抗慢性充血性心力衰竭藥

關于抗慢性充血性心力衰竭藥RAS系統(tǒng)血管緊張素原腎素血管緊張素I血管緊張素Ⅱ糜酶旁路AT1受體AT2受體收縮血管，釋放醛固酮、升高血壓促進細胞增殖肥大，心血管重構釋放NO，部分對抗AT1受體作用激肽系統(tǒng)激肽原緩激肽失活ACE第2頁,共55頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素原腎素

ATⅡ

心血管結構改變

腎功能改變

外周阻力改變1.

直接收縮血管2.易化外周交感功能-增加NE釋放-抑制NE再攝取-增加血管反應性3.中樞交感興奮4.促進腎上腺髓質釋

放兒茶酚胺1.

直接增加遠曲小管Na+重吸收2.

增加醛固酮分泌3.

腎血流動力學改變-腎血管收縮-腎交感遞質增加-腎交感張力增加1.

局部效應-增加原癌基因表達-增加生長因子產生-增加細胞外基質合成2.

血流動力學效應-增加心臟后負荷-增加血管壁張力快速升壓反應慢速升壓反應心血管肥厚與重構AT1ATⅠACEIiIAT1受體阻斷藥第3頁,共55頁，2024年2月25日，星期天ACEI的藥理作用阻止AngII的生成及其作用保存緩激肽的活性保護血管內皮與抗動脈粥樣硬化作用抗心肌缺血與心肌保護作用增加糖尿病與高血壓患者對胰島素的敏感性阻止心血管病理性重構第4頁,共55頁，2024年2月25日，星期天ACEI的臨床應用高血壓充血性心力衰竭與心肌梗死糖尿病性腎病和其他腎病第5頁,共55頁，2024年2月25日，星期天ACEI的不良反應首劑低血壓咳嗽高血鉀低血糖腎功能損傷妊娠與哺乳血管神經性水腫含-SH化學結構的ACE抑制藥的不良反應第6頁,共55頁，2024年2月25日，星期天常用ACEI卡托普利（captopril）（開搏通/施貴寶）依那普利（enalapril）賴諾普利（lisinopril）苯那普利（benazepril）(諾華)福辛普利（fosinopril）（蒙諾/施貴寶）喹那普利（quinapril）雷米普利（ramipril）培哚普利（perindopril）西拉普利（cilazapril）第7頁,共55頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素Ⅱ受體（AT1)拮抗藥（ARB）氯沙坦（losartan）、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)阻斷AT1－R對非ACE途徑產生的AngII也有拮抗作用不良反應較少高血壓、慢性充血性心力衰竭第8頁,共55頁，2024年2月25日，星期天抗慢性充血性心力衰竭藥

(drugsusedtotreatchroniccongestiveheartfailure)南京醫(yī)科大學藥理學系王芳lwangfang@第9頁,共55頁，2024年2月25日，星期天慢性充血性心力衰竭慢性充血性心力衰竭（chroniccongestiveheartfailure，CHF），是由多種病因引起的心肌收縮力降低，心臟不能泵出足夠的血液以滿足機體需要所產生的一種綜合征。臨床上表現(xiàn)為動脈系統(tǒng)供血不足和靜脈系統(tǒng)淤血等一系列血流動力學改變和相應的癥狀和體征。第10頁,共55頁，2024年2月25日，星期天心功能障礙（收縮功能，舒張功能）

①⑧心輸出量神經激素④心肌β1受體

⑦血管收縮鈉水貯留⑤血容量靜脈淤血阻抗后負荷②心縮力順應性血管肥厚、重構⑥心肌肥大、重構⑥回心血量前負荷③第11頁,共55頁，2024年2月25日，星期天病理生理表現(xiàn)CHF：超負荷心肌病心肌收縮與舒張功能障礙心輸出量下降心臟前負荷、后負荷增加，氧耗增加心臟結構改變（重構）動脈系統(tǒng)供血不足+靜脈系統(tǒng)淤血第12頁,共55頁，2024年2月25日，星期天CHF治療原則強心利尿減輕前、后負荷提高心血管順應性第13頁,共55頁，2024年2月25日，星期天治療CHF的藥物正性肌力作用的藥物減負荷藥作用于RAAS的藥物β受體阻斷藥強心苷類：地高辛、毛花苷丙β受體激動藥：多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制藥：氨力農利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、安體舒通血管擴張藥：硝普鈉Ca2+通道阻滯藥：氨氯地平ACEI：卡托普利AT1阻斷藥：氯沙坦普萘洛爾醛固酮拮抗藥：螺內酯第14頁,共55頁，2024年2月25日，星期天強心苷(cardiacglycoside)來源：玄參科、夾竹桃科植物紫花洋地黃，毛花洋地黃代表藥物：洋地黃毒苷（Digitoxin）

地高辛（Digoxin）去乙酰毛花苷（Deolanoside,又名西地蘭）毒毛花苷K（StrophanthinK）

第15頁,共55頁，2024年2月25日，星期天藥理作用與機制一心臟1正性肌力作用

positiveinotropicaction

（1）加強心肌收縮力，收縮幅度↑，收縮時間↓，心肌收縮敏捷（2）不增加甚至降低衰竭心肌耗氧量（3）明顯增加衰竭心臟的心輸出量（4）不增加正常人心排出量第16頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

哇巴因對貓心乳頭肌的正性肌力作用第17頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

心肌收縮過程由三方面的因素決定：

⑴收縮蛋白及調節(jié)蛋白；⑵物質代謝與能量供應；⑶興奮-收縮偶聯(lián)的關鍵物質Ca2+。第18頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3Na+2K+[Na+]i[Ca2+]iNKA[K+]iNCE(-)強心苷NKA=Na+-K+-ATP酶NCE=鈉鈣雙向交換

強心苷作用機制示意圖[正性肌力作用機制]第19頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2負性頻率作用

（negativechronotropic

action）

P↓舒張期延長，心臟休息充分心肌自身供血↑利于衰竭心臟恢復治療量對正常心率影響小對心功能不全伴心率加快者，則可顯著減慢心率應用強心苷后，心輸出量增加，反射性興奮迷走神經增敏竇弓壓力感受器，抑制交感神經活性，增強迷走神經活性第20頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3.強心苷對心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結心房房室結浦肯野纖維自律性傳導性有效不應期

第21頁,共55頁，2024年2月25日，星期天機制：

1.降低竇房結自律性，減慢心率（負性頻率）：通

過增強迷走神經活性，加速竇房結細胞的K+外

流，增加最大舒張電位，使自律性降低。

2.減慢房室結傳導性（負性傳導）：增強迷走

神經活性，抑制Ca2＋內流。

第22頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3.縮短心房肌有效不應期：是迷走神經促K+外流所介導。

4.提高浦氏纖維的自律性（正性自律性）：通過抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內缺K+，減少最大舒張電位，導致自律性提高。是強心苷中毒引起心律失常的機制。5.使心房傳導速度加快：興奮迷走神經，促進K+

外流，使心房肌靜息電位加大，提高0相除極速率而使心房的傳導加快第23頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

治療量即可出現(xiàn)：

T波壓低、甚至倒置，S-T段呈魚鉤狀；

P-R間期延長，由房室傳導減慢所致

Q-T間期縮短，表示心肌收縮期縮短

P-P間隔延長，表示心率減慢5對心電圖的影響第24頁,共55頁，2024年2月25日，星期天治療量強心苷使ECGST段降低呈魚鉤狀第25頁,共55頁，2024年2月25日，星期天對神經內分泌系統(tǒng)的作用直接抑制交感神經活性增強迷走神經活性改善神經內分泌失調第26頁,共55頁，2024年2月25日，星期天對腎臟的作用

利尿：⑴增加腎血流量；

⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。第27頁,共55頁，2024年2月25日，星期天對血管的作用直接收縮血管平滑肌第28頁,共55頁，2024年2月25日，星期天體內過程

脂溶性由高到低排列：洋地黃毒苷>地高辛>毛花苷丙>毒毛花苷K吸收：口服生物利用度與藥物脂溶性成正相關。分布：代謝：排泄：第29頁,共55頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1慢性心功能不全：對伴有房顫和心率加快的CHF效果最好對風心病，高血壓，冠脈硬化，先天性心臟病引起的心衰效果好對繼發(fā)于甲狀腺功能亢進、嚴重貧血引起的心功能不全療效較差對肺源性心臟病、嚴重心肌損傷引起的心功能不全療效差對嚴重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎引起的心功能不全療效很差

臨床應用第31頁,共55頁，2024年2月25日，星期天2心律失常心房纖顫

減慢房室傳導，使房顫沖動在房室結中“隱匿”而減慢心室率心房撲動縮短心房的有效不應期使撲動轉變?yōu)轭潉与[匿性傳導心室率減慢部分病例可恢復竇性節(jié)律陣發(fā)性室上性心動過速臨床應用第32頁,共55頁，2024年2月25日，星期天1.胃腸道反應：惡心，嘔吐，腹瀉，厭食2.NS反應：頭痛，失眠，頭暈，疲乏停藥指征：

a視覺障礙：視力模糊，復視，閱讀困難

b色覺障礙：黃視，綠視不良反應及防治第33頁,共55頁，2024年2月25日，星期天3.心臟毒性：（1）各型快速型心律失常：室早，二聯(lián)律、三聯(lián)律，室速，室顫（2）房室傳導阻滯（3）竇緩不良反應及防治第34頁,共55頁，2024年2月25日，星期天[中毒的防治]（1）預防：警惕中毒先兆和停藥指征：頻發(fā)室早、竇緩、色覺異常等監(jiān)測強心苷血藥濃度地高辛應<3ng／ml，洋地黃毒苷應<45ng／ml及時糾正影響強心苷毒性的因素低血鉀、低血鎂、酸血癥、缺氧以及彌漫性心肌和傳導系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等第35頁,共55頁，2024年2月25日，星期天（2）治療：a停藥：強心苷，排鉀利尿藥，

b補鉀

(快速型心律失常)：

c抗心律失常：室速：苯妥英鈉，利多卡因竇緩：阿托品

d地高辛抗體：第36頁,共55頁，2024年2月25日，星期天給藥方法經典兩步給藥法：全效量達“洋地黃化”維持量維持療效每日維持量療法：每日給維持量，經4～5個t1/2（地高辛約需6-7天），可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度第37頁,共55頁，2024年2月25日，星期天用藥注意事項用量個體化正確選擇制劑合并用藥的影響

合用奎尼丁應減少地高辛用量的30％～50％合用排鉀利尿藥適量補鉀鈣拮抗藥維拉帕米可抑制地高辛經腎小管分泌引起緩慢性心律失常擬腎上腺素藥可提高心肌自律性，使心肌對強心苷的敏感性增高第38頁,共55頁，2024年2月25日，星期天腎素-血管緊張素-醛固酮

系統(tǒng)(RAAS)抑制藥第39頁,共55頁，2024年2月25日，星期天失活肽緩激肽NOPGI2抗生長抗血管增殖激肽水解酶（ACE）ACEIACE(－)(－)AngIAngII糜酶AT1－受體拮抗藥AT1－受體螺內酯醛固酮受體醛固酮受體效應促心肌肥厚促生長(－)(－)作用于腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的抗心衰藥物的主要作用第40頁,共55頁，2024年2月25日，星期天ACEI抗CHF的作用機制抑制ACE的活性對血流動力學的影響抑制心肌肥厚及血管重構抑制交感神經活性保護血管內皮細胞第41頁,共55頁，2024年2月25日，星期天臨床應用對輕、中、重度CHF病人有效，與利尿藥聯(lián)合應用是治療CHF的基礎藥物對NA和AngII水平高的CHF患者，療效更佳第42頁,共55頁，2024年2月25日，星期天

ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預后，并能逆轉左室肥厚，防止心室的重構，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。第43頁,共55頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素Ⅱ受體（AT1)拮抗藥（ARB）氯沙坦（losartan）、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)阻斷AT1－R對非ACE途徑產生的AngII也有拮抗作用不良反應較少適用于治療血漿腎素活性高，AngII增多所致的心肌肥厚以及纖維化化的CHF第44頁,共55頁，2024年2月25日，星期天美國慢性心力衰竭治療的建議中對ARB的闡述如下：ARB對心衰治療作用是否相當于或優(yōu)于ACEI尚無有說服力的證據(jù)。所以，不宜取代ACEI廣泛用于心衰的治療。對未用ACEI或對ACEI能耐受的患者不提倡使用ARB。第45頁,共55頁，2024年2月25日，星期天醛固酮拮抗藥螺內酯（spironolactone）依普利酮（eplerenone）抗CHF的作用機制：通過拮抗醛固酮促進CHF惡化的多種作用，有助于CHF的治療臨床應用：治療CHF第46頁,共55頁，2024年2月25日，星期天利尿藥中效利尿藥排鈉排水，減輕心臟前負荷增加排鈉，降低血管壁Na+/Ca2+交換，降低血管的硬度和收縮程度，降低后負荷用于輕、中度CHF尤其前負荷升高者高效利尿藥：僅用于急性左心功能不全保鉀利尿藥：可預防低K＋誘發(fā)的強心苷中毒增強ACEI及AT1拮抗藥的作用第47頁,共55頁，2024年2月25日，星期天β受體阻斷藥對心功能與血流動力學的作用抑制交感神經過度興奮和上調β受體抑制RAAS的激活抗心律失常與抗心肌缺血作用宜從小劑量開始宜與強心苷合用，以消除其負性肌力作用可選用卡維地洛（carvedilol）、布新洛爾(bucindolol)、美托洛爾(metoprolol)第48頁,共55頁，2024年2月25日，星期天擴血管藥肺靜脈壓明顯升高，肺淤血癥狀明顯者：宜選用以擴張靜脈為主的藥物，如硝酸酯類心輸出量明顯減少而外周阻力升高者，宜采用擴張小動脈為主的藥物，如肼屈嗪、二氫吡啶類鈣拮抗藥等對心輸出量低且有肺靜脈壓高、肺淤血者，宜選用對小動脈和小靜脈都有舒張作用的擴血管藥物，如硝普鈉、哌唑嗪等第49頁