缺血再灌注損傷的發(fā)病機制

缺血再灌注損傷發(fā)病機制缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第1頁Whatisreperfusioninjury?Whyisitimportant?

R.G.isa48-year-oldmanwhosufferedanacuteanteriormyocardialinfarctionandreceivedfibrinolytictherapy.Thepatientdied12hoursafterreperfusion.

K.R.isa68-year-olddiabeticwomanwhounderwentconventionalcoronaryarterybypassgraftsurgeryanddevelopedlowoutputsyndromeafterreperfusionpostoperatively.缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第2頁概念(Concept)

缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷深入加重現(xiàn)象，稱為缺血-再灌注損傷.缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第3頁概念(Concept)氧反常（oxygenparadox）：用低氧或無氧液灌注后再恢復(fù)正常氧供給器官損傷不見恢復(fù)反而更趨嚴重。pH反常（pHparadox）：器官在再灌注時pH從酸性恢復(fù)到正常時細胞損傷加重現(xiàn)象。鈣反常（calciumparadox）：器官在無鈣溶液灌流后恢復(fù)正常含鈣溶液灌流造成細胞外鈣離子大量內(nèi)流而引發(fā)細胞損傷加重現(xiàn)象。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第4頁缺血-再灌注損傷發(fā)生條件ConditionsPredisposingtoIschemia-Reperfusion(I/R)Injury缺血時間長短再灌注時灌流液條件（灌注液成份，灌流溫度，壓力等)

組織器官缺血前功效狀態(tài)（缺氧耐受性，側(cè)枝循環(huán)，高膽固醇血癥，糖尿病，高血壓）缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第5頁問題：缺血-再灌注損傷？氧反常,鈣反常,和pH反常？缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第6頁缺血-再灌注損傷發(fā)生機制MechanismsofI/RInjury

自由基損傷作用（InjurybyFreeRadicals）鈣超載（CalciumOverload）血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間相互作用（Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils）缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第7頁

指在外層電子軌道含有一個或多個不配對電子原子、原子團或分子。為表示不配對電子，經(jīng)常在其分子式后方或上方加一個點（如R·）。自由基（FreeRadicals)缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第8頁氧自由基（OxygenFreeRadicals）活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS):超氧陰離子,羥自由基,單線態(tài)氧(singletoxygen,1O2),過氧化氫(hydrogenperoxide,H2O2）.氧自由基:由氧衍生自由基.超氧陰離子（superoxideanion,O2）羥自由基（hydroxylradical,OH·）-·缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第9頁脂性自由基:氧自由基與不飽和脂肪酸作用后生成中間代謝產(chǎn)物.烷自由基（L·）烷氧自由基（LO·）烷過氧自由基（LOO·）脂性自由基（LipidFreeRadicals）其它:如氯自由基(Cl·),甲基自由基(CH3·),一氧化氮(NO),過氧亞硝基(OONO-)缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第10頁抗氧化物酶(AntioxidantEnzymes)OH.超氧物岐化酶過氧化氫酶O2_.H2O2H2OFe2+H2O2ROOHH2OROHNADP+谷胱甘肽氧化酶+H2O谷胱甘肽還原酶GSSGGSHNADPH

+H+缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第11頁問題：氧自由基？活性氧？超氧物岐化酶,過氧化氫酶,谷胱甘肽氧化酶催化何種反應(yīng)?缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第12頁黃嘌呤氧化酶（XanthineOxidase）中性粒細胞（Neutrophils）線粒體（Mitochondria）活性氧與缺血-再灌注損傷ROS&I/RInjury缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第13頁黃嘌呤氧化酶與缺血-再灌注損傷XanthineOxidase&I/RInjury黃嘌呤+O2H2O2蛋白酶OH次黃嘌呤

ATPAMP黃嘌呤氧化酶黃嘌呤脫氫酶O2-..allopurinol

-缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第14頁黃嘌呤氧化酶理論一些注意點SomeIssuesRelatedtotheXanthineOxidaseHypothesis動物種類，器官，組織分布差異（主要存在于肝和腸道。在人，豬和兔心含量很低）。黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)為氧化酶量及時間不能解釋一些器官I/R發(fā)生。黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下生成尿酸。尿酸為ROS,RNS去除劑。缺氧條件下黃嘌呤氧化酶可還原硝酸鹽，亞硝酸鹽為一氧化氮。一氧化氮可減輕I/R損傷。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第15頁中性粒細胞與缺血-再灌注損傷Neutrophils

&I/RInjury呼吸暴發(fā)（respiratoryburst）或氧暴發(fā)（oxygenburst）：中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量顯著增加現(xiàn)象。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第16頁線粒體與活性氧Mitochondria&ROS缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第17頁線粒體與活性氧Mitochondria&ROSNADH(SiteI)Succinate(SiteII)CytochromeOxidaseFe-Sc1CytcUbiquinoneUbisemiquinoneUbiquinolO2H2O.O2_.H2O2泛醌泛半醌二氫泛醌hypoxianormoxiarotenone

myxothiazol

antimycinATTFA缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第18頁線粒體與缺血-再灌注損傷Mitochondria&I/RInjuryI/R增加ROS釋放，抑制線粒體源ROS生成可降低I/R損傷。I/R降低線粒體超氧物岐化酶活性，含量，及mRNA。升高線粒體內(nèi)ROS去除劑含量可降低I/R損傷。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第19頁Plasmamembrane:lipoxygenases,cyclooxygenases,NADPHoxidaseMitochondria:

electrontransportsystem Cytosol:xanthineoxidase,hemoglobin,catecholamines,riboflavin,Transitionmetals(Fe2+/3+,Cu1+/2+)Peroxisome:oxidases,flavoproteinsEndoplasmicreticulum:mixed-functionoxidasecytochromesP-450andb5CellularSourcesofFreeRadicals缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第20頁氧自由基損傷發(fā)生機制MechanismUnderlyingtheInjuryCausedbyOxygenFreeRadicals1.膜脂質(zhì)過氧化膜結(jié)構(gòu)破壞,膜蛋白質(zhì)功效抑制,ATP生成降低2.蛋白質(zhì)分子肽鏈斷裂,酶巰基氧化,蛋白及一些酶相互交聯(lián)、聚合蛋白質(zhì)變性和酶活性降低3.DNA斷裂和染色體畸變4.誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第21頁問題：氧自由基損傷發(fā)生機制?缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第22頁鈣超載發(fā)生機制:激活Na+/Ca2+交換MechanismofCalciumOverload:ActivationofNa+/Ca2+Exchanger缺血缺氧

無氧酵解

H+H+/Na+交換胞內(nèi)Na+ATP

鈉泵

Na+/Ca2+交換Ca2+內(nèi)流

鈣超載缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第23頁鈣超載發(fā)生機制:生物膜損傷MechanismofCalciumOverload:MembraneInjury

缺血缺氧

鈣超載Ca2+通透性細胞膜:肌漿網(wǎng):鈣泵排Ca2+

Ca2+內(nèi)流

貯Ca2+Ca2+通透性鈣泵Ca2+釋出

缺血缺氧

缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第24頁鈣超載引發(fā)缺血再灌注損傷機制MechanismofI/RInjuryInducedbyCalciumOverload

激活Ca2+依賴性磷脂酶膜磷脂分解,膜受損激活Ca2+依賴性蛋白酶，①加速XD轉(zhuǎn)化為XO，促進ROS生成;②膜受損大量Ca2+在線粒體內(nèi)以磷酸鈣形式沉積，干擾氧化磷酸化過程，使ATP生成降低4.核酸內(nèi)切酶核染色質(zhì)受損缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第25頁問題：鈣超載發(fā)生Na+/Ca2+交換機制?缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第26頁血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞間相互作用InteractionbetweenEndothelialCellsandNeutrophils再灌注時:趨化因子(chemokines)生成增多:膜磷脂分解LTs,PGs,PAF,補體,激肽.內(nèi)皮細胞與中性粒細胞細胞黏附分子生成增多:如選擇素（selectin）如整合素（integrin)等.中性粒細胞滾動,黏附,進入缺血組織。釋放ROS.缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第27頁MechanismsMediatingIncreasedLeukocyte-EndothelialAdhesion缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第28頁缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第29頁缺血-再灌注損傷時機體功效改變FunctionalChangesinI/RInjury一些其它器官在缺血-再灌注損傷過程中改變特點：心臟,腦，肺，胃腸道。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第30頁缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第31頁缺血-再灌注對心臟損傷FunctionalChangesoftheHeartinI/RInjury無復(fù)流現(xiàn)象心肌頓抑再灌注性心律失常心肌壞死缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第32頁無復(fù)流現(xiàn)象(No-ReflowPhenomenon)

解除缺血原因后缺血組織得不到充分血液灌流。受損血管內(nèi)皮細胞腫脹血小板及纖維蛋白栓塞中性粒細胞與內(nèi)皮細胞黏附,嵌頓,堵塞毛細血管ROS中性粒細胞黏附,微血管通透性增高，組織水腫缺血組織收縮，微血管被擠壓缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第33頁GenesisofNo-FlowPhenomenonCoronaryocclusionReperfusionEndothelialdamageTissueedemaOxygenfreeradicalPlatelet/fibrinLeukocytesTissuecontracture缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第34頁問題：無復(fù)流現(xiàn)象及機制?缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第35頁

心肌并未因缺血發(fā)生不可逆性損傷，但在再灌注血流已恢復(fù)或基本恢復(fù)正常后一定時間內(nèi)心肌出現(xiàn)可逆性收縮功效降低現(xiàn)象。心肌頓抑（MyocardialStunning）缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第36頁可逆性I/R損傷OH.脂質(zhì)過氧化，蛋白質(zhì)及酶失活線粒體損傷收縮蛋白損傷肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運蛋白膜通透性離子泵活性鈣超載ATP鈣敏感性心肌收縮功效胞內(nèi)Na+超載Na+/Ca2+交換心肌頓抑發(fā)生機制MechanismsofMyocardialStunning缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第37頁再灌注性心律失常ReperfusionArrhythmias缺血心肌和正常心肌之間因傳導(dǎo)性和不應(yīng)期存在差異，可造成興奮折返發(fā)生增多兒茶酚胺作用于α受體，使得心肌自律性增高、纖顫閾值降低活性氧和鈣超載造成心肌細胞損傷、ATP生成降低、ATP敏感性鉀通道激活等改變心肌電生理特征缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第38頁問題：心肌頓抑定義及發(fā)生機制？缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第39頁胃腸道在缺血-再灌注損傷過程中改變特點(I/R

InjuryofGastrointestinal

Tract)小腸血管內(nèi)皮細胞中黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶活性為各臟器中最高，再灌注時易于產(chǎn)生大量ROS。嚴重腸I/R損傷特征為廣泛腸上皮壞死，固有層破損、出血及潰瘍，造成廣泛腸吸收功效障礙，腸黏膜通透性增高，大量細菌、內(nèi)毒素等入血，造成菌血癥或內(nèi)毒素血癥。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第40頁腦在缺血-再灌注損傷過程中改變特點(I/RInjuryoftheBrain)

腦對缺氧最敏感，其活動主要靠有氧氧化提供能量，缺血時間長可引發(fā)不可逆性損傷。腦是一個富含磷脂器官，脂質(zhì)過氧化是腦I/R損傷主要原因。腦最顯著組織學(xué)改變是腦水腫及腦細胞壞死。脂質(zhì)過氧化是腦水腫主要原因。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第41頁肺在缺血-再灌注損傷過程中改變特點(I/RInjuryoftheLungs)

肺是全身靜脈血液回流濾器。創(chuàng)傷和休克復(fù)蘇時常造成代謝產(chǎn)物、炎癥細胞及炎癥介質(zhì)等從缺血周圍組織流出滯留于肺，產(chǎn)生大量ROS等毒性物質(zhì)，造成肺損傷。肺I/R損傷主要表現(xiàn)為肺水腫和肺出血缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第42頁缺血-再灌注損傷防治標準PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)盡可能縮短缺血時間控制再灌注條件(低壓低流灌流可防止再灌注時因氧和液體量供給突然增加而引發(fā)大量ROS生成及組織水腫；低溫可降低降低代謝產(chǎn)物聚積；低pH可抑制磷脂酶和蛋白酶對細胞分解，減輕Na+/H+交換過分激活；低鈣可減輕鈣超載所致細胞損傷)。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第43頁缺血-再灌注損傷防治標準PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)去除氧自由基補充能量中性粒細胞抑制劑腺苷可經(jīng)過①解除微血管痙攣；②抑制中性粒細胞粘附，降低ROS生成；③降低血小板聚集；④恢復(fù)內(nèi)皮細胞和心肌細胞能量貯備等機制減輕I/R損傷。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第44頁缺血-再灌注損傷防治標準PrinciplesoftheTreatmentofI/RInjury)細胞保護劑,在缺血期使用山莨菪堿、牛磺酸、糖皮質(zhì)激素等細胞保護劑或穩(wěn)定細胞膜制劑，可減輕細胞I/R損傷。重復(fù)短暫缺血能夠調(diào)動機體組織內(nèi)在保護機制，使機體對隨即出現(xiàn)更長時間嚴重缺血產(chǎn)生耐受性，稱為缺血預(yù)處理（ischemicpreconditioning,IPC）。缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第45頁

Thesizeofaninfarctresultingfroma40-minocclusionofabranchofadog’scoronaryarterycouldbegreatlyreducediftheheartweresubjectedto4briefperiodsof5minofischemiaand5minofreperfusionpriortosustainedischemia.Theheartadapteditselfwithinminutestobecomeresistanttoischemia-inducedinfarction.MurryCEetal.Preconditioningwithischemia:adelayoflethalcellinjuryinischemicmyocardium.Circulation74:1124–1136,1986.IschemicPreconditioning(PC,IPC)

缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第46頁Acutepreconditioning:(classicalpreconditioning)within~2hproteinsynthesis-independentDelayedpreconditioning:(ischemictolerance)24h-72haftertheinitialinsultalteredgeneexpression→synthesisofproteins(antioxidantenzymes,NOsynthase,etc.).缺血再灌注損傷的發(fā)病機制第47頁LimitorspareinfarctsizeMitigatemyocardialstunningImpr