NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座

小細(xì)胞肺癌NCCN指南熱點解讀

吉林省腫瘤醫(yī)院程穎.8.21廣州年CSCO年會NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第1頁主要內(nèi)容小細(xì)胞肺癌分期及評定小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療小細(xì)胞肺癌二線治療老年小細(xì)胞肺癌治療NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第2頁美國退伍軍人肺癌協(xié)會(VeteransAdministrationLungStudyGroup,VALG）分期小細(xì)胞肺癌（SCLC）分期AJCC/UICCTNM分期年國際肺癌研究組織更新了TNM分期因SCLC生物學(xué)特征，診療時多為Ⅲ、Ⅳ期，故TNM分期應(yīng)用少，多應(yīng)用VALG分期。TNM分期在SCLC主要應(yīng)用于能手術(shù)小部分患者（5%）(1)局限期：病變局限于一側(cè)胸腔，且能夠被納入一個放療治療野內(nèi)；(2)廣泛期：超出一側(cè)胸腔病變，包含惡性胸腔積液或心包積液以及血行轉(zhuǎn)移；NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第3頁分期中爭議小細(xì)胞肺癌VALG分期定義中對側(cè)縱隔、鎖骨上淋巴結(jié)及同側(cè)惡性胸腔積液分期有爭議。NCCN指南中

——將惡性胸腔積液、心包積液歸為廣泛期

——對側(cè)縱隔和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大通常被劃分為為局限期，對側(cè)肺門和鎖骨上淋巴結(jié)腫大通常被歸為為廣泛期。

NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第4頁NCCN更新1：增加TNM分期TNM分期系統(tǒng)更新為第7版（.V1)。年IASLC制訂第七版UICC肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，有12620SCLC病人進(jìn)入，不一樣分期病人預(yù)后和生存有顯著差異，推薦SCLC應(yīng)用TNM分期。

TNM分期更適合用于手術(shù)治療患者

放療技術(shù)改進(jìn)，對LD患者需精準(zhǔn)N分期來確定放射野。

NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第5頁局限期SCLC等同于：Tany,Nany,M0除去多發(fā)肺結(jié)節(jié)T3-4。

廣泛期SCLC等同于：Tany,Nany,M1a/b,包含多發(fā)肺結(jié)節(jié)T3-4。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第6頁IASLCSCLC分期委員會提議：TNM分期應(yīng)用于SCLC及臨床試驗。深入在分期研究中驗證N分期與治療與預(yù)后關(guān)系。為確定預(yù)后差異，提議胸腔積液、心包積液作細(xì)胞學(xué)檢驗。

NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第7頁NCCN更新2：胸部/肝臟/腎上腺CT推薦增加了

只要條件允許即行靜脈增強CT檢驗準(zhǔn)確分期檢驗包含：病史、體格檢驗胸部、肝臟及腎上腺CT掃描、頭部MRI（首選）或CT掃描、骨掃描(假如已行PET檢驗可不做)。

只要條件允許即行靜脈增強CT檢驗。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第8頁分期中胸腔積液處理標(biāo)準(zhǔn)若胸腔積液量足夠大胸片能夠發(fā)覺，提議進(jìn)行胸腔穿刺術(shù)。若積液量少無法在影像學(xué)引導(dǎo)下抽樣時，或者滿足：

——3次胸水細(xì)胞學(xué)檢驗癌細(xì)胞陰性；

——胸水不呈血性且非滲出液；

——臨床判斷胸水與腫瘤無直接相關(guān)；

分期時可忽略。如胸腔穿刺檢驗未見惡性細(xì)胞，則可考慮行胸腔鏡以深入證實是否存在胸膜累及。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第9頁NCCN更新3:“縱隔鏡/手術(shù)/外科/超聲內(nèi)鏡

縱隔分期”更改為“病理縱隔分期”經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)分期評定確定為臨床Ⅰ期(T1-2,N0)SCLC患者可行外科切除術(shù)。

術(shù)前全部患者應(yīng)該縱隔分期來排除隱蔽淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病理縱隔分期包含：縱隔鏡、縱隔切開術(shù)、支氣管內(nèi)或是食管超聲引導(dǎo)下活檢和胸腔鏡檢驗。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第10頁支氣管細(xì)針穿刺(TBNA)和超聲

內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(EUS)術(shù)前縱隔淋巴結(jié)評定推薦：創(chuàng)傷性較小支氣管細(xì)針穿刺(TBNA)和超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(EUS)。當(dāng)縱隔淋巴結(jié)直徑>1cm時,TBNA特異度為99%,靈敏度為40%-80%,EUS靈敏度高達(dá)96%。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第11頁SCLC手術(shù)治療NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第12頁手術(shù)與SCLC治療60年代前：手術(shù)治療為主，但療效欠佳；60年代：否定了手術(shù)地位；70年代：化療+輔助放療，手術(shù)仍持否定，手術(shù)+化療（后期）；

80年代：選擇性手術(shù)、綜合化療、綜合多學(xué)科治療模式。近年來多項研究顯示包含外科治療多學(xué)科治療可改進(jìn)患者生存期。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第13頁

手術(shù)治療局限期SCLC回顧性分析

一VA(Veteran’sadministration)癌癥注冊中心從1995年到年，對8791名被診療為局限期小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行分析。年紀(jì)、性別、種族、TNM分期、級別和接收治療種類來進(jìn)行分組。未知信息包含并發(fā)癥、PS評分、化療方案、放療劑量和死亡原因。T.Tashi,I.T.Aldoss,W.Gonsalves,etal.ASCOAbs.7021NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第14頁患者普通情況NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第15頁研究結(jié)果(1)I-III期SCLC患者手術(shù)都有獲益NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第16頁研究結(jié)果(2)NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第17頁結(jié)論和疑問分析結(jié)論：手術(shù)治療局限期小細(xì)胞肺癌在各期OS均高于非手術(shù)治療。疑問：病理學(xué)回顧可靠性？是否存在選擇偏移？無輔助化療？－年紀(jì)？并發(fā)癥？PS評分差？病理學(xué)上SCLC，但臨床為類癌？(有必要進(jìn)行SCLC病理學(xué)定義)SCLC手術(shù)治療地位和作用仍缺乏前瞻性研究數(shù)據(jù)。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第18頁NCCN:SCLC手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床分期超出T1-2,N0病人不能從手術(shù)中獲益。術(shù)前須經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)分期評定后手術(shù)（包含胸部和上腹部CT，骨掃描，腦影像和PET）。手術(shù)前全部病人進(jìn)行病理縱隔分期，排除隱藏淋巴結(jié)。完全切除術(shù)（推薦葉切除術(shù)、縱隔淋巴結(jié)清掃或取樣）后病人行術(shù)后化療，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人能夠僅僅行化療，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人行術(shù)后化療及同時縱隔放療。基于PCI對于化放療后緩解病人DFS和OS獲益，推薦術(shù)后病人在輔助化療后行PCI.NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第19頁NCCN更新4:

外周低級別神經(jīng)內(nèi)分泌可采取楔形切除術(shù)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最主要類型是小細(xì)胞癌（SCLC）、高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，LCNEC）、低級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（經(jīng)典類癌，TC）和中級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（不經(jīng)典類癌，AC）。低級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌在臨床上表現(xiàn)為良性腫瘤,臨床癥狀不多見,預(yù)后好,5年生存率達(dá)90%以上。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第20頁廣泛期SCLC一線治療NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第21頁背景SCLC患者初診2/3為廣泛期。若不治療，中位生存期2個月。聯(lián)合化療為ES-SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療。放療廣泛應(yīng)用于ES-SCLC姑息治療。初始化療緩解率60%，中位生存期9-11個月，2年生存率5%。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第22頁廣泛期SCLC化療研究EP在20世紀(jì)80年代成為廣泛期SCLC標(biāo)準(zhǔn)方案

——多項薈萃分析均提醒EP方案可顯著降低廣泛期SCLC患者死亡風(fēng)險，延長生存期。為降低毒性，卡鉑常代替順鉑-EC方案，多項研究顯示兩種方案療效相同，毒性不一樣。與常規(guī)治療比較——增加新藥品——劑量強度化療方案——維持治療——交替無交叉耐藥性化療方案當(dāng)前證據(jù)均未顯示顯著改進(jìn)SCLC遠(yuǎn)期生存率。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第23頁鉑類聯(lián)合伊立替康成為廣泛期

小細(xì)胞肺癌一線治療可選方案年N緩解率%生存?級毒性O(shè)RCR中位生存（月）1年生存率%粒細(xì)胞下降貧血血小板下降IP(JCOG9511）15484312.85865275IP331489.3353654IC209178.53433515IP(S0124)6715949.7393364NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第24頁NCCN：廣泛期SCLC化放療標(biāo)準(zhǔn)4-6周期EP、EC、IP、IC。轉(zhuǎn)移灶體積較小且經(jīng)過系統(tǒng)治療到達(dá)完全或部分緩解患者可考慮行序貫胸部放療。經(jīng)治療后CR或靠近CR患者行PCI。（PS評分差或精神心理功效受損患者不推薦）（1類）NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第25頁SCLC放療NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第26頁胸部放療改進(jìn)了LS-SCLC預(yù)后

N=2140CTCT+RT3y%8.9%14.3%Pignonetal.NEnglJMed1992;327:1618-24NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第27頁胸部放療實施需要對多個原因進(jìn)行評定

化療和放療時序（同時、序貫或交替）放療開始時機(jī)（早或晚）、放射野范圍（初始腫瘤體積或腫瘤縮小后縮野）。放療劑量與分割。

局限期SCLC胸部放療研究熱點NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第28頁在化療第1或第2周期開始胸部放療N放療時間PCIMST（月）5y(%)Murray（1993）308Day22(C)Day106(C)YesYes21.21620.0

11.0Jeremic（1997）103Day1(C)Day43(C)YesYes342630.015.0Takada（）228Day2(C)Aftercycle4(S)IfCRornearCR27.219.723.718.3PS評分很好患者，推薦同時放化療。

NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第29頁NCCN更新5:局限期SCLC放療

增加了“假如放療應(yīng)用2次分割，最少兩次分割要間隔6小時利于正常組織修復(fù)。”“放療靶區(qū)依據(jù)制訂放療計劃時CT掃描確定,依據(jù)國際輻射單位與測量委員會（ICRU）定義,放療劑量應(yīng)依據(jù)不均一性進(jìn)行校正?！薄叭S適形放療技術(shù)和IMRT首選，若應(yīng)用IMRT，需行四維成像以確保腫瘤移動少于1厘米。”NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第30頁預(yù)防性腦照射（PCI）

60%小細(xì)胞肺癌患者2-3年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；預(yù)防性腦照射可使腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險下降50%；PCI可使3年OS從15%升高到21%；PCI不一樣時合并全身化療。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第31頁局限期SCLCPCI治療薈萃分析年CSCO年會Patients 987(140ED-SCLC)OS獲益

+5%(95%CI:1-10%)3yearsurvival 20vs15%腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率

33vs59%Auperinetal.NEJM1999NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第32頁廣泛期SCLCPCI研究

化療（4-6周期）無效有效隨機(jī)n＝286

PCI20-30GYin5-12frations

NoPCISlotman，etal，JChinOncol，：Abst4<5weeks4-6weeksNCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第33頁廣泛期SCLCPCI研究PCI提升廣泛期SCLC生存期，降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率DFS總生存期腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第34頁NCCN:PCI研究共識不論是局限期還是廣泛期且治療后到達(dá)完全或部分緩解患者，都提議給予PCI治療（1類提議）。PS評分差（3-4）或精神心理功效受損患者不推薦PCI治療。PCI推薦劑量為25Gy分10次或者30Gy分10-15次。PCI不能與化療同時進(jìn)行，因為神經(jīng)毒性會增加。疲乏、頭痛及惡心嘔吐為PCI常見急性毒性反應(yīng).NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第35頁PCI潛在神經(jīng)毒性局限期患者因為生存時間較長，PCI潛在慢性神經(jīng)毒性和生活質(zhì)量受到關(guān)注。長久毒性包含：記憶力喪失、智力缺點、癡呆、共濟(jì)失調(diào)（基于回顧性研究）?？赡茉黾由窠?jīng)毒性原因：副腫瘤綜合癥，衰老，免疫功效障礙，放療每次分割大于3Gy，化療同時給予PCI。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第36頁PCI治療廣泛期SCLC——

健康相關(guān)生活質(zhì)量和癥狀影響治療后緩解廣泛期SCLC(N=286)，隨機(jī)分為PCI組（N=143)和觀察組（N=143）健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）和癥狀是研究次要終點。歐洲癌癥研究和治療組織癌癥患者生活質(zhì)量問卷調(diào)查QLQ–C30和腦腫瘤生活質(zhì)量問卷。包含6個指標(biāo)：身體功效、疲乏、脫發(fā)、角色功效、認(rèn)知功效、情緒功效。SlotmanBJ.etal.JCO;,27(1):78-84NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第37頁身體功效(globalhealthstatus)脫發(fā)(hairloss)疲乏(fatigue)(D)角色功效(rolefunctioning)(E)認(rèn)知功效(cognitivefunctioning)(F)情緒功效(emotionalfunctioning)SlotmanBJ.etal.JCO;,27(1):78-84NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第38頁結(jié)果3個月隨訪：無差異。長久隨訪：兩組最大區(qū)分是乏力和脫發(fā)。其它功效影響無差異。結(jié)論：推薦全部緩解后ED-SCLC應(yīng)用PCI,向患者通知可能出現(xiàn)副反應(yīng)。并對患者提供臨床和精神心理方面支持。SlotmanBJ.etal.JCO;,27(1):78-84NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第39頁SCLC二線治療NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第40頁預(yù)測二線治療有效性原因敏感：難治初始治療療效≥PR緩解時間＞3個月初始治療無效緩解時間＜3個月對大部分藥品和方案不敏感（≤10%）有效率大約為25%NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第41頁二線治療標(biāo)準(zhǔn)化療臨床試驗姑息對癥治療，包含對有癥狀部位放療。

——對局部病灶伴有癥狀（如骨痛、阻塞性肺不張或腦轉(zhuǎn)移）患者，放療能夠起到很好緩解作用?！羧砘煵患毙?，脊髓壓迫患者在化療前可給予局部放療?！獑渭兓熁蛘呗?lián)合放療對上腔靜脈壓迫患者都有療效。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第42頁研究目標(biāo)：在復(fù)發(fā)性SCLC患者中，比較托泊替康和環(huán)磷酰胺、多柔比星和長春新堿（CAV）療效和安全性。vonPawelJ,etal.JClinOncol.1999Feb;17(2):658-67.NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第43頁和美新

對照CAV試驗設(shè)計*現(xiàn)和美新

推薦劑量為1.25mg/m2*敏感疾病定義為一線化療完成后大于3個月內(nèi)復(fù)發(fā)*假如一線化療完成后小于3個月內(nèi)復(fù)發(fā)則為難治型疾病*本試驗入組標(biāo)準(zhǔn)：對一線治療敏感，完成一線方案治療后大于60天內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*和美新

III期臨床研究界限為60天而不是3個月vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JClinOncol.1999Feb;17(2):658-67一線治療60天后病情進(jìn)展n=211

隨機(jī)分組和美新組（n=107）：1.5mg/m2/天，30分鐘靜脈輸注（i.v.），連續(xù)5天CAV組（n=104）：環(huán)磷酰胺1000mg/m2，阿霉素45mg/m2，長春新堿2mg，每個療程第1天使用治療時間：完全或部分緩解患者繼續(xù)接收治療直到出現(xiàn)疾病金、進(jìn)展，或不可耐受毒性，或出現(xiàn)最正確緩解情況后6個療程主要有效性指標(biāo)：緩解率和緩解時間NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第44頁和美新

和CAV生存曲線*每組中位總中位生存時間為：和美新

：25.0周（5.7個月）；CAV：24.7周（5.7個月）*和美新

組6個月及1年生存率為46.7%和14.2%*CAV組6個月及1年生存率為45.2%和14.4%vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第45頁和美新

對照CAV－不良事件血液學(xué)毒性70%和美新

組患者發(fā)生了4度中性粒細(xì)胞降低，而CAV組患者發(fā)生率為72%非血液學(xué)毒性兩組發(fā)生率相同，最常見匯報非血液系統(tǒng)不良事件依次為食欲減退、乏力和胃腸功效紊亂（如惡心、嘔吐和食欲減退）1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第46頁

和美新

－用于復(fù)發(fā)SCLC和美新相對CAV三藥，可顯著改進(jìn)呼吸困難、疲勞、厭食、聲音嘶啞和日?；顒邮芟薜燃膊∠嚓P(guān)癥狀不良事件兩方案相近FDA及SFDA同意，NCCN推薦用于復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第47頁拓?fù)涮婵刀€治療SCLCⅢ期臨床試驗NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第48頁更新6：廣泛期一線方案刪除“環(huán)磷酰胺/多柔比星/長春新堿（CAV）”三聯(lián)方案。復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌治療確定拓?fù)涮婵到o藥路徑為“靜脈或口服”。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第49頁SCLC二線化療方案推薦（V2.NCCN指南）

復(fù)發(fā)時間＜2-3個月,PS評分0-2：

——異環(huán)磷酰胺，紫杉醇，多西他賽，吉西他濱，伊立替康，拓?fù)涮婵怠?/p>

復(fù)發(fā)時間＞2-3個月到6個月:

——拓?fù)涮婵悼诜蜢o注(1類)，伊立替康，吉西他濱，紫杉醇，多西他賽，口服依靠泊苷,長春瑞濱，CAV。

復(fù)發(fā)時間＞6個月：原方案。NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第50頁氨柔比星對比拓?fù)涮婵底鳛镾CLC二線化療隨機(jī)III期研究入組標(biāo)準(zhǔn)(n=637)SCLC局限期或廣泛期敏感或難治性（一線化療結(jié)束后≥90天進(jìn)展或＜90天進(jìn)展，且對一線治療有反應(yīng)）化療過1周期ECOGPS0-1氨柔比星IV40mg/m2D1-3,q3w(n=424)拓?fù)涮婵礗V1.5mg/m2D1-5，q3w(n=213)R2:1主要終點：OS次要終點ORRRFSTTPQOL安全性SparsePK分層原因敏感性vs

.難治性局限期vs.廣泛期R.Jotte,J.VonPawel,D.R.Spigel,etal.ASCOAbs.7000NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南專家講座第51頁患者基線特征氨柔比星N=424N(%)拓?fù)涮婵礜=213N(%)年紀(jì)（中位）范圍年紀(jì)