經皮給藥制劑

經皮給藥制劑經皮給藥制劑第1頁學習要求掌握經皮吸收制劑概念、特點、基礎組成和分類。1掌握經皮吸收制劑中藥品經皮吸收。2熟悉經皮吸收制劑常見材料和制備方法。3了解經皮吸收制劑質量評價。4經皮給藥制劑第2頁第一節(jié)概述經皮給藥系統(tǒng)（TDDS）,又稱經皮治療系統(tǒng)（TTS）系指經皮給藥新制劑。該制劑經皮膚敷貼方式給藥，藥品透過皮膚，由毛細血管吸收進入全身血液循環(huán)到達有效藥品濃度，并在各組織或病變部位起治療或預防疾病作用。作用方式：局部治療作用、全身治療作用，為一些慢性疾病和局部陣痛治療及預防提供一個簡單、方便、有效給藥方式。廣義經皮給藥制劑包含軟膏劑、硬膏劑、巴布劑、貼劑、涂劑、氣霧劑、噴霧劑、泡沫劑和微型海綿劑等。經皮給藥制劑第3頁

（1）經皮給藥制劑發(fā)展

自1979年美國上市第一個Transderm-Scop鎮(zhèn)暈劑東莨菪堿和1981年硝酸甘油透皮制劑用于臨床以來，相繼有雌二醇、芬太尼、煙堿、可樂定、睪酮、硝酸異山梨酯、左炔諾酮等透皮制劑。一、TDDS發(fā)展和特點經皮給藥制劑第4頁（2）經皮給藥特點①直接作用于靶部位發(fā)揮藥效；②防止肝臟首過效應和腸胃原因干擾；③防止藥品對腸道副作用④長時間維持恒定血藥濃度，防止谷峰現象，降低藥品毒副反應；⑤降低給藥次數，而且患者能夠自主用藥，尤其適合于嬰兒、老人及不宜口服給藥患者，提升患者用藥順應性；⑥發(fā)覺副作用時，可隨時中止給藥等。

①不適合劑量大或對皮膚產生刺激性藥品；②因為起效較慢，不適合要求起效快藥品；③藥品吸收個體差異和給藥部位差異較大等。優(yōu)點缺點經皮給藥制劑第5頁（1）皮膚生理結構

皮膚結構主要分為四個層次，即角質層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質層和生長表皮合稱表皮(epidermis)。皮膚結構（圖）第二節(jié)藥品經皮吸收一、皮膚結構及藥品給藥路徑經皮給藥制劑第6頁（2）藥品經皮吸收路徑藥品從給藥系統(tǒng)中釋放皮膚表面皮脂層透過表皮角質層穿過細胞經過細胞間活性表皮經過從屬器毛囊、皮脂腺汗腺真皮毛細血管體循環(huán)經表皮途徑經附屬器途徑經皮給藥制劑第7頁1、種族與個體差異；2、皮膚滲透性部位差異（耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部）；3、皮膚水化；4、皮膚損傷狀態(tài)；5、其它二、影響經皮制劑吸收原因

(一)生理原因經皮給藥制劑第8頁

(二)藥品理化性質1、分配系數與溶解度，脂溶性藥品易透過角質層；2、分子大小與形狀，分子質量大于500物質極難過角質層；3、pKa；4、熔點，低熔點易透過皮膚；5、分子結構，藥品左旋體和右旋體透過性不一樣。經皮給藥制劑第9頁

(三)劑型原因1、劑型，半固體釋放較快，骨架型貼劑較慢；2、基質，基質與藥品親和力不應太強；3、pH；4、給藥面積和藥品濃度，濃度大，吸收量大，但超出一定范圍，不再增加。面積大，易吸收，但貼劑面積不宜超出60cm2；5、是否添加透皮吸收促進劑。經皮給藥制劑第10頁1.化學方法（chemicalapproach）①添加經皮促進劑②離子對，離子型藥品難透過角質層，加與藥品帶相反電荷物質，形成離子對三、促進藥品經皮吸收方法和技術經皮給藥制劑第11頁經皮吸收促進劑：指能夠降低藥品經過皮膚阻力，加速藥品穿透皮膚物質。理想經皮吸收促進劑：1、無藥理活性、無毒、無刺激性、無致敏性2、快速起作用3、不引發(fā)體內營養(yǎng)物質及水分損失4、與藥品、基質和皮膚有良好相容性5、無嗅無味經皮給藥制劑第12頁1、表面活性劑（陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂）2、有機溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺)3、月桂氮酮及其同系物4、有機酸、脂肪醇（油酸、亞油酸、月桂醇）5、角質保濕與軟化劑（尿素、水楊酸、吡咯酮等）6、萜烯類（薄荷醇、樟腦檸、檬烯等）常見經皮吸收促進劑：經皮給藥制劑第13頁2.物理方法（physicalapproach）①離子導入②超聲導入③微針經皮給藥制劑第14頁（一）離子導入技術Iontophoresis離子導入技術是利用電流離子經電極定位導入皮膚或粘膜、進入局部組織或血液循環(huán)一個生物物理方法。經皮給藥制劑第15頁AnodeCathodeA1-D+A2-H+Cl-Na+BloodSkin(indifferentsite)BufferDrugformulationReleaseiscontrolledby;(1)ionizationofdrug(2)rateofmigrationtooppositeelectrodeCANVARYVIACURRENTMANIPULATIONConstantcurrentgeneratorSkin(applicationsite)離子導入技術示意圖：經皮給藥制劑第16頁影響離子導入有效性原因：(1)藥品解離性質；(2)藥品濃度；(3)介質pH值；(4)電流；(5)離子電極。經皮給藥制劑第17頁（二）超聲波技術超聲波技術作為物理學方法應用于藥品經皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氫化可松軟膏用于關節(jié)炎治療中。經皮給藥制劑第18頁1、超聲波改變皮膚角質層結構在超聲波作用下角質層中脂質結構重新排列形成空洞。2、經過皮膚從屬器產生藥品傳遞透過(convectivetransport)通道在超聲波放射壓和超微束(microstreaming)作用下形成藥品角質層中脂質結構重新排列形成空洞。超聲波促進藥品經皮吸收作用機制可分為兩種：經皮給藥制劑第19頁

影響超聲波促進藥品經皮吸收主要原因：

1、超聲波波長：普通用于促進藥品經皮吸收超聲波波長選擇在90kHz~250kHz范圍。2、超聲波輸出功率3、藥品理化性質經皮給藥制劑第20頁（三）無針頭注射器無針頭注射器分為無針頭溶液注射器和無針粉末注射器兩種。專用于糖尿病病人胰島素注射，降低疼痛、擔心不適感。1億次以上注射已使用本品。第7代產品：Medi-JectorVISIONTM(299美元)。采取壓力產生微細胰島素溶液柱，在1/2秒內剌穿皮膚和分散進入皮下脂肪層。經皮給藥制劑第21頁1、無針頭溶液注射器經皮給藥制劑第22頁2、無針粉末注射器（PowderJact）

由液氨管、閥門、塞膜、藥品微粉腔和超音速噴口等幾個別組成，閥門打開后，液氦快速膨脹，形成強大高壓氣流，沖破塞膜，將藥品微粉高速壓入皮膚表層。經皮給藥制劑第23頁3.藥劑學學方法(biochemicalapproach)

藥劑學方法主要借助于微米或納米藥品載體，包含微乳、脂質體、傳遞體、醇脂體、囊泡、納米粒等，以改進藥品透過皮膚能力。經皮給藥制劑第24頁第三節(jié)經皮給藥貼劑設計與生產工藝一、經皮給藥貼劑種類1.膜控釋型2.粘膠分散型3.骨架擴散型4.微貯庫型經皮給藥制劑第25頁膜控釋型主要由無滲透性背襯層、藥品貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五個別組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。1.膜控釋型經皮給藥制劑第26頁2.粘膠分散型粘膠分散型TDDS(adhesivedispersiontypeTDDS)藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。藥品分散或溶解在壓敏膠中成為藥品貯庫。經皮給藥制劑第27頁

3.骨架擴散型

藥品均勻分散或溶解在疏水性或親水性聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復合即成為骨架擴散型TDDS(matrix-diffusiontype，TDDS)。經皮給藥制劑第28頁

微貯庫型TDDS(microreservoirtypeTDDS)兼有膜控釋型和骨架擴散型特點。4.微貯庫型經皮給藥制劑第29頁二、經皮給藥貼劑輔助材料（一）壓敏膠壓敏膠：是對壓力敏感膠黏劑，它是一類無需借助溶劑、熱或其它伎倆，只需施加輕度指壓，即可與被黏物牢靠黏合膠黏劑。壓敏膠作用：①使貼劑與皮膚緊密貼合作為藥品儲存庫或載體材料調整藥品釋放速度等經皮給藥制劑第30頁1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylenevilnylacetatecopolymer，EVA)可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好相容性，性質穩(wěn)定，但耐油性差。常見壓敏膠

經皮給藥制劑第31頁2、聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)

熱塑性塑料，在普通有機溶劑中不溶，化學性質穩(wěn)定，機械性能強。用于制取薄膜聚氯乙烯常加入30~70%增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。3、聚丙烯(polypropylene，PP)

PP薄膜含有優(yōu)良透明性、強度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸滅菌。經皮給藥制劑第32頁4、聚乙烯(polyethylene，PE)

含有優(yōu)良耐低溫性能和耐化學腐蝕性能，安全無毒，有很好防水性但氣密性較差，較厚薄膜可耐受90℃以下熱水。5、聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate，PET)

含有優(yōu)良機械性能，耐酸堿和各種有機溶劑，吸水性低，含有較高熔點和玻璃化溫度，化學性能穩(wěn)定。經皮給藥制劑第33頁(二)系統(tǒng)組件材料

1、背襯材料

常見多層復合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復合而成雙層或三層復合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。2、防粘材料

常見聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。3、藥庫材料

藥庫材料很多，較常見有卡波沫、HPMC、PVA等。經皮給藥制劑第34頁三、制備工藝

經皮給藥系統(tǒng)依據其類型與組成有不一樣制備方法，主要有三種類型：1、涂膜復合工藝2、充填熱合工藝3、骨架粘合工藝經皮給藥制劑第35頁經皮給藥制劑第36頁經皮給藥制劑第37頁經皮給藥制劑第38頁四、經皮給藥制劑質量控制

1、體外評價

進行體外透過性研究，通常將剝離皮膚或高分子材料膜夾在擴散池