藥物？?第29頁,共63頁，2024年2月25日，星期天XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床研究CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第30頁,共63頁，2024年2月25日，星期天試驗(yàn)設(shè)計(jì)(n=96)奧沙利鉑

130mg/m2(2小時靜脈輸注)Xeloda

1,000mg/m2每天2次Day從I期臨床試驗(yàn)中推薦的方案1男性/女性(%)=64/36;中位年齡=64歲228%既往接受過(新)輔助治療第1

(pm)–15天(am)休息181521在第22天重復(fù)1Díaz-RubioEetal.AnnOncol2002;13:558–652CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第31頁,共63頁，2024年2月25日，星期天XELOX在所有亞組中都有高反應(yīng)率患者(%)80604020050

總體 肝臟 肺 是 否 ≤80 >80 <60 ≥60 轉(zhuǎn)移灶 (新)輔助 KPS 年齡

化療555561565560546053CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091第32頁,共63頁，2024年2月25日，星期天1CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-20912GoldbergRetal.JClinOncol.2004;22:23-303deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47XELOX

(n=96)1FOLFOX4(n=267)2FOLFOX4(n=210)3PR+CR(%)554550PFS(月)7.78.78.2OS(月)19.519.516.2XELOX的結(jié)果足以與FOLFOX4相比第33頁,共63頁，2024年2月25日，星期天XELOX與FOLFOX4相比更好的安全性3/4級不良反應(yīng)(%)XELOX

(n=96)1FOLFOX4

(n=267)2FOLFOX4

(n=209)3中性粒細(xì)胞減少癥74742發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥041腹瀉161212惡心/嘔吐1366手足綜合征3N/R0感覺神經(jīng)病變1718181CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-20912GoldbergRetal.JClinOncol.2004;22:23-303deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938–47第34頁,共63頁，2024年2月25日，星期天XELOX改善患者的利益1deGramontAetal.JClinOncol2000;18:2938-472CassidyJ,etal.JournalofClinicalOncology.2004;22(11):2084-2091天數(shù)/患者706050403020100

FOLFOX與5-FU/LV1

FOLFOX1住院天數(shù) XELOX2住院天數(shù)

相比獲得的TTP第35頁,共63頁，2024年2月25日，星期天XELOX:治療MCRC高效的一線方案高效總反應(yīng)率：55%中位無進(jìn)展生存期(PFS):7.7個月中位總生存期(OS):19.5個月足以與FOLFOX4相比與FOLFOX4相比有更理想的安全性減少中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率(7%vs42~47%)比FOLFOX4改善的方便性從而簡化方案第36頁,共63頁，2024年2月25日，星期天XELIRI(卡培他濱+依立替康)一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床研究PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)第37頁,共63頁，2024年2月25日，星期天USphaseIIstudy(n=52)Male/female(%)=56/44;medianage=58yearsPrimarytumour=84%colon,12%rectum,4%both14patients

65

treatedat750/200Irinotecan

250mg/m2

asa90-minutei.v.infusionXeloda

1,000mg/m2twicedailyRepeatcycleatday22DayDay1(pm)–15(am)Rest181521PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)第38頁,共63頁，2024年2月25日，星期天XELIRIandIFLregimens

appeartohavesimilarefficacy1PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304);

2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009);

第39頁,共63頁，2024年2月25日，星期天1PattYZetal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S93(Abst304)2GoldbergRetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:252(Abst1009);XELIRI:favourablesafetyprofilecomparedwithIFLregimens第40頁,共63頁，2024年2月25日，星期天中位總生存期(月)反應(yīng)率XELIRIXELOXFOLFOX4FOLFIRIIFLXeloda5-FU/LV各種結(jié)直腸癌一線化療方案比較(2)第41頁,共63頁，2024年2月25日，星期天1CassidyJetal.JClinOncol2004;22:2084-91;2GoldbergRetal.JClinOncol2004;22:23-30

3PattYZetal.ProcAmSocClinOncol2004;23:271(Abst3602)

4DouillardJYetal.Lancet2000;355:1041-75CustemEV,etal.BritishJournalofCancer2004;90(6):1190-76FyfeGA,etal.ProcAmSocClinOncol2004;(Abst3617)月TTPOSXELOX(n=96)

1FOLFOX4(n=267)

2XELIRI(n=52)

3IFL(n=264)

2FOLFIRI(n=145)

4Xeloda(n=603)

55-FU/LV(n=604)

5各種結(jié)直腸癌一線化療方案比較(1)IFL+Avastin(n=403)

6第42頁,共63頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌各種化療方案每周期費(fèi)用比較RMB*含導(dǎo)管費(fèi)用第43頁,共63頁，2024年2月25日，星期天近期進(jìn)展：口服替代靜脈用藥Xeloda

經(jīng)循證研究，療效與5-FU/LV方案相同，毒性較低，方便使用。對5-FU耐藥者仍有較高療效。第44頁,共63頁，2024年2月25日，星期天希羅達(dá)一線治療CRC希羅達(dá)聯(lián)合方案在療效及安全性上優(yōu)于5－Fu相關(guān)方案

希羅達(dá)替代5－Fu可以成為CRC一線化療的基本藥物。是否可以用于輔助化療？希羅達(dá)單藥優(yōu)于5－FU/LV第45頁,共63頁，2024年2月25日，星期天Xelodamonotherapy:aclearroute

intotheadjuvantsettingConvincingevidenceinMCRC(n=1207)Canitreplace5-FUintheadjuvantsetting?Potentialbenefitsconvenientoraltherapyimprovedtolerabilitycostsavings第46頁,共63頁，2024年2月25日，星期天DukesC期結(jié)腸癌輔助化療的X-ACT試驗(yàn)第一臨床終點(diǎn)：無疾病生存率(DFS)第二臨床終點(diǎn)：無復(fù)發(fā)生存率(RFS)總體生存率耐受性(NCICCTG)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)生活質(zhì)量未經(jīng)化療Dukes’C,手術(shù)后≤

8周

卡培他濱1,250mg/m2每天二次,

d1–14,q21dn=1,004靜脈推注5-FU/LV5-FU425mg/m2+

LV20mg/m2,d1–5,q28dn=983試驗(yàn)入組1998–200124周

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第47頁,共63頁，2024年2月25日，星期天病例篩選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18~75歲組織學(xué)確診的DukesC期的結(jié)腸癌手術(shù)后完全康復(fù)ECOG一般狀況評分≤1壽命≥5年

排除標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶既往接受過細(xì)胞毒化療或器官移植臨床上明顯的心臟疾患嚴(yán)重的腎功能不全中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙孕婦或哺乳期的婦女

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第48頁,共63頁，2024年2月25日，星期天X-ACT兩個治療組患者資料具有很好的可比性

卡培他濱

n=1,004(%)靜脈推注5-FU/LV

n=983(%)中位年齡(范圍)62(25–80)63(22–82)ECOG0/185/1585/15男性/女性54/4654/46CEA正常8384T1-2

T3

T410

76

1410

76

14N1/270/3071/29分化好

中度分化

分化差9

65

1710

63

20

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第49頁,共63頁，2024年2月25日，星期天1.00.80.60.40 1 2 3 4 5 6HR=0.87(95%CI:0.75–1.00)

p=0.0528 3年生存率卡培他濱(n=1,004) 64.2%5-FU/LV(n=983) 60.6%

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)無疾病生存率(DFS)改善的趨勢(ITT)年評估概率第3年時的絕對差值：3.6%第50頁,共63頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)越的無復(fù)發(fā)生存率(RFS)

3年生存率卡培他濱(n=1,004) 65.5%5-FU/LV(n=983) 61.9%0 1 2 3 4 5 61.00.80.60.4HR=0.86(95%CI:0.74–0.99)

p=0.0407

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)年評估概率第3年時的絕對差值：3.6%第51頁,共63頁，2024年2月25日，星期天總生存率(OS)改善的趨勢

(ITT)0 1 2 3 4 5 6HR=0.84(95%CI:0.69–1.01)

p=0.07061.00.80.60.4

3年生存率卡培他濱(n=1,004) 81.3%5-FU/LV(n=983) 77.6%

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)年評估概率第3年時的絕對差值：3.7%第52頁,共63頁，2024年2月25日，星期天X-ACT中Mayo組與其它臨床試驗(yàn)的結(jié)果具有可比性(DukesC期,僅結(jié)腸癌)INT0089*n=7691Andre*n=2562IMPACTn=3133X-ACTn=983Mayo

3年DFS63616261Mayo

3年OS738176781HallerDGetal.Inpreparation2AndréTetal.JClinOncol2003;15:2896–9033IMPACT.Lancet1995;345:939–44*

數(shù)據(jù)來源于Kaplan-Meier曲線第53頁,共63頁，2024年2月25日，星期天因素危險(xiǎn)比率95%CIP值卡培他濱的治療0.8260.709-0.9620.0141年齡0.9990.992-1.0070.9010女性性別0.7640.653-0.8940.0008N10.5830.497-0.683<0.001從手術(shù)至隨機(jī)分組的時間1.0040.997-1.0110.3125正常的CEA值0.3890.312-0.485<0.001DFS的多變量分析確定總體結(jié)果

CassidyJ.,etal.ProcAmSocClinOncol2004;23(Abst.

3509)第54頁,共63頁，2024年2月25日，星期天卡培他濱的治療預(yù)示DFS,RFS和OS的改善考慮的因素:

年齡,性別,淋巴結(jié),

從手術(shù)至隨機(jī)分組的時間,CEA基線值多變量分析危險(xiǎn)比率95%CIP值DFS0.8260.709~0.9620.0141RFS0.8090.691~0.9460.0080OS0.7880.643~0.9640.0208

CassidyJ.,et