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關(guān)于惡性淋巴瘤的生物導(dǎo)向治療前言
過去20年,惡性淋巴瘤的細(xì)胞毒藥物治療,雖然近期療效及緩解率取得了明顯的步,但遠(yuǎn)期療效和遠(yuǎn)期生存率并未取得肯定的進(jìn)步,而以人源化的代單克隆抗體(monoclonalAntibodyMB)為重點(diǎn),包括基因治療在內(nèi)的淋巴瘤靶向生物治療確取得了明顯的進(jìn)步,特別是在治療以往比較棘手的低度惡性小B細(xì)胞淋巴瘤,復(fù)發(fā)侵襲性大B細(xì)胞淋巴瘤方面更是效果明顯。第2頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天一、單克隆抗體1980年Nadler首先報(bào)道用鼠抗人的單克隆抗體治療人的惡性淋巴瘤,結(jié)果是外周血可見白細(xì)胞減少和異種蛋白反應(yīng)之外,無(wú)明顯的抗腫瘤效應(yīng)。第3頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天單克隆抗體(MoAbs)的生產(chǎn)過程融合細(xì)胞并在含選擇性介質(zhì)的平皿中培養(yǎng)篩選雜交株以合成理想a的單抗鼠單克隆抗體選擇性雜交瘤大量培養(yǎng)生長(zhǎng)HGPRT+lg+B細(xì)胞HGPRT-Ig-多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞培養(yǎng)免疫AdaptedfromK?hleretal.Nature.1975;256:495.第4頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天一種鼠/人嵌合單克隆抗體鼠可變區(qū),與B細(xì)胞上的CD20特異性結(jié)合人kappa恒定區(qū)人IgG1Fc區(qū)域與人效應(yīng)機(jī)制協(xié)同作用嵌合性IgG1AdaptedfromRybaketal.ProcNatlAcadSciUSA.1992;89:3165.第5頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天目標(biāo)抗原:適于單克隆抗體治療的
重要生物學(xué)特性所有腫瘤細(xì)胞上均有靶抗原表達(dá)關(guān)鍵性宿主細(xì)胞上不表達(dá)清除所有抗原陽(yáng)性細(xì)胞不導(dǎo)致顯著毒性靶抗原拷貝數(shù)量大無(wú)突變或變異抗原為關(guān)鍵生物學(xué)功能或細(xì)胞存活所需要不會(huì)脫落或不被隱蔽與抗體結(jié)合后不發(fā)生調(diào)變Maloney.Semin
Hematol.2000;37(4suppl7):17.第6頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天B細(xì)胞惡性疾病中CD20的表達(dá)病理
0 100 200 300 400500Burkitt’s淋巴瘤慢淋慢淋/前淋巴細(xì)胞白血病濾泡型小細(xì)胞毛細(xì)胞大細(xì)胞LP/Waldenstr?m’s套細(xì)胞邊緣區(qū)小裂細(xì)胞AdaptedwithpermissionfromMaloney.SeminHematol.2000;37(4suppl7):17.平均熒光道數(shù)第7頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天單克隆抗體作用
的可能機(jī)制ADCC(抗體依賴的細(xì)胞毒作用)CDC(補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用)Apoptosis(凋亡)第8頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天單隆抗體與宿主免疫效應(yīng)細(xì)胞
的相互作用AdaptedfromMaleetal.AdvancedImmunology.1996;1:1.惡性B細(xì)胞CD20人源化單克隆抗體人源化單克隆抗體CD20補(bǔ)體殺傷性白細(xì)胞第9頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天臨床試驗(yàn)結(jié)果第10頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天1、治療惰性B細(xì)胞NHL
(1)單藥治療結(jié)果:166例患者中,6%CR;42%PR;總有效率為48%。Ghiemimetal報(bào)告:202例新診斷的濾泡淋巴瘤,治療方法同上,4周后再分成維持治療組(每3、5、7、9月份各給予一次治療)和對(duì)照組,隨訪12月,治療組無(wú)論在中位生存期還是在完全緩解率均大大優(yōu)于對(duì)照組。第11頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天⑵抗CD-20聯(lián)合CHOP治療38例NHL,其中31例曾接受過抗癌治療。反應(yīng)率為100%,CR60%中位隨訪6年,21例維持CR。第12頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天⑶抗CD20聯(lián)合fludarabin
治療36例,反應(yīng)率為90%,中位隨診15個(gè)月,30例持續(xù)CR。第13頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天創(chuàng)新的嘌呤類似物福達(dá)華?:注射用磷酸氟達(dá)拉濱
阿糖腺苷的2-氟取代物拮抗腺苷脫氨酶的作用
(2F-ara-AMP)NH2HOHHONNNNH(HO)2OPOOF第14頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天作用機(jī)制第15頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天FMD治療難治復(fù)發(fā)惰性淋巴瘤病例:51例難治復(fù)發(fā)惰性淋巴瘤(包括小淋巴細(xì)胞、濾泡小裂細(xì)胞、濾泡混合細(xì)胞、濾泡大細(xì)胞)未接受過福達(dá)華?或米托蒽醌治療方案:福達(dá)華?25mg/m2
靜脈滴注第1-3天米托蒽醌 10mg/m2
靜脈滴注第1天地塞米松 20mg/d靜脈滴注或口服第1-5天28天為1療程,最大8個(gè)療程Mclaughlinetal.JClinOncol1996;14:1262-68第16頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天FMD出色的緩解率和生存期020406080100FMD方案4747緩解率
(%)療效:總有效率高達(dá)94%中位生存:34月中位無(wú)進(jìn)展生存:14月達(dá)CR平均需要5個(gè)療程(1-8)達(dá)PR平均需要2個(gè)療程(1-6)中位療程數(shù):6第17頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天第18頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天⑷抗CD-20聯(lián)合IFN:治療38例復(fù)發(fā)病例,單抗375/m2/周,α-2b230-500萬(wàn)單位3次/周,計(jì)12次;總反應(yīng)率為45%,CR11%。⑸抗CD-20聯(lián)合IL-2:治療43例復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤,單抗375/m2/周,共4周;IL-2用量遂漸遞增;總反應(yīng)率為67%;CR11例。第19頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天2、治療侵襲性NHL⑴抗CD-20單抗單藥治療:Coifficvetal治療54例復(fù)發(fā)彌漫性大BNHL,單抗治療劑量為375/m2/周;共8次,結(jié)果總反應(yīng)率31%,CR5例,PR12例。Foyun治療120例套細(xì)胞淋巴瘤,單抗每周1次,共4周,計(jì)量為375/m2
結(jié)果總反應(yīng)率30%,10例套式淋巴瘤達(dá)CR。⑵抗CD-20聯(lián)合CHOP:voseetal治療33例,每周期第1天給單抗,第3天用CHOP,結(jié)果總反應(yīng)率94%,CR61%,PR33%,另一組試驗(yàn)將397例病人(年齡60—80歲)隨機(jī)分成單抗加CHOP,聯(lián)合治療組和CHOP對(duì)照組,結(jié)果顯示,聯(lián)合組CR較高(76%以及63%P=0.0005)。第20頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天⑶抗CD-20聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植salles治療26例bcl-2表達(dá)陽(yáng)性患者,14例病人進(jìn)入動(dòng)員化療,3例動(dòng)員失敗,10例CR,其中6例PCR檢測(cè)bcl-2為陰性,3例仍有bcl-2殘留。第21頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天目前應(yīng)用于臨床治療惡性淋巴瘤的單抗,除了抗CD-20單抗之外,還有抗CD22、CD52、抗-HLA-PR以及Immu-106(CD20),這幾種單抗的大規(guī)模臨床試驗(yàn)正在研究中。第22頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天關(guān)于人源化單抗臨床應(yīng)用需要解決
的問題1與化療最佳的聯(lián)合方案?化療藥物劑量?療程?2與化療用藥序貫方式?第23頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天二、單克隆抗體偶聯(lián)物何謂單克隆抗體偶聯(lián)物?什么情況下應(yīng)用單克隆抗體偶聯(lián)物?目前單克隆抗體偶聯(lián)物有那些類型?第24頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天⑴放素性核素-單抗偶聯(lián)物的臨床應(yīng)用第25頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天第26頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天Witzigetal報(bào)告用益華啉(Zevalin)與抗CD-20單抗比較,136例惰性復(fù)發(fā)型NHL隨機(jī)分組治療,結(jié)果,益華啉總反應(yīng)率為80%,CR為30%,抗CD-20組總反應(yīng)率56%,CR16%,(P=0.002),中位反應(yīng)時(shí)間前為14.2月,后者為12.1月。美國(guó)密歇根大學(xué)用131標(biāo)記的CD20抗體——Bexxer治療57例惰性,轉(zhuǎn)移性或再次復(fù)發(fā)的侵襲性淋巴瘤,只經(jīng)一次治療,獲20例CR,2例PR的良好結(jié)果,其中有7例CR病人在隨診3—5.7年仍然處于CR狀態(tài)。最近Press報(bào)道用高劑量Bexxer加高劑量化療治療后再回輸造血干細(xì)胞的方法治療38例復(fù)發(fā)NHL,中位隨訪18個(gè)月,結(jié)果78%的病人無(wú)疾病進(jìn)展生存。第27頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天⑵毒素—單抗偶聯(lián)物的臨床應(yīng)用在用免疫毒素治療B細(xì)胞淋巴瘤的研究中,LeeNadler等用一種抗B4—br的藥品(為抗CD19—蓖麻毒素偶合物)治療進(jìn)展性、復(fù)發(fā)性、難治性B細(xì)胞淋巴瘤Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中有效率為11—30%。劑量限制毒性為肝臟損傷。最近有報(bào)道,有人用基因重組技術(shù),將毒素片斷與單抗聯(lián)合在一起,形成一種新的具有靶向性的毒素蛋白,提高了療效而降低了毒副作用。第28頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天(3)、單抗——化療藥物:
文獻(xiàn)報(bào)道目前與單抗偶聯(lián)的化療藥物有脂質(zhì)體阿霉素和脂質(zhì)體長(zhǎng)春新鹼、偶聯(lián)的單抗有CD19和CD20。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果顯示出良好的效果。第29頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天三、BCL-2反義寡核苷酸(Antisense)G3139為第一個(gè)被廣泛應(yīng)用干臨床試驗(yàn)治療人類腫瘤的反義寡核苷酸,作用于BCL-2mRNA的前六個(gè)密碼子形成DNA/RNA復(fù)合物,RNAse-H酶可以識(shí)別DNA/RNA復(fù)合,斷開BCL-2mRNA鏈,使信號(hào)無(wú)法繼之,結(jié)果BCL-2mRNA的片斷被核糖核酸酶消化。
Ⅰ期臨床研究,NHL21例接受治療,劑量從4.6mg/m2/day遂步升至195.8mg/m2/day,毒副反應(yīng)為:血小板減少,低血壓、發(fā)熱、衰弱。其中1例病例經(jīng)過2兩周期化療病變進(jìn)展的病例在接受G3139后獲CR,14例外周血發(fā)現(xiàn)有淋巴瘤細(xì)胞的患者治療僅一周期,腫瘤細(xì)胞明顯降底,BCL-2蛋白監(jiān)測(cè)顯示,G3139在血漿濃度穩(wěn)定后5天即可下調(diào)BCL-2蛋白。第30頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天四、腫瘤疫苗
目前研究的治療淋巴瘤疫苗大多數(shù)是針對(duì)使用獨(dú)特型來作為活性疫苗靶子。獨(dú)特型疫苗需要足夠的淋巴結(jié)標(biāo)本經(jīng)雜交瘤的方式分泌帶有獨(dú)特型的免疫球蛋白,然后這種免疫球蛋白與一種異種蛋結(jié)合以利機(jī)體識(shí)利。第31頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天第32頁(yè),共35頁(yè),2024年2月25日,星期天斯坦福大學(xué)將41例濾泡型NHL先用CVP方案減負(fù)瘤體數(shù)量,然后給疫苗治療,14例患者產(chǎn)生了特異性免疫反應(yīng),且12年總生存率為1
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