多重耐藥菌感染的治療

關(guān)于多重耐藥菌感染的治療MDR定義無公認(rèn)的定義對現(xiàn)行之標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生耐藥之細(xì)菌第三代頭孢菌素耐藥腸桿菌科細(xì)菌青霉素耐藥肺炎鏈球菌碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌碳青霉烯類耐藥不動(dòng)桿菌VREMRSA,VISA,VRSA---------------第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天革蘭陽性菌PRSP青霉素耐藥肺炎鏈球菌MDRSP多重耐藥肺炎鏈球菌MRSA甲氧西林耐藥金葡菌VISA萬古霉素

中介金葡菌VRSA萬古霉素耐藥金葡菌VRE萬古霉素

耐藥腸球菌第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PRSP青霉素0.1<MIC

2.0mg/L頭孢噻肟/頭孢曲松大劑量青霉素或氨芐西林用于非腦膜感染泰利霉素評注亞胺培南、厄他培南、頭孢吡肟、頭孢泊肟、頭孢呋辛亦具活性美羅培南作用不及亞胺培南吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星具良好作用第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PRSP青霉素MIC

4.0mg/L萬古霉素

利福平非腦膜感染頭孢噻肟/頭孢曲松大劑量氨芐西林亞胺培南、厄他培南FQ(吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天MDRSPMDRSP:對青霉素、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素、SMZ-TMP耐藥萬古霉素

利福平吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星泰利霉素用于非腦膜感染第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天泰利霉素

(Ketek?)酮內(nèi)酯類

(結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類相關(guān))抗菌譜A、B、C和

G組鏈球菌，肺炎鏈球菌（包括MDRSP）,MSSA李斯特菌、腦膜炎球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌軍團(tuán)菌、支原體、衣原體對MRSA,VRE,及腸道革蘭陰性菌無活性適應(yīng)證輕、中度社區(qū)獲得性肺炎第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天MRSA感染的治療MRSA首選：萬古霉素、去甲萬古霉素可選藥物：替考拉寧、利奈唑胺、達(dá)托霉素、替加環(huán)素或Q/D、dalbavancin、SMZ-TMP（依據(jù)藥敏）、多西環(huán)素及米諾環(huán)素（部分菌株）夫西地酸、磷霉素、利福平可能有效，但必須聯(lián)合用藥以防耐藥性發(fā)生第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素耐藥性1997日本首次報(bào)道VISA2002年美國首次報(bào)道VRSAMMWRJuly20021st

例–Michigan導(dǎo)管及糖尿病潰瘍培養(yǎng)2nd

例–PennsylvaniaTenoveretal2004足根潰瘍先前無萬古霉素暴露Whiteneretal2004第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天VISA和

VRSA利奈唑胺

(Zyvox?)Q/D(Synercid?)達(dá)托霉素(Cubicin?)替加環(huán)素(Tygacil?)Dalbavancin(Zeven?)USA：臨床已發(fā)現(xiàn)9株VRSA，通常對SMZ-TMP、氯霉素、利奈唑胺、米諾環(huán)素、利福平、AG、Q/D仍然敏感第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺

(Zyvox?)噁唑烷酮類抗菌譜及適應(yīng)證VRE感染，包括合并菌血癥MSSA、

MRSA或肺炎鏈球菌（包括MDRSP）所致HAPMSSA、或

MRSA、化膿性鏈球菌、或無乳鏈球菌所致復(fù)雜性SSTI，包括糖尿病足感染伴或不伴骨髓炎MSSA、或化膿性鏈球菌所致單純性SSTI肺炎鏈球菌（包括

MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血癥第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Meta-analysesoftreatmentsuccessforclinicallyassessedpatientswithSSTI第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Meta-analysesoftreatmentsuccessforclinicallyassessedpatientswithbacteraemia,第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Meta-analysesoftreatmentsuccessforclinicallyassessedpatientswithpneumonia第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天奎奴普丁/達(dá)福普汀(Synercid?)鏈陽性菌素類，為Q-D30:70的復(fù)合劑Q-D與細(xì)菌核糖體50s亞基不可逆地結(jié)合，阻斷蛋白質(zhì)合成抗菌譜VREPRSPMRSA、MRCNS糞腸球菌耐藥適應(yīng)證菌血癥-萬古霉素耐藥屎腸球菌金葡菌和化膿性鏈球菌所致cSSTI第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天奎奴普丁／達(dá)福普汀療效Design:2randomized,open-label,controlledclinicaltrialsincSSSIStudy1:Q/D(7.5mg/kgq12hIV)vsoxacillin(2gq6hIV)*Study2:Q/D(7.5mg/kgq12hIV)vscefazolin(1gq8hIV)*Q/D

(n=450)Comparator

(n=443)Study1(US)49.5%51.9%Study2(International)66.4%64.2%Postoperativeinfections?14/38(36.8%)24/42(57.1%)Traumaticwoundinfections?33/55(60.0%)33/55(60.0%)*vancomycin1gq12hIVcouldbesubstitutedifthepathogenwassuspectedorconfirmedMRSAorthepatientwasallergictopenicillin,cephalosporins,orcarbapenems.?Patientscuredorimproved.?Resultsarecombinedfromthe2clinicaltrials.Statisticalconclusionscouldnotbereachedduetothesmallnumberofpatientsinthesubsets.CE=clinicallyevaluable;cSSSI=complicatedSSSI.EfficacyintheCEPopulation?Synercid?IV(quinupristin/dalfopristinforinjection)[packageinsert].Bristol,Tenn:MonarchPharmaceuticals,Inc;2002.第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天奎奴普?。_(dá)福普汀療效Design:2randomized,open-label,controlledclinicaltrialsincSSSISummaryofClinicalandMicrobiologicResults*Q/D

(n=450)Comparator

(n=443)Clinicalefficacy?68.2%70.7%Microbiologiceradication?66.6%77.7%MSSA64.3%76.6%MRSA77.8%50.0%Gram-positivecoccionly56.3%69.7%*Resultsarecombinedfromthe2clinicaltrials.?PatientscuredorimprovedintheCEpopulation.?Overallandby-pathogenbacteriologiceradicationratesinthemicrobiologicallyevaluablepopulation.NicholsRLetal.JAntimicrobChemother.1999;44:263-273.第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天達(dá)托霉素

(Cubicin?)環(huán)脂肽類（Cycliclipopeptide）抗菌譜MSSA,MRSA,化膿性鏈球菌,無乳鏈球菌,Streptococcusdysgalactiaesubsp.equisimilis,and糞腸球菌

(萬古霉素敏感株)批準(zhǔn)(IV,4mg/kgq24h)用于敏感GPB所致CSSTI金葡菌血流感染，包括右側(cè)心內(nèi)膜炎(MSSA或MRSA)(自身瓣膜)第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天達(dá)托霉素臨床試驗(yàn)cSSTI可評價(jià)患者902例對照藥：耐酶青霉素或萬古霉素~10%MRSA~12%為糖尿病足臨床有效率達(dá)托霉素81.1% 達(dá)托霉素87.3%萬古霉素73.8% 耐酶青霉素90.5%CPK

–達(dá)托霉素組11例,對照組8例達(dá)托霉素組2例中停Arbietetal2004第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替加環(huán)素

(Tygacil?)甘氨酰環(huán)素米諾環(huán)素的衍生物廣譜抗菌藥覆蓋大多數(shù)耐藥GPB、GNB和厭氧菌對假單胞菌屬無活性體外、體內(nèi)對MSSA,MRSA,和

VISA均具活性第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替加環(huán)素

(Tygacil?)適應(yīng)證復(fù)雜性皮膚軟組織感染大腸埃希菌糞腸球菌(萬古霉素敏感株)金葡菌

(甲氧西林敏感或耐藥)無乳鏈球菌咽峽炎鏈球菌.化膿性鏈球菌脆弱擬桿菌復(fù)雜性腹腔感染弗氏檸檬酸桿菌陰溝腸桿菌大腸埃希菌克雷伯菌屬糞腸球菌(萬古霉素敏感株)金葡菌

(甲氧西林敏感或耐藥)咽峽炎鏈球菌.脆弱擬桿菌產(chǎn)氣莢膜桿菌消化鏈球菌第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天替加環(huán)素(Tygacil)III期臨床試驗(yàn)替加環(huán)素vs.萬古霉素/氨曲南治療CSSTI可評價(jià)患者833例臨床有效率:替加環(huán)素86.5%，對照藥88.6%替加環(huán)素組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高惡心34.5%v8.2%嘔吐19.6%v3.6%Ellis-Grosseetal.CIDSept1,2005第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Dalbavancin(Zeven?)第二代糖肽類第一代:萬古霉素,替考拉寧抗菌譜葡萄球菌、鏈球菌梭菌屬、消化鏈球菌、放線菌、棒狀桿菌、枯草桿菌對絕大部分GNB無作用對VanA耐藥腸球菌無作用治療地位目前III期臨床試驗(yàn)用于治療耐藥革蘭陽性菌感染第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Dalbavancin(Zeven)新一代糖肽類每周一次，靜脈給藥Dalbavancinvs利奈唑胺治療CSSSIDalba首劑1gm，7日后再用500mg利奈唑胺600mgq12hIV或po×14d兩組療效均>90%Jauregui,CIDNov15,2005第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天ClinicalEfficacyofWeeklyDalbavancinvs

Standard-of-CareAntimicrobialsforSSSIsStandard-of-careantibioticsincludedcefazolin,vancomycin,clindamycin,ceftriaxone,andpiperacillin/tazobactam.SeltzerEetal.ClinInfectDis.2003;37:1298-1303.第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Dalbavancin(Zeven)與萬古霉素比較??治療GPC所致導(dǎo)管相關(guān)性BSI臨床有效率:Dalbavancin=87%萬古霉素=50%Raadetal,CIDFeb2005第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Telavancin新一代糖肽類治療CSSSI細(xì)菌清除率:Telavancin=92%萬古霉素=68%

Stryjewskietal,AACMar2006第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Telavancin新一代糖肽類對GPC呈濃度依賴性快速殺菌作用MRSA,MRSE,VRE,VISA,VRSA隨即對照雙盲III期臨床試驗(yàn)(n=167)TelavancinQDvs耐酶青霉素QID或萬古霉素BIDStryjewskiMEetal.ClinInfectDis.2005;40:1601-1607.nTelavancinComparator*Saureus10280%77%MRSA–clincure4882%69%MRSA–microcure4884%74%第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Oritavancin新一代糖肽類作用機(jī)制同萬古霉素對GPC呈濃度依賴性殺菌作用MRSA,MRSE,VRE消除半衰期132-356hrs臨床試驗(yàn)QD給藥，但

Qweek更好2項(xiàng)治療cSSSIs臨床試驗(yàn)療效良好GuayDR.Pharmacotherapy.2004;24:58-68.第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Ceftobiprole四代后頭孢菌素對MRSA具有活性對GNB活性與3/4GCs相仿適應(yīng)證：2008,3,19FDA批準(zhǔn)復(fù)雜性皮膚軟組織感染第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天臨床有效率％第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天ceftarolinefosamil

(PPI-0903,TAK-599)

新一代頭孢菌素對MRSA，MDRSP和GNB均具抗菌活性II期臨床試驗(yàn)與萬古霉素比較治療cSSSI獲滿意療效III期臨床試驗(yàn)中SANFRANCISCO?Calif.?September29?2006,46thICAAC第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天克拉普林(iclaprim）新二氫葉酸還原酶抑制劑廣譜抗菌作用抗革蘭陽性菌活性較強(qiáng)MRSA,VISA/VRSA和大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類和TMP耐藥菌株肺炎鏈球菌，包括青霉素、紅霉素、左氧氟沙星和SMZ-TMP耐藥菌株對GNB和不典型病原體具有活性Ⅱ期臨床試驗(yàn)與萬古霉素比較獲滿意效果正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天晚霉素(evernimicin)晚霉素(evernimicin,Ziracin)抗MRSA與VRE活性優(yōu)于萬古霉素與synercid靜脈給藥，t1/21.2～2h正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天AurograbAurograb為抗MRSA單抗和萬古霉素結(jié)合藥物主要用于治療MRSA的感染正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Arbekacinaderivativeofdibekacin,isanaminoglycosidedevelopedandusedinJapanforthetreatmentMRSAinfections第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天NationwideinvestigationinJapanontheefficacyofarbekacininMRSAinfectionsAclinicalinvestigationofMRSAinfectionstostudytheefficacyofarbekacinwascarriedin115institutionsinJapan348patientswereevaluated.74patientsweretreatedwithABKaloneand274withABKincombinationwithothercompoundsBacteriologicalclinicalefficacywas75.6%/67.9%inpureinfectionand63.6%/71.3%inpolymicrobialinfectionAdverseeffectswereseenin4.76%/5.7%,butnocasewasserious.Abnormallaboratoryfindingswerenotedin15.4%ofcasesDrugsExpClinRes.1994;20(6):225-32.第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腸球菌感染的治療首選青霉素或氨芐西林±慶大霉素（全身感染）;磷霉素,呋喃妥因（僅用于UTI）青霉素耐藥或過敏糖肽類FQ、氯霉素、RFP或多西環(huán)素（根據(jù)藥敏）糖肽類耐藥利奈唑胺600mgpo或IVq12hQ-D7.5mg/kgIVq8h,達(dá)托霉素，替加環(huán)素體外有效呋喃妥因或磷霉素對UTI有效VanB菌株：替考拉寧聯(lián)合AG。臨床試驗(yàn)Q-D有效率70％，利奈唑胺相仿第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）最新趨勢利奈唑胺耐藥增多：匹茲堡13％Daptomycin耐藥出現(xiàn)建議常規(guī)作利奈唑胺藥敏，Daptomycin應(yīng)作E-test第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天革蘭陰性菌產(chǎn)ESBL-腸桿菌科細(xì)菌大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬等MDR-PA多重耐藥銅綠假單胞菌MDR-AB多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌PDR泛耐藥銅綠假單胞菌/鮑曼不動(dòng)桿菌第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天耐藥菌感染的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌，耐3GCs或氨曲南

重癥感染：碳青霉烯類、FQ＋AG尿路感染：SMZ-TMP、AM-CL、呋喃妥因、FQ備注頭孢吡肟、TC/CL、PIP/TAZ體外具有活性，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果差，部分高產(chǎn)ESBLs菌株對TC/CL、PIP/TAZ原發(fā)耐藥注意部分產(chǎn)ESBLs菌株體外可對2、3GCs敏感，但對頭孢他啶耐藥；此類菌株所致感染用2、3GCs治療無效如對FQ敏感，可能有效注意KPC菌株少數(shù)菌株僅對多粘菌素敏感第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Carbapenemase-ProducingKlebsiellapneumoniae

OrganismsthatproduceKPChavesimilarresistanceprofilestomostESBLs,butwiththeadditionofcarbapenemresistance.TreatmentoptionsTigecyclinePolymyxinsOthertetracyclines(attimes)Aminoglycosides(attimes)Pharmacotherapy.

2008;28(2):235-249第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天銅綠假單胞菌治療選擇抗假單胞菌青霉素類哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸抗假單胞菌頭孢菌素類頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟碳青霉烯類亞胺培南、美羅培南、帕尼培南氨基糖苷類慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、異帕米星氟喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星除尿路感染外通常聯(lián)合用藥，β內(nèi)酰胺類＋（AG或FQ）第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天耐藥菌感染的治療銅綠假單胞菌:耐亞胺培南及美羅培南選用藥物環(huán)丙沙星（根據(jù)藥敏）氨基糖苷類（根據(jù)藥敏）粘菌素靜脈給藥備注許多菌株仍對氨曲南和頭孢他啶或APPen敏感APPen+AG、或頭孢他啶+AG可能有效第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動(dòng)桿菌治療選擇碳青霉烯類氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦(舒巴坦對不動(dòng)桿菌具高度活性),或

氟喹諾酮類

(環(huán)丙沙星,左氧氟沙星)聯(lián)合氨基糖苷類以預(yù)防耐藥并獲協(xié)同作用體外具有活性米諾環(huán)素/多西環(huán)素替加環(huán)素多粘菌素第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療鮑曼不動(dòng)桿菌:耐亞胺培南、APPen或cef、AG、FQ

選用藥物：含舒巴坦制劑（舒巴坦單用對部分鮑曼不動(dòng)桿菌有效）黏菌素有效備注：6/8例鮑曼不動(dòng)桿菌腦膜炎AM/SB治療痊愈，其中7例對亞胺培南耐藥FQ+AG、泰能+AG或RFP、或APPen或APCef+AG對部分泛耐藥株具有活性體外活性：黏菌素+泰能+RFP,替加環(huán)素第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天JAC(2007)60,1206–1215第56頁,共65頁，2024年2月25日，星期天JAC(2007)60,1206–1215第57頁,共65頁，2024年2月25日，星期天LancetInfectDis2006;6:589–601第58頁,共65頁，2024年2月25日，星期天JAntimicrobChemother.2008Feb;61(2):417-20第59頁,共65頁，2024年2月25日，星期天JAntimicrobChemother.2008Jul;62(1):45-55第60頁,共65頁，2024年2月25日，星期天JAntimicrobChemother.2008Jun;61(6):第61頁,共65頁，2024年2月25日，星期天JAntimicrobChemother.2008Jun;61(6):第62頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Efficacyandsafetyofhigh-doseampicillin/sulbactamvs.colistinasmonotherapyforthetreatmentofmultidrugresistantAcinetobacterbaumanniiventilator-associatedpneumoniaMETHODSAprospectivecohortstudyinadultcriticallyillpatientswithVAPAmp/Sulb(9gevery8h)orCOL(3MIUevery8h)intravenouslyRESULTSAtotalof28patientswereenrolled(15COL,13Amp/Sulb).Resolutionofsymptomsandsignsoccurredin60%(9/15)oftheCOLgroupand61.5%(9/13)oftheAmp/Sulbgroup,improvementin13.3%(2/15)vs.15.3%(1/13)andfailurein26.6%(4/15)vs.23%(3/13Ba