思考中藥注射劑安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究倫理學(xué)相關(guān)問題

思考中藥注射劑安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究倫理學(xué)相關(guān)問題隨著中藥注射劑使用頻率日益增加，中藥注射劑不良事件報(bào)告不斷出現(xiàn)，其安全性問題受到廣泛關(guān)注。2009年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》指出：企業(yè)對藥品風(fēng)險(xiǎn)的控制能力，應(yīng)主動(dòng)跟蹤藥品上市后的安全性信息，按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》的要求主動(dòng)開展監(jiān)測工作，制定《風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃》，提供可行有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。藥物臨床安全性監(jiān)測分為被動(dòng)監(jiān)測與主動(dòng)監(jiān)測2種類型，醫(yī)院集中監(jiān)測屬于主動(dòng)監(jiān)測的一種方法。與病歷回顧法、文獻(xiàn)研究法、自發(fā)呈報(bào)法相比較，該方法是短時(shí)間內(nèi)較全面認(rèn)識(shí)中藥注射劑安全性的較理想方法，可在“真實(shí)世界”條件下，前瞻、客觀、定量分析中藥注射劑不良事件/

反應(yīng)(ADE/ADR)發(fā)生情況。開展醫(yī)院集中監(jiān)測研究，分析中藥注射劑安全性風(fēng)險(xiǎn)、分析相關(guān)危險(xiǎn)因素，認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)和禁忌癥，是完善說明書的重要依據(jù)，可促進(jìn)中藥注射劑的合理使用，保障患者的用藥安全。近年來，中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究陸續(xù)開展，本文結(jié)合前期工作的經(jīng)驗(yàn)和問題，探討中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究的倫理學(xué)設(shè)計(jì)相關(guān)問題。1

臨床研究的基本倫理要求保障受試者權(quán)益是醫(yī)學(xué)倫理的基本要求，也是開展藥物臨床試驗(yàn)的首要前提。受試者的權(quán)益包括知情同意權(quán)、生命健康權(quán)、自主參與權(quán)、醫(yī)療信息獲得權(quán)、隱私權(quán)、補(bǔ)償權(quán)和要求賠償權(quán)等。從國際頒布《紐倫堡法典》、《赫爾辛基宣言》、《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的國際倫理準(zhǔn)則》、《臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指導(dǎo)原則》，到中國的《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》、《涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》等一系列倫理規(guī)范和法律條例的出臺(tái)，均對受試者權(quán)益的保護(hù)起到了重要作用。中藥注射劑安全性醫(yī)院集中監(jiān)測的對象為住院或者門診使用中藥注射劑的患者，在開展臨床試驗(yàn)前需申請醫(yī)學(xué)倫理審查，以審查其科學(xué)價(jià)值和倫理的可接受性。2

中藥注射劑安全性醫(yī)院集中監(jiān)測文獻(xiàn)中的倫理問題為了解目前醫(yī)院安全性集中監(jiān)測研究的倫理要求執(zhí)行情況，我們檢索了中國知網(wǎng)()，以“注射劑”、“注射液”、“粉針”、“針劑”和“集中監(jiān)測”為主題詞進(jìn)行檢索，納入大樣本(樣本例數(shù)>1000例)、多中心(中心數(shù)>1)的研究。截止到2016年7月，共檢索到文獻(xiàn)82

篇，排除學(xué)位論文和報(bào)紙，剩余文獻(xiàn)58篇，通過進(jìn)一步閱讀題目、摘要及全文，排除非中藥注射劑3篇，排除非集中監(jiān)測研究和回顧性研究32篇，排除相同試驗(yàn)研究4篇，排除單中心研究8篇，最終有11個(gè)研究納入分析。最終納入分析的11篇文獻(xiàn)中，共涉及到10個(gè)常見中藥注射劑品種。監(jiān)測例數(shù)1

萬例以上的有6個(gè)研究，3萬例以上的有3個(gè)研究;大樣本的研究集中在2015-2016年發(fā)表，平均監(jiān)測周期是23個(gè)月。研究結(jié)果報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生率0.06%-1.19%，基本屬于罕見或偶見。但不同研究得出的數(shù)據(jù)差異較大，如4個(gè)研究不良反應(yīng)發(fā)生率在0.1%以下，4個(gè)研究不良反應(yīng)發(fā)生率在0.5%以下，而1個(gè)研究不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到1.19%。在這些文獻(xiàn)報(bào)道中，說明有臨床試驗(yàn)注冊的僅有1篇;說明通過醫(yī)院倫理審查的有2篇，但未說明具體各個(gè)醫(yī)院的倫理審查情況;提到簽署知情同意的文獻(xiàn)有2篇，其余文獻(xiàn)均未報(bào)告?zhèn)惱韺彶椤⒅橥夂驮囼?yàn)注冊相關(guān)信息。由此可見，中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究的倫理學(xué)相關(guān)問題還缺乏足夠重視和相應(yīng)的操作規(guī)范。3

中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究的特點(diǎn)中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究與傳統(tǒng)新藥研究相比較，兩者在研究對象、干預(yù)措施、對照方法、臨床檢查項(xiàng)目、結(jié)局指標(biāo)等方面均有明顯不同。中藥注射劑安全性集中監(jiān)測屬于觀察性研究，主要是對一定時(shí)間內(nèi)患者應(yīng)用某一品種的總體情況進(jìn)行記錄，并不干預(yù)臨床診療行為，也不要求患者隨訪。因此，安全性集中監(jiān)測研究僅僅是觀察記錄，不會(huì)對患者帶來新的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加患者的負(fù)擔(dān)。因此，需要考慮的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)相關(guān)內(nèi)容較臨床試驗(yàn)研究要少得多，審查也相對容易。值得一提的是，如果項(xiàng)目研究方案規(guī)定需要隨訪受試者是否出現(xiàn)安全性問題，可能會(huì)增加患者的時(shí)間負(fù)擔(dān)。中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究并不干預(yù)患者治療，但為了分析不良事件及危險(xiǎn)因素，仍需要采集患者的一些基本信息，包括人口學(xué)資料、既往史、家族史、過敏史、合并用藥情況等，以做出不良反應(yīng)是否與觀察藥物有因果關(guān)系的判定。這些資料可以通過對接醫(yī)院HIS(HospitalInformationSystem)、LIS(LaboratoryInformationManagementSystem)系統(tǒng)，或者通過醫(yī)院、門診病歷來獲得。這些信息的獲取均涉及患者的隱私保護(hù)問題。安全性集中監(jiān)測通常不需要附加醫(yī)學(xué)檢查指標(biāo)，以醫(yī)護(hù)人員臨床診療記錄和患者反饋信息為主，結(jié)合臨床實(shí)踐中的檢測指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)使用注射劑過程中出現(xiàn)的不良事件，并結(jié)合相關(guān)因素分析，判斷不良事件發(fā)生情況及危險(xiǎn)因素，并確定藥品不良反應(yīng)發(fā)生的可能原因。一般不會(huì)增加患者診療過程的負(fù)擔(dān)。如果要分析個(gè)體差異，可能需要附加血液樣本分析，這也就涉及到受試者權(quán)益保護(hù)問題。因此，中藥注射劑安全性監(jiān)測研究需要進(jìn)行倫理審查，但由于新藥臨床試驗(yàn)研究有所區(qū)別，考察的側(cè)重點(diǎn)也有不同。4

倫理要求執(zhí)行的要點(diǎn)與建議基于對中藥注射劑安全性集中監(jiān)測文獻(xiàn)的倫理情況及中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究特點(diǎn)的分析，我們對中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究的倫理學(xué)相關(guān)內(nèi)容提出以下建議。4.1

方案審查要求及內(nèi)容雖然中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究并不干預(yù)臨床診療行為，但涉及到患者的基本信息和相關(guān)隱私問題，有些研究還會(huì)要求增加檢查項(xiàng)目。因此，注射劑安全性集中監(jiān)測研究方案需要通過倫理委員會(huì)的審查。由于集中監(jiān)測研究涉及的樣本量大、參加醫(yī)院多，如果每個(gè)參加單位都過一遍倫理審查，將增加醫(yī)院的負(fù)擔(dān)，也浪費(fèi)研究時(shí)間。因此，建議由具有新藥臨床研究經(jīng)驗(yàn)的牽頭單位對研究方案進(jìn)行倫理審查，其他參加醫(yī)院備案，不必每個(gè)單位都開倫理審查會(huì)議。需要注意的是，由于目前不同單位的倫理審查水平參差不一，一個(gè)中心是否能代替其他中心的倫理審查要根據(jù)具體的情況而定。中藥注射劑安全性集中監(jiān)測倫理審查的內(nèi)容與藥物臨床試驗(yàn)也不相同，主要關(guān)注5個(gè)方面的內(nèi)容：①患者隱私信息的保護(hù)問題;②是否額外增加患者負(fù)擔(dān)，如附加檢查、隨訪等;③研究方案是否提示了中藥注射劑合理使用的辦法及注意事項(xiàng)(從受試者保護(hù)角度，應(yīng)該在方案中對中藥注射劑合理使用的相關(guān)問題進(jìn)行提示);④是否需要簽署知情同意書;⑤研究注冊情況。4.2

知情同意書的簽署問題由于安全性集中監(jiān)測研究納入的樣本量大，通常1-3萬例，如果每個(gè)患者都簽署知情同意書，勢必增加研究難度，也有可能增加患者疑慮或擔(dān)心，可能影響結(jié)果的真實(shí)性。因?yàn)檠芯糠桨敢呀?jīng)有倫理審查的批準(zhǔn)，不干預(yù)臨床診療過程，患者的隱私及相關(guān)權(quán)益將得到保障。根據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》規(guī)定(第十條)，倫理委員會(huì)可以根據(jù)研究人員的請求，批準(zhǔn)免除知情同意程序。因此，如果研究不附加檢查內(nèi)容，不額外增加患者的負(fù)擔(dān)，不公開患者的個(gè)人信息，建議免簽知情同意書。如果涉及到抽血或增加其他檢查，或者對個(gè)別特殊病例進(jìn)行分析報(bào)道，或者要求患者隨訪等情況，需要讓患者簽署知情同意書。4.3

研究方案注冊《赫爾辛基宣言》明確要求：“每個(gè)臨床試驗(yàn)必須在招募第一例受試者前在公開可及的數(shù)據(jù)庫中注冊”。為了增加安全性集中監(jiān)測研究的透明度，促進(jìn)研究過程管理的質(zhì)量提升，推進(jìn)研究方案的科學(xué)性，維護(hù)公眾知情權(quán)并促進(jìn)信息共享，此類研究也應(yīng)該在啟動(dòng)前將研究方案注冊并公開。目前的臨床研究注冊庫主要是適用于臨床試驗(yàn)性研究，如WHO臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)和FDA臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)等。這些平臺(tái)注冊內(nèi)容主要用于有對照的臨床試驗(yàn)研究，內(nèi)容比較全面，要求也比較多。為了推進(jìn)安全性研究的試驗(yàn)注冊，需要專門的注冊平臺(tái)。目前，天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床評(píng)價(jià)研究所已經(jīng)搭建了中藥安全性研究注冊平臺(tái)，可供此類研究注冊使用*。4.4

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與報(bào)告階段中藥注射劑安全性集中監(jiān)測進(jìn)行中，重點(diǎn)需要對患者的個(gè)人生活隱私以及疾病診療相關(guān)信息等隱私進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)。包括在臨床診療中收集到的資料，病案室查閱的資料，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的復(fù)印件等。需要研究者及相關(guān)各方簽署保密協(xié)議，要求在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與報(bào)告過程中保護(hù)患者隱私，可通過軟件編碼代替?zhèn)€人信息并進(jìn)行加密。5

討論倫理審查和知情同意的根本目的是維護(hù)受試者的權(quán)益，倫理審查是審查方案是否符合科學(xué)性和倫理原則要求、研究者是否有足夠資質(zhì)開展研究、相關(guān)設(shè)備條件是否符合試驗(yàn)要求等一系列研究關(guān)鍵環(huán)節(jié)的重要手段。知情同意是在受試者得到完全告知、充分理解的基礎(chǔ)上，沒有受到強(qiáng)迫、不正當(dāng)影響或勸誘、或脅迫的情況下，自主做出是否參與試驗(yàn)的決定，知情同意是一個(gè)過程，以受試者簽署同意書為結(jié)束，但不能將知情同意歸結(jié)為獲得同意書。臨床試驗(yàn)注冊是保證臨床試驗(yàn)的透明度、知曉度，避免不必要的重復(fù)研究，保證數(shù)據(jù)資料真實(shí)、客觀、準(zhǔn)確，減少或避免發(fā)表偏倚和選擇性報(bào)告的重要方法。這些方面是研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，然而，目前研究對于倫理學(xué)相關(guān)問題重視不夠，也缺乏相應(yīng)的規(guī)范和要求。有學(xué)者對2010年中文期刊發(fā)表的穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)的觀察發(fā)現(xiàn)，倫理審查，臨床試驗(yàn)注冊以及知情同意在此類研究中并沒有得到很好的實(shí)施和報(bào)