治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

關(guān)于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

第2頁,共39頁，2024年2月25日，星期天主要疾病：帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）第3頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。第4頁,共39頁，2024年2月25日，星期天DAAch正常人DAAch帕金森病人發(fā)病機(jī)制第5頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

帕金森病的治療方法：重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，主要是補(bǔ)充多巴胺或增強(qiáng)多巴胺受體功能，其次是降低乙酰膽堿的作用。第6頁,共39頁，2024年2月25日，星期天抗帕金森病藥物分類擬多巴胺類藥物多巴胺前體藥：左旋多巴左旋多巴增效藥：卡比多巴、芐絲肼、司來吉蘭、硝替卡朋等多巴胺受體激動藥：溴隱亭、培高利特等促多巴胺釋放藥：金剛烷胺抗膽堿藥：苯海索、苯扎托品第7頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

L-dopa在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物，為DA前體物，現(xiàn)已人工合成。

(一)多巴胺前體藥左旋多巴（levodopa，L-dopa）第8頁,共39頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)過程口服，吸收迅速，血漿t1/2為1-3h。吸收后，大部分在肝、胃腸粘膜即被脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺。DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不到用量的1%?？梢鹜庵懿涣挤磻?yīng)。若同時服用外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴）可提高療效，減少不良反應(yīng)。第9頁,共39頁，2024年2月25日，星期天（二）外周脫羧酶抑制劑卡比多巴（carbidopa）和芐絲肼（benserazide）是外周脫羧酶抑制劑，不易進(jìn)入中樞，它們抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循環(huán)中的左旋多巴的量增加5-10倍，促使多巴胺進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。第10頁,共39頁，2024年2月25日，星期天與左旋多巴合用，既可減少其用量，又可降低對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。第11頁,共39頁，2024年2月25日，星期天Dopa脫羧酶抑制劑↓抑制L-dopa在外周的脫羧↓血L-dopa↑↓腦組織L-dopa↑↓腦組織DA↑特點：單用無效，與L-Dopa合用療效↑卡比多巴與L-dopa1:10混合稱心寧美芐絲肼與左旋多巴1:4混合為美多巴。第12頁,共39頁，2024年2月25日，星期天DA神經(jīng)元釋放出來的DA和左旋多巴在紋狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成的DA，必須與DA受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。DA受體可分為D1和D2兩個家族，D1家族受體包括D1和D52個亞型，主要位于突觸后；D2受體家族包括D2、D3和D43個亞型，分別位于突觸前和突觸后。多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發(fā)揮作用。

(三)多巴胺受體激動劑

第13頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共39頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名為4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽本品是一種強(qiáng)效的選擇性、非麥角堿類多巴胺D2受體激動劑。用于治療PD。它作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體，補(bǔ)償DA的不足，提高交感神經(jīng)緊張性。動物實驗表明本品對DA有直接的中樞性激動活性，作用強(qiáng)度中等，但持續(xù)時間較短。鹽酸羅匹尼羅第15頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共39頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-正丙氨基苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物;普拉克索是非麥角堿類衍生物，高度選擇性地作用于多巴胺D2受體，可以單獨使用治療早期PD，也可與DA合用治療晚期癥狀鹽酸普拉克索（PramipexoleDihydrochloride）第17頁,共39頁，2024年2月25日，星期天（四）其它酶抑制劑是選擇性極高的MAO-B抑制劑，可選擇性抑制中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。降低后者用量，減少外周副反應(yīng)，并能消除長期使用左旋多巴出現(xiàn)的“開-關(guān)反應(yīng)”。又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過程中OH-的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。第18頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第19頁,共39頁，2024年2月25日，星期天（五）谷氨酸受體拮抗劑谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，通過拮抗海馬和大腦皮層中較多的興奮性氨基酸受體——NMDA受體，防止興奮性毒素?fù)p害黑質(zhì)-紋狀體DA神經(jīng)元，而起治療PD的作用。美金剛（Memantine）和利魯唑（Riluzole）為谷氨酸受體拮抗劑。第20頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗阿爾茨海默病藥物

Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs第21頁,共39頁，2024年2月25日，星期天一、抑制Aβ形成和沉積的藥物(DrugsofInhibitingAβformationandDeposition)第22頁,共39頁，2024年2月25日，星期天β-淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說第23頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共39頁，2024年2月25日，星期天二、膽堿能系統(tǒng)改善藥物(DrugsofImprovingCholinergicSystem)

第25頁,共39頁，2024年2月25日，星期天膽堿能缺失學(xué)說乙酰膽堿是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。乙酰膽堿存于軸突囊泡，它先被轉(zhuǎn)乙酰輔酶合成，后又被乙酰膽堿脂酶(AChE)分解。研究表明90%AD患者在神經(jīng)沖動傳輸過程中缺乏ACh。

第26頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共39頁，2024年2月25日，星期天PAStheoxyanionhole

anionicbindingsite

CAStheacyl-bindinglocus

第28頁,共39頁，2024年2月25日，星期天1.乙酰膽堿前體藥物卵磷脂和膽堿，療效差，很少應(yīng)用第29頁,共39頁，2024年2月25日，星期天2.乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)第30頁,共39頁，2024年2月25日，星期天鹽酸多奈哌齊（DonepezilHydrochloride）

第31頁,共39頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名：2-[（1-芐基哌啶基-4-基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮鹽酸鹽鹽酸多奈哌齊是芐基哌啶類衍生物，為高選擇性、可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比外周的丁酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1000倍，半衰期為70-80h。

鹽酸多奈哌齊（DonepezilHydrochloride）第32頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共39頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)名：（S）-N-乙基-N-甲基-3[1-（二甲胺基）乙基]氨基甲酸苯酯；[（S）N-ethyl-N-methylcarbamic

acid，3-[1-（dimethylamino）ethyl]phenylester]。本品不僅抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿酯酶活性，并且對腦內(nèi)丁酰膽堿酯酶也顯出高的抑制活性，而對紋狀體和心臟中的丁酰膽堿酯酶抑制力很小。對輕、中度早老性癡呆癥患者耐受性較好。

利凡斯的明(Rivastigmine)第34頁,共39頁，2024年2月25日，星期天3乙酰膽堿M1受體激動藥(AchM1ReceptorAgonists)

盡管AD患者突觸前膜膽堿酯酶活性降低，但是突觸后膜上毒蕈堿受體（M受體）大部分完好，因此用毒蕈堿受體激動劑直接刺激突觸后毒蕈堿受體，可能繞過膽堿能系統(tǒng)受損的突觸前部分，使膽堿能系統(tǒng)的功能得到部分恢復(fù)。

第35頁,共39頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共39頁，2024年2月25日，星期天三、NMDA受體拮抗劑(NMDAReceptorAntagonists)

在生理情況下，N-甲基-D-天冬氨酸受體在涉及學(xué)習(xí)和記憶的各種形式的突觸可塑性方面起重要作用，在病理情況下，NMDA被明顯激活而產(chǎn)生興奮性毒性。但是完全阻斷NMDA受體也損害正常突觸傳遞。第37頁,共39頁，2024年