藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品

CentralNervousSystemDrugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥品2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥品6藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第1頁(yè)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotics藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第2頁(yè)鎮(zhèn)靜藥：可使病人擔(dān)心，煩躁、焦慮、失眠等精神過(guò)分興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧藥品。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功效，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)藥品。二者并無(wú)明確界限，而只有量差異。普通小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引發(fā)睡眠。

簡(jiǎn)介

分類(lèi)苯并二氮?類(lèi)：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類(lèi)：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑：唑吡坦，等藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第3頁(yè)一、苯并二氮?類(lèi)藥品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合母核作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類(lèi)藥品占據(jù)苯二氮?受體時(shí)，則GABA就更易打開(kāi)Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，造成鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第4頁(yè)一、苯并二氮?類(lèi)藥品代表藥品：地西泮－偶然取得創(chuàng)新藥品苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮?

地西泮diazepam（Roche目標(biāo)化合物）（反應(yīng)主要產(chǎn)物無(wú)活性）（反應(yīng)副產(chǎn)物有活性）（結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化產(chǎn)物）藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第5頁(yè)一、苯并二氮?類(lèi)藥品地西泮水解特點(diǎn)：1，2位酰胺鍵和4，5位亞胺鍵，在酸性條件下二者都輕易發(fā)生水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)；4，5位開(kāi)環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開(kāi)環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開(kāi)環(huán)，開(kāi)環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性腸道，又閉環(huán)形成原藥。所以，4，5位間開(kāi)環(huán)，不影響藥品生物利用度。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第6頁(yè)一、苯并二氮?類(lèi)藥品地西泮體內(nèi)代謝過(guò)程C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功效不良者使用，已廣泛用于臨床。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第7頁(yè)一、苯并二氮?類(lèi)藥品地西泮合成藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第8頁(yè)一、苯并二氮?類(lèi)藥品其它本類(lèi)藥品flurazepamlorazepamnitrazepamflunitrazepambrotizolamtriazolamestazolamalprazolam藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第9頁(yè)一、苯并二氮?類(lèi)藥品構(gòu)效關(guān)系以長(zhǎng)鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長(zhǎng)作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥品與受體親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位一個(gè)氫原子可被羥基取代，即使活性稍有下降，但毒性很低。4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用。5位為苯基取代，專(zhuān)屬性很強(qiáng)，若以其它基團(tuán)替換，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可顯著增強(qiáng)活性。引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可顯著增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有很好生理活性。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第10頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第11頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品臨床慣用巴比妥類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥品：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium長(zhǎng)時(shí)效中時(shí)效超短時(shí)效短時(shí)效藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第12頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間平衡巴比妥酸

單內(nèi)酰亞胺

雙內(nèi)酰亞胺

三內(nèi)酰亞胺藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第13頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式展現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第14頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為防止注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第15頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)突觸傳遞過(guò)程，經(jīng)過(guò)抑制上行激活系統(tǒng)功效；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降；產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；治療癲癇大發(fā)作。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第16頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品合成通法：丙二酸二乙酯合成方法藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第17頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位兩個(gè)氫被取代后才展現(xiàn)活性。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第18頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代成不一樣巴比妥類(lèi)藥品作用強(qiáng)弱和快慢----藥品理化性質(zhì)作用時(shí)間長(zhǎng)短----藥品體內(nèi)代謝速度藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第19頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)不一樣取代生成不一樣巴比妥類(lèi)藥品作用強(qiáng)弱和快慢----藥品理化性質(zhì)（1）解離常數(shù)（2）脂水分配系數(shù)作用時(shí)間長(zhǎng)短----藥品體內(nèi)代謝速度藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第20頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品藥品分子和離子形式：藥品應(yīng)有適當(dāng)解離度分子形式透過(guò)生物膜離子形式產(chǎn)生作用藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第21頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品解離度與藥效關(guān)系：在生理pH7.4條件下體內(nèi)解離度影響進(jìn)入腦內(nèi)藥品量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用強(qiáng)弱和作用快慢藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第22頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品巴比妥酸無(wú)活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)藥量極微無(wú)鎮(zhèn)靜、催眠作用

pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第23頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離分子分別為50%和90.91%Hexobarbital作用比Phenobarbital快藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第24頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品藥品作用與脂水分配系數(shù)關(guān)系：確保藥品既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過(guò)血腦屏障抵達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過(guò)細(xì)胞膜藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第25頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性相對(duì)大小化合物在互不混溶非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相慣用正辛醇藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第26頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品代謝與藥品連續(xù)作用時(shí)間：易代謝：藥品作用時(shí)間短不易代謝：藥品作用時(shí)間長(zhǎng)5位取代基氧化：巴比妥類(lèi)藥品代謝主要路徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)因?yàn)椴灰妆谎趸匚账幬锘瘜W(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第27頁(yè)二、巴比妥類(lèi)藥品代謝與藥品連續(xù)作用時(shí)間：5位取代基為支鏈或不飽和烴時(shí)，代謝快速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第28頁(yè)三、非苯二氮?類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類(lèi)：唑吡坦zolpidem第一個(gè)上市咪唑并吡啶類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥當(dāng)前已成為歐美國(guó)家主要鎮(zhèn)靜催眠藥慣用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮?

1受體亞型結(jié)合與

2、

3受體亞型親和力很差在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第29頁(yè)三、非苯二氮?類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑咪唑并吡啶類(lèi)：扎來(lái)普隆zaleplon苯二氮?

1受體完全激動(dòng)劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒(méi)有精神依賴性藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第30頁(yè)三、非苯二氮?類(lèi)GABAA受體激動(dòng)劑吡咯酮類(lèi)：佐匹克隆zopiclone苯二氮?

1受體選擇性激動(dòng)劑無(wú)成癮性和耐受性“第三代催眠藥”藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第31頁(yè)第二節(jié)抗癲癇藥

Antiepileptics藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第32頁(yè)癲癇病理大腦功效失調(diào)綜合癥因?yàn)榇竽X局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周?chē)鷶U(kuò)散是一個(gè)常見(jiàn)發(fā)作性神經(jīng)癥狀含有突發(fā)性、暫時(shí)性和重復(fù)發(fā)作特點(diǎn)。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第33頁(yè)癲癇分類(lèi)大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作不足發(fā)作癲癇連續(xù)狀態(tài)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第34頁(yè)抗癲癇藥品分類(lèi)依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)：環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)苯并二氮?類(lèi)二苯并氮雜?類(lèi)GABA衍生物脂肪羧酸類(lèi)其它類(lèi)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第35頁(yè)一、環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)結(jié)構(gòu)類(lèi)型：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第36頁(yè)一、環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作首選藥但對(duì)小發(fā)作無(wú)效藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第37頁(yè)一、環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)合成路線：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第38頁(yè)一、環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)鈉鹽含有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)吸濕性和酸性：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第39頁(yè)一、環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)

水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最終生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供判別）水解性：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第40頁(yè)一、環(huán)內(nèi)酰脲類(lèi)主要被肝微粒體酶代謝含有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”特點(diǎn)假如用量過(guò)大或短時(shí)內(nèi)重復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無(wú)活性5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外體內(nèi)代謝：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第41頁(yè)二、苯并二氮?類(lèi)鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等

氯硝西泮

氯巴占clonazepamclobazam藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第42頁(yè)三、二苯并氮雜?類(lèi)卡馬西平Carbamazepine2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成二苯并氮雜?類(lèi)化合物二個(gè)苯環(huán)經(jīng)過(guò)烯鍵相連形成共軛體系含有尿素結(jié)構(gòu)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第43頁(yè)三、二苯并氮雜?類(lèi)合成路線：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第44頁(yè)三、二苯并氮雜?類(lèi)體內(nèi)代謝：初級(jí)代謝物Carbamazepine10，11位環(huán)氧化物也含有抗癲癇活性藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第45頁(yè)三、二苯并氮雜?類(lèi)從胃腸道吸收因?yàn)樗苄圆?，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作作用機(jī)理與PhenytoinSodium相同臨床作用：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第46頁(yè)三、二苯并氮雜?類(lèi)10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine耐受性更加好相關(guān)藥品：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第47頁(yè)四、GABA衍生物從GABA結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)而成與GABA神經(jīng)能相關(guān)藥品。普洛加胺

加巴噴丁

氨己烯酸progabidegabapentinvigabatrin藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第48頁(yè)四、GABA衍生物Progabide結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第49頁(yè)四、GABA衍生物由一個(gè)活性藥品（原藥）和一個(gè)可被酶除去載體部分聯(lián)結(jié)前藥通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥載體聯(lián)結(jié)前藥藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第50頁(yè)四、GABA衍生物二苯亞甲基使藥品極性降低，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及深入代謝而發(fā)揮作用GABA前藥作用

藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第51頁(yè)四、GABA衍生物作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)都有良好治療效果口服吸收快速藥理學(xué)作用藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第52頁(yè)五、脂肪羧酸類(lèi)丙戊酸丙戊酸鈉丙戊酰胺藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第53頁(yè)六、其它結(jié)構(gòu)類(lèi)藥品

非氨酯

拉莫三嗪felbamatelamotrigine藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第54頁(yè)55第三節(jié)抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs

藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第55頁(yè)抗精神失常藥是用來(lái)治療精神疾病一類(lèi)藥品。主要包含：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychoticdrugs）抗焦慮藥(Antianxietydrugs)抗抑郁藥(Antidepressantdrugs)抗躁狂藥(Antimanicdrugs)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第56頁(yè)57藥品特點(diǎn)含有不一樣程度鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是經(jīng)過(guò)鎮(zhèn)靜，而是藥品選擇性反抗和治療作用長(zhǎng)久應(yīng)用普通無(wú)成癮性

藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第57頁(yè)58作用機(jī)制病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功效亢進(jìn)，多巴胺過(guò)多或多巴胺受體過(guò)敏。本類(lèi)藥品能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路DA受體，減低DA功效。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第58頁(yè)59化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)吩噻嗪類(lèi)噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)）丁酰苯類(lèi)二苯氮?類(lèi)其它類(lèi)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第59頁(yè)一、吩噻嗪類(lèi)1.發(fā)覺(jué)和發(fā)展鹽酸氯丙嗪異丙嗪（非那根）藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第60頁(yè)61母核+側(cè)鏈氯丙嗪合成路線藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第61頁(yè)62還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變質(zhì)，pH值下降部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重光化毒反應(yīng)

藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第62頁(yè)63光化毒反應(yīng)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第63頁(yè)64體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥品代謝酶氧化體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20各種代謝物可檢測(cè)代謝物有100各種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈氧化等藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第64頁(yè)65代謝過(guò)程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈氧化苯核羥化硫原子氧化藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第65頁(yè)66臨床應(yīng)用多方面藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運(yùn)動(dòng)功效相關(guān)，所以抗精神病藥可能損害運(yùn)動(dòng)功效，產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)。以類(lèi)帕金森癥最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動(dòng)作怪異等。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第66頁(yè)672位氯原子作用

引發(fā)分子不對(duì)稱(chēng)性抗精神病作用藥品主要結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子苯核失去氯無(wú)抗精神病作用藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第67頁(yè)68吩噻嗪類(lèi)藥品構(gòu)效關(guān)系 藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第68頁(yè)

-SCH3NameR2R1氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奮乃靜(Perphenazine)

-Cl氟奮乃靜(Fluphenazine)

-CF3三氟拉嗪(Trifluoperazine)

-CF3硫乙拉嗪(Thiethylperazine)

-SC2H5甲硫達(dá)嗪(Thioridazine)氯丙嗪指數(shù)13.69.837.27.8R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH其它同類(lèi)藥品

藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第69頁(yè)利用其側(cè)鏈羥基與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯，改變其脂溶性，能夠延長(zhǎng)其作用時(shí)間。制成供注射長(zhǎng)久有效藥品，維持1～3周，尤其使用于拒服藥品、服藥不合作以及需長(zhǎng)久治療患者。

R

藥名

-COC6H13奮乃靜庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奮乃靜癸酸酯(PerphenazineDecanoate)長(zhǎng)期有效抗精神病藥品——前藥藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第70頁(yè)氟奮乃靜(Fluphenazine)在奮乃靜結(jié)構(gòu)改造中，以-CF3置換結(jié)構(gòu)中-Cl得到活性更強(qiáng)氟奮乃靜R

藥名

-COC6H13

氟奮乃靜庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奮乃靜癸酸酯(FluphenazineDecanoate)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第71頁(yè)二、噻噸類(lèi)（硫雜蒽類(lèi)）抗精神病:Z＞E；抗組胺作用：E＞Z藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第72頁(yè)

含有與氯丙嗪相同側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)。臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。氯普噻噸(泰爾登)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第73頁(yè)哌替啶pethidine

鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用減弱，中樞抑制作用加強(qiáng)三、丁酰苯類(lèi)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第74頁(yè)氟哌啶醇（Haloperidol）鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神病；有錐體外系副作用及致畸作用；作用時(shí)間短，可將其制成癸酸酯，每個(gè)月注射一次。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第75頁(yè)其它同類(lèi)藥品藥品名稱(chēng)R匹莫齊特pimozide氟斯必林fluspirilene五氟利多penfluridol藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第76頁(yè)五、二苯并二氮?類(lèi)非經(jīng)典抗精神病藥品，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應(yīng)較輕。主要代表藥品有氯氮平。X=NH二苯并二氮?類(lèi)X=O二苯并氧氮?類(lèi)X=S二苯并硫氮雜?類(lèi)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第77頁(yè)78氯氮平Clozapine屬二苯并二氮?類(lèi)抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第78頁(yè)79作用廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)臨床用以治療各種類(lèi)型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕對(duì)其它藥品治療無(wú)效病人也可能有效藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第79頁(yè)80作用靶點(diǎn)能夠增高多巴胺更新率同于其它抗精神病藥但阻斷多巴胺受體作用弱藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第80頁(yè)81治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類(lèi)代謝物從而產(chǎn)生毒性藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第81頁(yè)82藥品代謝口服吸收好，肝臟首過(guò)代謝生物利用度50%

在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第82頁(yè)83clozapine結(jié)構(gòu)改造后藥品名稱(chēng)取代基XRR1R2氯氮平clozapine洛沙平loxapine阿莫沙平amoxapine

氯噻平clothiapine藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第83頁(yè)84構(gòu)效關(guān)系集中在2，5，8位取代得到一系列慣用藥品藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第84頁(yè)85研究目標(biāo)分開(kāi)抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine含有很好抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第85頁(yè)86非經(jīng)典抗精神病藥利培酮奧氮平藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第86頁(yè)87第四節(jié)抗抑郁藥

Antidepressants藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第87頁(yè)88抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙精神失常，表現(xiàn)為情感活性過(guò)分低落，且常有強(qiáng)烈自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO預(yù)計(jì)全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計(jì)到年將是危害人類(lèi)健康第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁癥屬精神病藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第88頁(yè)89按作用機(jī)制分類(lèi)：去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）非經(jīng)典抗抑郁藥藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第89頁(yè)90一、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑

（三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥）發(fā)覺(jué)過(guò)程：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第90頁(yè)91臨床應(yīng)用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第91頁(yè)92吸收、代謝：口服吸收快速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進(jìn)入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個(gè)強(qiáng)效去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，當(dāng)前已經(jīng)單獨(dú)成藥。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第92頁(yè)93Metabolicrouteofimipramine藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第93頁(yè)94藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第94頁(yè)95作用本品適合用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第95頁(yè)96二、5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑非三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥外消旋體抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-HT重?cái)z取，提升其在突觸間隙中濃度，改進(jìn)病人低落情緒。選擇性強(qiáng)，副作用顯著低于三環(huán)類(lèi)。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第96頁(yè)97代謝肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=30h；都是臨床上慣用抗抑郁藥品。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第97頁(yè)98立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體代謝消除較慢藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第98頁(yè)99作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提升5-羥色胺在突觸間隙中濃度，從而改進(jìn)病人情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥相比療效相當(dāng)

較少抗M受體副作用和較少心臟毒性藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第99頁(yè)100其它5-HT重?cái)z取抑制劑藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第100頁(yè)第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

Analgesics藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第101頁(yè)102疼痛概述疼痛：各種疾病常見(jiàn)癥狀之一。分類(lèi)：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體傷害性刺激在腦內(nèi)對(duì)應(yīng)，也是一個(gè)保護(hù)性警覺(jué)功效；但猛烈疼痛不但使病人感覺(jué)痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第102頁(yè)103

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺(jué)阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥能夠減輕由疼痛引發(fā)不愉快情緒，如恐懼、擔(dān)心、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第103頁(yè)104鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)按起源分為：?jiǎn)岱壬飰A類(lèi)（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類(lèi)。按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合激動(dòng)－拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第104頁(yè)105受體激動(dòng)和拮抗受體激動(dòng)劑為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性藥品，能夠與受體形成藥品－受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)親和力，不過(guò)無(wú)內(nèi)在活性，本身不引發(fā)生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合藥品。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第105頁(yè)106

阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快

：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

拮抗劑能夠逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑藥理作用。

含有拮抗-激動(dòng)雙重作用藥品也稱(chēng)為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第106頁(yè)107一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英原植物。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第107頁(yè)108阿片成份嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第108頁(yè)109天然嗎啡含有左旋光性，由5個(gè)環(huán)稠合而成剛性結(jié)構(gòu)。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上氫與D環(huán)順勢(shì)，分子中有5個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。鹽酸嗎啡Morphinehydrochloride藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第109頁(yè)110嗎啡性質(zhì)：

（1）化學(xué)性質(zhì)嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位叔氮原子呈堿性；－酸堿兩性，臨床上慣用其鹽酸鹽藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第110頁(yè)111（2）穩(wěn)定性

a.3位酚羥基存在，使嗎啡及其鹽水溶液不穩(wěn)定，放置過(guò)程中，受光催化易被空氣中氧氧化變色，生成毒性大雙嗎啡(或稱(chēng)偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第111頁(yè)112

b.嗎啡穩(wěn)定性受pH和溫度影響

pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;

嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第112頁(yè)113

嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體激動(dòng)劑，可興奮中樞嘔吐中心，作為催吐劑。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第113頁(yè)114嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中首過(guò)效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制猛烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國(guó)家頒布《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第114頁(yè)115阿片受體興奮效應(yīng)

脊髓以上水平++ 縮小 降低 ++++ ++

脊髓水平 ++ 縮小 降低 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +煩躁不安+

-- 散大 - - 致幻煩躁不安++

呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第115頁(yè)116結(jié)構(gòu)改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第116頁(yè)117嗎啡分子結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第117頁(yè)118C3-OH改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備。可待因分子中無(wú)游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保留?？纱?yàn)槿鮩激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡1/20，是臨床上最有效鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。可待因（Codeine）藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第118頁(yè)119C6-OH改造藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第119頁(yè)120

將嗎啡N-CH3

用其它烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)是N-β-苯乙基去甲嗎啡（N-β-phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。

將嗎啡N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），含有激動(dòng)-拮抗雙重作用，作為拮抗劑能夠拮抗嗎啡全部生理作用，單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無(wú)成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。17位結(jié)構(gòu)修飾藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第120頁(yè)121羥嗎啡酮衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體純拮抗劑，小劑量能快速逆轉(zhuǎn)嗎啡類(lèi)作用，臨床上用作嗎啡類(lèi)藥品中毒解救藥，也能夠用作研究阿片受體工具藥。7，8位雙鍵改造藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第121頁(yè)122嗎啡類(lèi)藥品構(gòu)效關(guān)系藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第122頁(yè)123二、合成鎮(zhèn)痛藥1.哌啶類(lèi)2.氨基酮類(lèi)3.苯嗎喃類(lèi)4.其它合成鎮(zhèn)痛藥品

藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第123頁(yè)124合成鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)開(kāi)鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第124頁(yè)125鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride雖為酯類(lèi)藥品，但因?yàn)?-苯基空間位阻，水溶液短時(shí)間煮沸不致水解。1.哌啶類(lèi)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第125頁(yè)126又名度冷丁(Dolantin),是經(jīng)典阿片m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時(shí)間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時(shí)鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。臨床應(yīng)用藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第126頁(yè)127哌替啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：N-取代基對(duì)活性影響不大藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第127頁(yè)128將羰基和氧交換：活性增強(qiáng)，短時(shí)作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。強(qiáng)效短時(shí)，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第128頁(yè)129短效脂溶性藥品，用量小，副作用小速效強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時(shí)間短藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第129頁(yè)130

2.氨基酮類(lèi)（開(kāi)鏈類(lèi)）芴藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第130頁(yè)131m受體激動(dòng)劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥品，對(duì)顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。

鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化學(xué)名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第131頁(yè)132其它開(kāi)鏈鎮(zhèn)痛藥品鹽酸右丙氧酚(達(dá)爾豐)是μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒(méi)有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適合用于中度和輕度疼痛；

左旋體用作鎮(zhèn)咳藥品。

右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時(shí)含有鎮(zhèn)咳作用。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第132頁(yè)1333.苯嗎喃類(lèi)（嗎啡喃類(lèi)）

6,7-苯并嗎喃弱鎮(zhèn)痛美他佐辛藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第133頁(yè)134

嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉4,5-醚鍵后稱(chēng)為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。說(shuō)明嗎啡E環(huán)對(duì)活性無(wú)影響。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第134頁(yè)135

非那佐辛氟痛新

Phenazocinefluopentazocine

成癮性小，減輕中度至重度疼痛。地佐辛Dezocine藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第135頁(yè)136噴他佐辛（Pentazocine）混合激動(dòng)－拮抗劑作用于k受體，小劑量時(shí)，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時(shí)，輕度拮抗嗎啡作用，是一個(gè)混合激動(dòng)-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡1/3，哌替啶3倍，成癮性極小，稱(chēng)為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第136頁(yè)1374.其它鎮(zhèn)痛藥藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第137頁(yè)138鎮(zhèn)痛藥構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第138頁(yè)139Morphine類(lèi)似物結(jié)構(gòu)特征平坦芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類(lèi)空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面前方。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第139頁(yè)140三點(diǎn)結(jié)合受體圖象陰離子部位方向適當(dāng)空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶或類(lèi)似于哌啶空間結(jié)構(gòu),而烴基突出于平面前方平坦結(jié)構(gòu)平坦芳環(huán)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第140頁(yè)第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥品drugsforneurodegenerationdisease

藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第141頁(yè)一、抗帕金森病藥

antiparkinsonismagents又稱(chēng)震顫麻痹，是一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功效障礙慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動(dòng)障礙，并伴有知覺(jué)、識(shí)別和記憶障礙，是中老年人常見(jiàn)病。破壞了DA和乙酰膽堿之間平衡，最終表現(xiàn)為DA功效減弱，乙酰膽堿功效相對(duì)亢進(jìn)，從而引發(fā)一系列帕金森病癥狀。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第142頁(yè)抗帕金森病藥物分類(lèi)依據(jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥（dopamineanalogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受體激動(dòng)劑（dopaminereceptoragonists）多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiatingagents）和其它藥品藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第143頁(yè)1.擬多巴胺藥左旋多巴levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第144頁(yè)1.擬多巴胺藥大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)β-羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第145頁(yè)1.擬多巴胺藥作用和副作用：廣泛用于治療各類(lèi)型帕金森病患者，不論年紀(jì)、性別差異和病程長(zhǎng)短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%原形藥品能經(jīng)過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用，外周不良反應(yīng)多，主要有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)。藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)講座第146頁(yè)2.外周脫羧酶抑制劑外周脫羧酶抑制劑不易進(jìn)入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中l(wèi)evodopa量增加5~10倍，促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa適用，既可降低levodopa用量，又可降低levodopa對(duì)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。

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