醫(yī)學遺傳學單基因病下

關于醫(yī)學遺傳學單基因病下常染色體隱性遺傳病分析時應注意的問題確認偏倚與校正（Weinberg先證者法）親緣系數(shù)和近親結婚(一)、選擇偏倚的產生：

AR攜帶者生育n個子女都正常的概率為（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏檢而造成患者比例偏大（>1/4）第2頁,共78頁，2024年2月25日，星期天(二)、親緣系數(shù)和近親結婚親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個人，在某一位點上具有同一基因的概率近親結婚：是指在3-4代以內有共同祖先的個體之間的婚配第3頁,共78頁，2024年2月25日，星期天2AaAa121ⅠⅡⅢ親兄妹：設Ⅱ1有一個基因a該基因有1/2可能來自Ⅰ1而且Ⅰ1將a又傳給Ⅱ2的可能性是1/2×1/2=1/4同理,Ⅰ2的基因a傳給Ⅱ1又傳給Ⅱ2的可能性也是1/4某一基因相同的可能性=1/4+1/4=1/2堂\表兄妹:1/4×1/4+1/4×1/4=1/8第4頁,共78頁，2024年2月25日，星期天與先證者的親緣關系親緣系數(shù)一卵雙生1一級親（父母、同胞、子女）1/2二級親（祖父母/外祖父母、1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥孫子女/外孫子女）三級親（曾祖父母/外曾祖父母、1/8曾孫子女/外曾孫子女、一級表親）親級與親緣系數(shù)親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級數(shù)第5頁,共78頁，2024年2月25日，星期天隨機婚配每胎得患兒的概率為：1/150×1/150×1/4=1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/150×1/8×1/4=1/4800表兄妹婚配出生半乳糖血癥患兒風險比隨機婚配約高19倍姨表兄妹婚配半乳糖血癥家系已知半乳糖血癥在人群中的雜合子攜帶者頻率為1/150第6頁,共78頁，2024年2月25日，星期天Cenani-LenzsyndromerestrictedtolimbandkidneyanomaliesassociatedwithLRP4missensemutation第7頁,共78頁，2024年2月25日，星期天三、常染色體隱性遺傳病發(fā)病風險的估計（一）家族無患者時發(fā)病風險的估計根據(jù)Hardy-Weinberg定律的公式：

p2+2pq+q2=1和p+q=1，發(fā)病率=P（aa）（即隱性純合體在群體中出現(xiàn)的頻率）=q2攜帶者頻率＝P（Aa）＝2pqAR的致病基因頻率q=發(fā)病率P（aa）＝q2

第8頁,共78頁，2024年2月25日，星期天假設：一對等位基因A和a，基因A頻率為p，a頻率為q；則基因型頻率必須符合二項式：

(p+q)2=p2+2pq+q2=1

基因型AA的頻率基因型aa的頻率基因型Aa的頻率第9頁,共78頁，2024年2月25日，星期天設在群體中某種AR遺傳病的發(fā)病率為10-4。隱性致病基因的頻率q=q2=10-4=0.01，顯性基因的頻率p=1-q=1-0.01=0.99；群體中攜帶者的頻率P(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈1/50。第10頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

隨機婚配夫婦雙方同為攜帶者概率=P(Aa)×P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2

雙親同為攜帶者時，其子女發(fā)病的可能性為1/4隨機婚配時，子女的發(fā)病風險(子女發(fā)病率)=(1/50)2×1/4=1/10000。

第11頁,共78頁，2024年2月25日，星期天表兄妹之間近親婚配表兄妹同為攜帶者的可能性等于1/50×1/8，子女的發(fā)病風險則為1/50×1/8×1/4=1/1600，表兄妹婚配其子女的發(fā)病風險比隨機婚配時提高了6.25倍。第12頁,共78頁，2024年2月25日，星期天風險估計的關鍵

（1）找出夫妻同為攜帶者的概率

同為攜帶者的概率=各自為攜帶者的概率的乘積

（2）家系中的患者可提供信息

第13頁,共78頁，2024年2月25日，星期天1例先天性聾啞系譜ⅠⅡⅢⅣⅢ5與Ⅲ6生第3胎的發(fā)病風險？Ⅲ5與Ⅲ6生第1胎時的發(fā)病風險？Ⅲ5若隨機婚配(人群發(fā)病率為萬分之一)，其子女的發(fā)病風險？

先天性耳聾系譜Ⅱ3與Ⅱ

5是攜帶者的概率分別=2/3

（2/3×1/2）×（2/3×1/2）×1/4=1/363.1/3×（2×1/10000）×1/4=1/6001.1×1×1/4=1/4第14頁,共78頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)性連鎖遺傳病

控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關。它包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。第15頁,共78頁，2024年2月25日，星期天致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個體發(fā)病，稱為X連鎖顯性(X-linkeddominant，XD)遺傳病。在X連鎖遺傳中，男性為半合子一、X連鎖顯性遺傳病

(X-linkeddominant，XD)

半合子(hemizygote)：是指男性體細胞內X染色體上的基因不是成對存在的。

交叉遺傳(criss-crossinheritance)：男性的X染色體來源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。第16頁,共78頁，2024年2月25日，星期天常見有：抗維生素D性佝僂病、遺傳性腎炎、口面指綜合癥、色素失調癥等十多種

男性發(fā)病率=致病基因頻率女性的發(fā)病率=2×男性發(fā)病率女性患者多為雜合子，正?；蚬δ苎a償，病情輕X連鎖顯性遺傳?。╔-linkeddominantinheritance，

XD）第17頁,共78頁，2024年2月25日，星期天抗維生素D性佝僂病身材矮小,可伴有佝僂病或骨質疏松癥的各種表現(xiàn)病因：PHEXgenemutation第18頁,共78頁，2024年2月25日，星期天色素失調癥（incontinentiapigmenti）是一種皮膚色素異常的病，女孩多見，15％～40％病兒有陽性家族史，一般認為屬X連鎖遺傳性疾病。男性患者屬純合子，病變較重，大多死于胎內，女性患者為雜合子，僅有一個異?；?，故癥狀較輕，亦較多見。

病因：NEMOgenemutation第19頁,共78頁，2024年2月25日，星期天口面指綜合征：面部畸形、口腔異常及骨骼畸形的先天性綜合征

病因：Cxorf5genemutation第20頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

常見的遺傳關系之一：

XD病女性患者和正常男性婚配

XAXa

XaYXaXAXaYXaXaXaY

XAXa

XAY正常正?；颊呋颊叩?1頁,共78頁，2024年2月25日，星期天常見的遺傳關系之二：

XD病正常女性和男性患者婚配

XaXa

XAYXaXaXAYXAXa

XaY

患者正常第22頁,共78頁，2024年2月25日，星期天一些X連鎖顯性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位口面指綜合征I型orofaciodigitalsyndromeI311200Xp22.3-p22.2高氨血癥I型(鳥氨酸氨甲?；D移酶缺乏)ornithinetranscarbamylasedeficiency311250Xp21.1Alport綜合征Alportsyndrome301050Xq22.3色素失調癥incontinentiapigmenti308300Xq28第23頁,共78頁，2024年2月25日，星期天XD常見的親代婚配類型與子代類型

常見的親代婚配類型子代類型XA/XaXa/Y兒子：1/2正常（Xa/Y）

1/2患者（XA/Y）女兒：1/2正常（Xa/Xa）

1/2患者（XA/Xa）Xa/XaXA/Y兒子：全部正常（Xa/Y）女兒：全部患者（XA/Xa）第24頁,共78頁，2024年2月25日，星期天1、女性患者比男性患者約多一倍2、患者雙親之一患病3、母親患病，兒女各1/2可能患??；父親患病，女兒都患病，兒子都正常4、系譜中可見連續(xù)遺傳XD的系譜特點：第25頁,共78頁，2024年2月25日，星期天抗維生素D性佝僂病系譜第26頁,共78頁，2024年2月25日，星期天如果帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X連鎖隱性(X-linkedrecessive，XR)遺傳病。

男性發(fā)病率=致病基因頻率女性的發(fā)病率=致病基因頻率的乘方

例如：人類的紅綠色盲是X連鎖隱性遺傳病，在中國人群中，男性發(fā)病率為7%，女性發(fā)病率為0.49%，攜帶者頻率為14%二、X連鎖隱性遺傳病(X-linkedrecessive,XR)

第27頁,共78頁，2024年2月25日，星期天常見的XR?。杭仔脱巡?、紅綠色盲、魚鱗病、Duchenne型進行性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）、蠶豆病、睪丸女性化綜合征、自毀容貌綜合征等HemophiliaA第28頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

血友病A：凝血因子Ⅷ編碼基因突變導致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性XR遺傳病。

血友病B：凝血因子IX關節(jié)腔因多次出血而致關節(jié)腫大第29頁,共78頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共78頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共78頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

色盲:一種先天性色覺障礙疾病,最常見的是紅綠色盲,為X連鎖隱性遺傳病，紅綠色盲決定于X染色體上的兩對基因，即紅色盲基因和綠色盲基因。第33頁,共78頁，2024年2月25日，星期天1例紅綠色盲系譜圖第34頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

魚鱗?。撼Ｒ姷倪z傳性皮膚角化病,主要表現(xiàn)為四肢伸側或軀干部皮膚干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鱗屑，外觀如魚鱗狀或蛇皮狀?；蚨ㄎ唬篨p22.3第35頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

自毀容貌綜合癥：由于次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的遺傳缺陷,使得次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉換為IMP和GMP，而是降解為尿酸。第36頁,共78頁，2024年2月25日，星期天Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥(DMD)：不同程度和分布的進行性加重的骨骼肌萎縮和無力。病因：編碼抗肌萎縮蛋白的基因突變所致，X連鎖隱性遺傳病，抗肌萎縮蛋白位于肌細胞膜脂質中對穩(wěn)定細胞膜，防止細胞壞死自溶起重要作用。發(fā)病率為1/3500男性活嬰，攜帶者（女性）頻率為1/2300第37頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

蠶豆?。河址Q葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥，患者在食用蠶豆或喹諾酮類藥物時引發(fā)急性溶血，是X連鎖隱性遺傳病。第38頁,共78頁，2024年2月25日，星期天一些X連鎖隱性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位色盲colorblindness303800Xq28睪丸女性化androgeninsensitivitysyndrome300068Xq11-q12魚鱗癬ichthyosis308100Xp22.32Lesch-Nyhan綜合征Lesch-Nyhansyndrome300322Xq26-q27.2眼白化病albinism,ocular,typeI300500Xp22.3Hunter綜合征mucopolysaccharidosistypeII309900Xq28無丙種球蛋白血癥immunodeficiencywithhyper-IgM,type1308230Xq26Fabry病(糖鞘脂貯積癥)Fabrydisease301500Xq22Wiskott-Aldrich綜合征Wiskott-Aldrichsyndrome301000Xp11.23-p11.22G-6-PD缺乏癥glucose-6-phosphatedehydrogenase305900Xq28腎性尿崩癥diabetesinsipidus,nephrogenic,X-linked304800Xq28慢性肉芽腫病granulomatousdisease306400Xp21.1血友病BhemophiliaB306900Xq27.1-q27.2無汗性外胚層發(fā)育不良癥ectodermaldysplasia1305100Xq12-q13.1第39頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

常見的遺傳關系之一：

XR病女性攜帶者和正常男性婚配XAXaXAYXAXaXAYXAXAXAYXAXaXaY

正常正常攜帶者患者第40頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

常見的遺傳關系之二：

XR病正常女性和男性患者婚配XAXAXaYXAXAXaYXAXaXAY攜帶者正常第41頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

常見的遺傳關系之三：

XR病女性攜帶者和男性患者婚配XAXaXaYXAXaXaYXAXaXAYXaXa

XaY攜帶者正?；颊呋颊叩?2頁,共78頁，2024年2月25日，星期天紅綠色盲患者、攜帶者的集中婚配方式及其傳遞規(guī)律第43頁,共78頁，2024年2月25日，星期天XR常見的親代婚配類型與子代類型XA/XA×Xa/Y女兒：肯定雜合子（XA/Xa）兒子：正常（XA/Y）XA/Xa×XA/Y女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa）

1/2正常（XA/XA）兒子：1/2正常（XA/Y）

1/2患者（Xa/Y）XA/Xa×Xa/Y女兒：1/2肯定雜合子（XA/Xa）

1/2患者（Xa/Xa）兒子：1/2正常（XA/Y）

1/2患者（Xa/Y）第44頁,共78頁，2024年2月25日，星期天XR的系譜特點：1、患者男性遠多于女性，系譜中往往只有男性患者2、雙親無病時，兒子可能患病，女兒不患病，如果兒子患病，母親肯定是攜帶者;3、女兒是患者，父親一定是患者，母親一定是攜帶者；4、由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、舅父(或外甥)、外祖父(或外孫)、姨表兄弟可能患病，其他人一般不會患病;5、系譜中一般不連續(xù)傳遞，常見隔代遺傳。第45頁,共78頁，2024年2月25日，星期天Y連鎖遺傳：是指位于Y染色體上的基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式Y連鎖的遺傳基因，父傳子，子傳孫，又稱全男性遺傳(holandricinheritance)三、Y連鎖(Y-linked)遺傳病第46頁,共78頁，2024年2月25日，星期天大多與睪丸形成、性別決定有關系。已知的有：H-Y抗原、睪丸決定因子（即性別決定區(qū)）、無精子因子、外耳道多毛癥等第47頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜

第48頁,共78頁，2024年2月25日，星期天一、兩種單基因性狀或疾病的自由組合

兩種基因位于不同對染色體上遵循自由組合定律可根據(jù)概率乘法定律估計子女的發(fā)病風險第五節(jié)兩種單基因性狀或疾病的伴隨傳遞第49頁,共78頁，2024年2月25日，星期天父親是短指癥患者，母親表型正常，婚后生育一白化病患兒。問這對夫妻以后再生孩子時發(fā)病情況如何？短指(常顯性，A)與白化病(常隱性，b)父親基因型AaBb，母親基因型aaBb第50頁,共78頁，2024年2月25日，星期天AaBB短指AaBb短指aaBB正常aaBb正常AaBb短指Aabb短指白化aaBb正常aabb正常指白化

親代父親母親短指(AaBb)×正常(aaBb)配子ABAbaBabaBab子代第51頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

二、兩種單基因性狀或疾病的連鎖與交換兩對基因位于同一對染色體上遵循連鎖與交換定律第52頁,共78頁，2024年2月25日，星期天父親為紅綠色盲，母親表現(xiàn)正常，婚后生有一子一女為紅綠色盲，還有一子患血友病A，問他們以后再生孩子，這兩種遺傳病發(fā)病機制如何？已知紅綠色盲與甲型血友病A（都位于X染色體上）交換率為10%，用b表示紅綠色盲基因，用h表示甲型血友病A基因。父親基因型母親基因型第53頁,共78頁，2024年2月25日，星期天HHHHHHHHHHHHhhhhh5%

hBBBBBBBbbbbbbbbbbbbH生殖細胞子代親代母親正常（攜帶色盲、血友病基因）父親色盲正常♀正?！庹！嵘ぁ馍ぁ馍?、血友病♂色盲♂血友病♂45%45%5%bh第54頁,共78頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)影響單基因遺傳病分析的幾個問題

根據(jù)基因突變的性質，通常把與其所控制的相應的表型分為顯性遺傳和隱性遺傳兩大類。理論上，兩者在群體中呈現(xiàn)出各自的分布規(guī)律，但某些突變基因性狀的遺傳存在著許多例外情況。第55頁,共78頁，2024年2月25日，星期天一、基因的多效性(pleiotropy)

是指一個基因可以決定或影響多個性狀。*基因產物(蛋白質或酶)直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝功能，即所謂的初級效應。*在基因初級效應的基礎上通過連鎖反應引起的一系列次級效應。例如半乳糖血癥。第56頁,共78頁，2024年2月25日，星期天TP63gene,K193E(lys193Glu),C.557A>G第57頁,共78頁，2024年2月25日，星期天例如：半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化/白內障肝豆狀核變性：肝損傷/神經異常第58頁,共78頁，2024年2月25日，星期天二、遺傳異質性與相鄰基因綜合征遺傳異質性(geneticheterogeneity)

有些臨床癥狀相似的疾病，可有不同的遺傳基礎，稱之為遺傳異質性。

先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質性。曾報道一對夫婦均為聾啞，但所生子女全部正常，說明這對夫婦的遺傳缺陷不在同一位點上，他們的聾啞分別是由不同位點上的不同隱性基因引起的。第59頁,共78頁，2024年2月25日，星期天表現(xiàn)型模擬（phenocopy）,又稱擬表型：

由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產生的表型相同或相似。

使用藥物（如鏈霉素）引起的聾啞，母親妊娠前3個月感染風疹病毒影響胎兒內耳正常發(fā)育，出生的先天性聾啞患兒。

基因型依然正常，不會遺傳給后代。第60頁,共78頁，2024年2月25日，星期天

相鄰基因綜合征(contiguousgenesyndrome)

相鄰基因綜合征：即染色體上的微小缺失，包括了2個或更多相鄰或緊密連鎖的基因座，其表型取決于所丟失物質的數(shù)量。例：Ⅰ型BPES綜合征（常染色體顯性遺傳性疾病，患者瞼裂狹小及家族性早發(fā)卵巢功能衰竭的原因可能為相鄰基因綜合征）。

第61頁,共78頁，2024年2月25日，星期天三、遺傳早現(xiàn)（geneticanticipation）

有些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡逐代提前和疾病癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。

20世紀90年代后，發(fā)現(xiàn)遺傳早現(xiàn)與不穩(wěn)定的DNA重復序列有關。

如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復序列。女性傳遞時，重復次數(shù)通常會增加，導致子代發(fā)病年齡超前和病情癥狀加劇的現(xiàn)象。而通過男性傳遞時，沒有這種現(xiàn)象。

第62頁,共78頁，2024年2月25日，星期天例如：遺傳性小腦性運動共濟失調（Marie）綜合征第63頁,共78頁，2024年2月25日，星期天四、限性遺傳(sex-limitedinheritance)

常染色體致病基因的表達僅限于一種性別受累者。如女性的子宮陰道積水癥(AR)，男性的前列腺癌等。第64頁,共78頁，2024年2月25日，星期天五、表觀遺傳學(epigenetics)

表觀遺傳學是研究表觀遺傳變異的遺傳學分支學科，它不符合孟德爾遺傳規(guī)律的核內遺傳。DNA甲基化是其主要形式,可通過特定甲基化形式的拷貝而遺傳。有人定義為非孟德爾遺傳。DNA甲基化（DNAmethylation），基因組印記（genomicimpriting），組蛋白修飾，母體效應（maternaleffects），基因沉默（genesilencing），核仁顯性，休眠轉座子激活和RNA編輯（RNAediting）等。第65頁,共78頁，2024年2月25日，星期天即Lyon假說，女性兩條X染色體在胚胎發(fā)育早期就隨機失活了其中的一條，因此女性的兩條X染色體存在嵌合現(xiàn)象。

六、X染色體失活(Xinactivation)巴氏小體第66頁,共78頁，2024年2月25日，星期天等位基因A表達正常功能蛋白，等位基因a表達無功能蛋白或不表達任何蛋白，A所表達的蛋白足夠維持該蛋白在人體內的正常功能。如白化病，一個正常酪氨酸酶基因所編碼的酪氨酸酶足夠維持人體黑色素生成。七、顯性與隱性的功能基礎第67頁,共78頁，2024年2月25日，星期天等位基因a表達正常功能蛋白，等位基因A表達新蛋白，新蛋白阻礙正常蛋白行使其功能。如P53基因為抑癌基因，編碼蛋白為四聚體，一個P53基因突變會產生異常蛋白，影響整個P53四聚體功能。顯性失活第68頁,共78頁，2024年2月25日，星期天等位基因a表達正常功能蛋白，等位基因A表達新蛋白，新蛋白具有新功能或者在不合適的時間行使其功能，掩蓋了正常蛋白的功能。如FGFR3為長骨生長的負性調節(jié)因子，在成年后阻止骨骼生長，突變FGFR3基因表達蛋白功能亢進，掩蓋正常蛋白功能，患者兒童時期骨骼停止生長，導致軟骨發(fā)育不全癥和侏儒癥。第69頁,共78頁，2024年2月25日，星期天顯性與隱性是以控制性狀能否在雜合子中表現(xiàn)出來加以區(qū)分，關系是相對的，有條件的?；虻娘@性與隱性的判斷，可隨依據(jù)指標不同而改變，單基因遺傳病的遺傳方式，通常是依據(jù)臨床表現(xiàn)來確定。八、顯性與隱性的相對性第70頁,共78頁，2024年2月25日，星期天如鐮形紅細胞貧血癥從臨床角度看，HbsHbs嚴重貧血，HbAHbA正常，HbAHbs無臨床癥狀，Hbs對HbA隱性從細胞角度看，HbAHbs和HbsHbs細胞氧分壓低的情況下都成鐮刀狀，Hbs對H