糖肽類抗生素

關(guān)于糖肽類抗生素一、糖肽類抗生素的結(jié)構(gòu)特征第2頁,共79頁，2024年2月25日，星期天VMB：萬古霉素；MDCV1、2：單脫氯萬古霉素；DDCV：雙脫氯萬古霉素；DESV：單糖萬古霉素；AGLUV：無糖萬古霉素；CDPM、CDPm：萬古霉素結(jié)晶型降解物異構(gòu)體第3頁,共79頁，2024年2月25日，星期天替考拉寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)

第4頁,共79頁，2024年2月25日，星期天其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

微生物來源的其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第5頁,共79頁，2024年2月25日，星期天微生物來源的其他一些糖肽類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第6頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用萬古霉素是由Micormick等于1956年從一株東方擬無枝酸菌的發(fā)酵液中分離得到的一種糖肽類抗生素。萬古霉素問世后的前20年，由于青霉素和頭孢菌素類抗生素的上市使用，萬古霉素僅作為保留藥物，治療由少數(shù)金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染性疾病，臨床使用很少。第7頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用后來隨著β-內(nèi)酰胺類抗生素的大量使用，由甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）所引起的感染逐漸流行，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌目前被認(rèn)為是最頑固的耐藥菌，它對幾乎所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素包括第三代頭孢菌素具有耐藥性；對大部分四環(huán)類抗生素和氨基糖苷類等其它抗生素也產(chǎn)生耐藥性。第8頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用至1982年，有報道稱在美國大醫(yī)院中，MRSA引起的感染已由原來的2%上升到20%。國內(nèi)的研究表明，1998～2000年耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高達30%以上。第9頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用在這種情況下，萬古霉素愈來愈引起人們的重視，是目前臨床上用于治療由MRSA引起的嚴(yán)重感染疾病的首選藥物，并被國際抗生素專家譽為“人類對付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”和“王牌抗生素”。/dxys/第10頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用萬古霉素（結(jié)構(gòu)如圖所示，國內(nèi)生產(chǎn)的為N-去甲基萬古霉素）是一個極為重要的糖肽類抗生素，其抗菌譜很窄，基本上局限于很小一部分的革蘭氏陽性菌和一些螺旋體。在萬古霉素發(fā)現(xiàn)的前20年，并未引起人們的重視，因為當(dāng)時新出現(xiàn)的

－內(nèi)酰胺類抗生素基本上能夠控制臨床出現(xiàn)的各種感染。第11頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、糖肽類抗生素的臨床應(yīng)用隨著近年來多重耐藥腸球菌如糞腸球菌的出現(xiàn)，恢復(fù)了人們對萬古霉素的強烈興趣，一度被打入冷宮的萬古霉素重見天日，并愈發(fā)體現(xiàn)了它的作用。萬古霉素是一個非常有價值的抗生素。不過在臨床上通常被用作經(jīng)

－內(nèi)酰胺類抗生素或其它抗菌藥物治療失敗后才使用的最后手段，故也常被認(rèn)為是抗菌藥物的最后一道防線。第12頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)糖肽類抗生素的作用機制第13頁,共79頁，2024年2月25日，星期天糖肽類抗生素的作用機制糖肽類抗生素的抗菌作用雖與

－內(nèi)酰胺類抗生素的相同，都是通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的鉸鏈，從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。革蘭陽性菌的細(xì)胞壁是由一厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，其位于細(xì)胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細(xì)胞外膜，其阻止萬古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。因此，這類抗生素僅對革蘭氏陽性菌有效。第14頁,共79頁，2024年2月25日，星期天革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)

第15頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肽聚糖的生物合成過程

第16頁,共79頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素的作用機制就細(xì)胞水平而言萬古霉素通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成最終使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解。從分子水平上講，萬古霉素抑制細(xì)胞壁合成第二階段(類脂結(jié)合)中一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，即具有剛性交叉連接的7肽骨架識別未交叉連接肽聚糖鏈中N-?；璂-Ala4-D-Ala5中末端D,D-二肽，并在脂II分子中通過五個氫鍵形成具有高度親和力的復(fù)合物，這些氫鍵從糖肽類抗生素分子的下表面與肽聚糖末端的酰胺基和羧基結(jié)合，如圖所示。

第17頁,共79頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素的作用機制同時，研究發(fā)現(xiàn)有兩種作用機制加強萬古霉素中肽骨架與細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中的D-Ala-D-Ala的結(jié)合作用。（1）兩個萬古霉素分子間糖苷結(jié)構(gòu)通過氫鍵的作用形成二聚體，萬古霉素以這種聚合體形式存在增強了結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，同時鎖定了萬古霉素中與D-Ala-D-Ala結(jié)合域（bindingpocket）呈正確的構(gòu)象（圖）；（2）萬古霉素結(jié)構(gòu)中的親脂部分使得抗生素位于細(xì)菌的表面上從而接近細(xì)胞壁合成前體。第18頁,共79頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素與N-Acyl-D-Ala-D-Ala

生交互作用時的氫鍵第19頁,共79頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素在細(xì)胞壁上作用位點及細(xì)胞壁中間體發(fā)生交互作用時的氫鍵

第20頁,共79頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素與N2,6－二（?；璍－Lys-L-Ala-D-Ala結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)實體模型

第21頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共79頁，2024年2月25日，星期天糖肽類抗生素的二種作用機制模式第23頁,共79頁，2024年2月25日，星期天直接抑制轉(zhuǎn)葡基酶——第二種作用機制

Kahne等在研究萬古霉素類的作用機制時，首先將破壞萬古霉素結(jié)構(gòu)類似物分子中的肽結(jié)合袋被（即去除甙元分子中的N-甲基亮氨酸部分，其既能通過氫鍵與D-Ala-D-Ala結(jié)合，也能通過靜電與之接觸），讓其不能與N-乙酰D-Ala-D-Ala結(jié)合，然后測定這種化合物對敏感菌和萬古霉素耐藥菌的抗菌活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)破壞的氯二苯基萬古霉素正如預(yù)期的那樣，對敏感菌的活性大幅下降（下降330多倍），但對耐藥菌的抗菌活性幾乎沒有影響.第24頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

細(xì)菌對糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機制

第25頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、萬古霉素耐藥腸球菌

和金黃色葡萄球菌的發(fā)展

隨著上世紀(jì)80年代細(xì)菌耐藥性的傳播和擴散，特別是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌的爆發(fā)，萬古霉素被廣泛使用，成為拯救革蘭氏陽性細(xì)菌感染危重病人的救命藥物。但是，隨著萬古霉素的廣泛使用，已經(jīng)出現(xiàn)了萬古霉素耐藥的革蘭氏陽性細(xì)菌，特別是萬古霉素耐藥腸球菌，以及萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌，使人類的生命健康又受到了嚴(yán)重的威脅。

第26頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（一）萬古霉素耐藥腸球菌VRE的發(fā)展很快，有報道數(shù)據(jù)顯示：1987在醫(yī)院臨床分離株中為0.4％，而到1993年高達16％；VRE能引起危及生命的感染，病死率高達30%。其之所以危險，是因為控制這種感染的措施容易失敗，且目前臨床上尚無一種或幾種抗生素聯(lián)合使用，使治療有效的辦法。第27頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（一）萬古霉素耐藥腸球菌VRE逐漸增加的原因除了耐萬古霉素的遺傳因子可以傳播外；另一個重要的因素是將糖肽類抗生素作為動物生長促進劑用于食源性動物，提供VRE出現(xiàn)的選擇壓力。第28頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（二）萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌為了解決金黃色葡萄球菌的耐藥性問題，1959年半合成的青霉素類抗生素甲氧西林和苯唑西林投入臨床使用；然而，僅兩年之后的1961年于英國首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA）；此后，MRSA遍及世界。第30頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（二）萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌MRSA和MRCNS(甲氧西林耐藥凝固酶陰性菌)感染的治療主要局限在萬古霉素上，尤其是對MRSA多重耐藥株，萬古霉素是有效治療的唯一選擇；最近，國外已有萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的報道，但國內(nèi)尚未有類似的發(fā)現(xiàn)。

第31頁,共79頁，2024年2月25日，星期天（二）萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌值得注意的是：國外關(guān)于萬古霉素對金黃色葡萄球菌最低抑菌濃度增高的報道，即出現(xiàn)萬古霉素中等耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermidiateS.aureus，VISA），因此，由多重耐藥的MRSA變遷為VISA，而引起的感染就會導(dǎo)致任何治療無效；現(xiàn)已證明，VISA均來自于MRSA。萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)僅是時間問題，這可從圖中萬古霉素對MRSA的抑菌圈變化可以清楚地看到。

第32頁,共79頁，2024年2月25日，星期天1994年萬古霉素對MRSA的抑菌圈直徑的分布

1997年萬古霉素對MRSA的抑菌圈直徑的分布2000年萬古霉素對MRSA的抑菌圈直徑的分布第33頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、細(xì)菌對糖肽類抗生素產(chǎn)生

耐藥性的作用機制細(xì)菌對萬古霉素產(chǎn)生耐藥性的機制是由于耐藥菌能夠產(chǎn)生一種分子結(jié)構(gòu)不同于敏感菌的肽聚糖前體末端二肽，D-丙氨酰-D-乳酸、D-丙氨酰-D-絲氨酸，或D-丙氨酸，使萬古霉素分子不能與之結(jié)合，而細(xì)菌能夠照樣合成其細(xì)胞壁，如圖所示為D-丙氨酰-D-乳酸與萬古霉素之間的氫鍵結(jié)合。第35頁,共79頁，2024年2月25日，星期天與敏感菌中的D-Ala-D-Ala結(jié)合與耐藥菌中的D-Ala-D-Lac結(jié)合第36頁,共79頁，2024年2月25日，星期天A：對糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的腸球菌的肽聚糖前體的C-末端摻入有D-２－羥基丁酸和D-乳酸；B：摻入D-２－氨基丁酸的改變的合成途徑；C：對糖肽類抗生素敏感的腸球菌的UDP-胞壁五肽的合成途徑；末端為D-ala-Dala；

：取代基第37頁,共79頁，2024年2月25日，星期天肽聚糖末端D-丙氨酰-D-乳酸的合成與萬古霉素的作用第38頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、細(xì)菌對糖肽類抗生素產(chǎn)生

耐藥性的作用機制對細(xì)菌產(chǎn)生萬古霉素耐藥性的更為精細(xì)的作用機制的研究發(fā)現(xiàn):vanA基因存在于被稱為轉(zhuǎn)座子或跳躍基因的Tn1546中；這一轉(zhuǎn)座子含有9個基因：其中二個編碼與轉(zhuǎn)座能力有關(guān)的功能；另外7個通常被稱為萬古霉素耐藥基因的“vanA基因簇。

第39頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、細(xì)菌對糖肽類抗生素產(chǎn)生

耐藥性的作用機制由vanA基因編碼的蛋白包括VanS和VanR，這兩種蛋白負(fù)責(zé)耐藥性的誘導(dǎo)作用。其中VanS似乎是一種探頭（sensor），以探測環(huán)境中是否存在有萬古霉素，或更像是萬古霉素對細(xì)胞壁合成的早期影響；當(dāng)VanS探測到環(huán)境中有萬古霉素后就將信號傳遞給VanR，VanR是一種響應(yīng)調(diào)節(jié)物（responseregulator），這種調(diào)節(jié)物最終導(dǎo)致活化或啟動其它有關(guān)耐藥性的蛋白的合成，如VanH、VanA、VanX等。第41頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、細(xì)菌對糖肽類抗生素產(chǎn)生

耐藥性的作用機制當(dāng)環(huán)境中存在有萬古霉素或肽古霉素時，VanS上的組氨酸殘基間接地產(chǎn)生自身磷酸化作用，然后該磷酸化殘基被轉(zhuǎn)移到響應(yīng)調(diào)節(jié)物VanR的門冬氨酸的殘基上；最后，磷酸化的VanR作用于啟動子（Pro），啟動van基因簇的轉(zhuǎn)錄和對糖肽類抗生素產(chǎn)生耐藥性的表達（如圖所示）。第42頁,共79頁，2024年2月25日，星期天VanS和VanR的調(diào)節(jié)機制第43頁,共79頁，2024年2月25日，星期天細(xì)菌對萬古霉素產(chǎn)生耐藥性的作用機制第44頁,共79頁，2024年2月25日，星期天推測的VRSA的形成機制第45頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)

具有抗耐藥菌作用的新的糖肽類抗生素第46頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、達托霉素

————化學(xué)結(jié)構(gòu)達托霉素由13個氨基酸組成，其中十個氨基酸組成一個氨基酸環(huán)，另有3個氨基酸排列成線狀，這三個氨基酸末端的L－色氨酸接著一個十碳癸酸。

第47頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、達托霉素

————作用機制達托霉素的抗菌機制與糖肽類抗生素的作用機制不同，它可擾亂細(xì)胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的磷壁(酸)脂質(zhì)（LTA）的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)；另外，它還能通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而達到殺滅細(xì)菌的目的；也有報道是其與細(xì)胞膜的結(jié)合，導(dǎo)致膜電位的降低，從而破壞胞內(nèi)RNA和DNA的合成，最終抑制細(xì)菌生長。該抗生素的抗菌活性為濃度依賴性的，并受到pH和離子化鈣濃度的影響。第48頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、達托霉素

————抗菌活性達托霉素具有在體外抗絕大多數(shù)的臨床革蘭陽性菌的作用；主要用于耐藥菌，如耐萬古霉素腸球菌（VRE），耐甲氧西林金葡菌（MRSA），糖肽類中等敏感的金葡菌（GISA），凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）和耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的感染，對于這些耐藥菌可選擇的抗生素很少；第49頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、達托霉素

————抗菌活性達托霉素的抑菌活性如下：對MRSA（MIC50=0.25～2μg/ml），青霉素耐藥肺炎鏈球菌（MIC50＝0.03～1μg/ml）具有極好的活性；對甲氧西林敏感和耐藥金葡菌的MIC/MBC為0.5/0.5μg/ml，對萬古霉素中度敏感金葡菌的MIC/MBC為2.0/4.0μg/ml。第50頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一、達托霉素

————后效應(yīng)（PAE）達托霉素可產(chǎn)生PAE，在低于MIC濃度下,可表現(xiàn)出抗微生物的效應(yīng)；用活細(xì)胞計數(shù)法，在暴露于15mg/L的達托霉素12h后，4種金葡菌和2種腸球菌所產(chǎn)生的PAEs分別為2.4～5.3h和3.5～3.9h；熒光法測得的金葡菌和腸球菌的PAE為6.3～6.7h；對肺炎球菌的PAEs持續(xù)1.0～2.5h，平均1.7h；在亞MIC（0.4個MIC）濃度下，對金葡菌和肺炎球菌的PAEs時間持續(xù)分別從3.0到>12.0h，以及1.9到>12.0h；PAE的大小與體內(nèi)達托霉素結(jié)合蛋白的量有很大的關(guān)系第51頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、雷莫拉寧

——化學(xué)結(jié)構(gòu)新型糖肽類抗生素：由十七個氨基酸殘基首尾相連組成縮肽骨架，在此骨架上結(jié)合二個Ｄ-甘露糖以及不同的酰氨基側(cè)鏈，不同組分側(cè)鏈不同。第52頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、雷莫拉寧

——化學(xué)結(jié)構(gòu)第53頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、雷莫拉寧

——作用機制

特異地抑制細(xì)胞壁上肽聚糖的生物合成,研究表明這種抑制方式與萬古霉素及替考拉寧的作用方式不同；抑菌作用發(fā)生在轉(zhuǎn)肽反應(yīng)之前,是一種膜上反應(yīng)的抑制物,抑制UDP-N-乙酰-D-葡萄糖胺的摻入作用；萬古霉素及替考拉寧的抑制作用主要發(fā)生在肽聚糖的延伸和交聯(lián)水平上，即作用于肽聚糖生物合成的后期。第54頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、雷莫拉寧

——適應(yīng)癥由VRE引起的血液感染;革蘭氏陽性梭狀芽胞桿菌引起的痢疾;對糖肽類抗生素敏感性下降的金黃色葡萄球菌(Glycopeptide-intermediateSA,GISA)及凝固酶陰性葡萄球菌(Glycopeptide-intermediateCoagulase-negativeStaphylococci,GICNS)等耐藥菌引起的感染。第55頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二、雷莫拉寧

——抗菌活性

體外試驗發(fā)現(xiàn):雷莫拉寧對一些具有耐藥性的病原菌有顯著的抑菌效果;如對甲氧西林耐藥株或是敏感株,以及表皮葡萄球菌，溶血葡萄球菌等MIC90值均小于0.5ug/ml；雷莫拉寧具有良好的抗菌活性,其最小抑菌濃度顯著低于甲氧西林、萬古霉素和替考拉寧；大部分病原菌(革蘭氏陽性)對雷莫拉寧敏感性均高于萬古霉素和替考拉寧，如對PRSP和PISP的抑菌活性是萬古霉素的2倍，是青霉素的4-64倍；未發(fā)現(xiàn)雷莫拉寧與其它抗生素的交叉耐藥性。第56頁,共79頁，2024年2月25日，星期天三、半合成糖肽類抗生素第57頁,共79頁，2024年2月25日，星期天三、半合成糖肽類抗生素第58頁,共79頁，2024年2月25日，星期天三、半合成糖肽類抗生素

——1、對糖肽類抗生素中的結(jié)合域進行改造

萬古霉素等糖肽類結(jié)構(gòu)中肽骨架上存在五個能與D-Ala-D-Ala結(jié)合的位點；研究者曾試圖通過將七肽結(jié)構(gòu)縮短、加長、將1,3位上的氨基酸進行替換等方法改變肽骨架結(jié)構(gòu)，從而產(chǎn)生帶有能與D-Ala-D-Ala以及D-Ala-D-Lac(Ser)有效結(jié)合的肽骨架的新化合物；不幸的是，所有這些試驗的結(jié)果表明通過改變后所得到的化合物的生物活性降低；然而通過將3位上的天冬氨酸用疏水氨基酸替代結(jié)果增強了萬古霉素和D-Ala-D-Lac的結(jié)合，這一結(jié)果表明通過對糖肽類抗生素中七肽結(jié)構(gòu)進行改造從而產(chǎn)生新化合物的可能性是存在的。

第59頁,共79頁，2024年2月25日，星期天三、半合成糖肽類抗生素

——2、改造和增加功能團萬古霉素分子通過形成二聚體能夠增強與細(xì)菌中靶點的結(jié)合力：萬古霉素肽骨架的6位上添加一個氨基糖、2位芳香族氨基酸支鏈上的處于間位上的氯都能增加萬古霉素二聚體的形成；另外，對肽骨架的末端進行改造也是一種有效的方法；將羧基進行氨基化也能增加化合物的活性。第60頁,共79頁，2024年2月25日，星期天三、半合成糖肽類抗生素

——3、改變糖肽類抗生素結(jié)構(gòu)中的糖雖然糖肽類抗生素中的糖基位置遠(yuǎn)離萬古霉素與其作用靶點的結(jié)合域，但是糖基對糖肽類抗生素的生物活性有很重要的影響；實驗表明，萬古霉素和替考拉寧無糖基糖苷的生物活性明顯降低；天然糖肽類化合物chloroeremomycin與萬古霉素相比活性增加，其肽骨架的6位上添加了4-epi-vancosamine；另外，將萬古霉素中的vancosamine用疏水結(jié)構(gòu)取代也能使活性明顯增加，這一變化有點模仿替考拉寧衍生物結(jié)構(gòu)中的親脂側(cè)鏈，同時還發(fā)現(xiàn)取代結(jié)構(gòu)用烷基化結(jié)構(gòu)比?；Y(jié)構(gòu)更為有效地增加萬古霉素活性。第61頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Oritavancin(LY333328)由EliLily公司合成，現(xiàn)在由InterMune公司進行開發(fā)；Oritavancin是不同于萬古霉素的另一個天然的糖肽類抗生素（chloroeremomycin）的N-氯二苯基衍生物，其抗VRE的活性比母體高80～1000倍，兩次III期臨床研究表明該抗生素安全有效。

第62頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Dalbavancin（BI397）是天然糖肽類化合物A40296的衍生物。Dalbavancin是萬古霉素族的新一代抗生素，能夠用于治療MRSA和MRSE(methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis)所引起的嚴(yán)重感染；體外實驗表明dalbavancin作用為殺菌而不是抑菌；該藥已經(jīng)進行治療皮膚和軟組織感染的兩個III期臨床和治療血管感染的II期臨床研究。第63頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Telavancin（TD6424）Theravance公司研究開發(fā)。為萬古霉素半合成產(chǎn)品，在萬古霉素糖胺上連接疏水性側(cè)鏈（decylaminoethyl）和在骨架上連接磷酸氨基（phosphonomethyl）。III期臨床研究表明該抗生素對醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的治療安全有效。第64頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第65頁,共79頁，2024年2月25日，星期天三種新糖肽類抗生素與萬古霉素和替考拉寧體外抗革蘭陽性菌活性的比較第66頁,共79頁，2024年2月25日，星期天三種新糖肽類抗生素與萬古霉素和替考拉寧

體內(nèi)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的比較

第67頁,共79頁，2024年2月25日，星期天四、萬古霉素耐藥基因產(chǎn)物抑制劑的研究

通過對VRE臨床表型VanA和VanB耐藥分子機制的研究，人們利用一些合理的模型進行理性化設(shè)計，以期獲得能夠逆轉(zhuǎn)這些耐藥表型的新穎藥物;其中一種方法就是尋找與耐藥有關(guān)的5種蛋白VanS、VanR、VanH、VanA和VanX的抑制劑。第68頁,共79頁，2024年2月25日，星期天1、VanS/VanR抑制劑VanS/VanR作為萬古霉素抗性菌株的雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)（two-componentregulatorysystems，TCS），現(xiàn)已成為人們篩選抗MRSA和VREF藥物新的作用靶點。

第69頁,共79頁，2024年2月25日，星期天VanS/VanR抑制劑

化合物1-4化合物5-8R1=1-4分別為3,5-I23,5-Cl25-CF33-OHR1=5-8分別為3,5-Cl23,5-I23,5-(CF3)23-OH

化合物9-10

R2=9-10分別為4-Cl;3-CF3和4-t-Bu

第70頁,共79頁，2024年2月25日，星期天2、D-丙氨酸-D-乳酸連接酶（VanA）抑制劑

研究發(fā)現(xiàn)所有的D-Ala-D-X連接酶都具有一個“ATP柄(grasp)”,它們有一個共同的過渡中間體D-Ala1-P。推測VanA的反應(yīng)機理是：酶先與D-Ala1結(jié)合，隨后是在ATP的作用下自我磷酸化，然后受到親核氨基供體的攻擊，形成四面中間體，最后釋出Pi。第71頁,共79頁，2024年2月25日，星期天2、D-丙氨酸-D-乳酸連接酶（VanA）抑制劑根據(jù)所研究VanA的這些結(jié)構(gòu)特點，為設(shè)計合成有效的亞磷酸鹽抑制劑奠定基礎(chǔ)。

第72頁,共79頁，2024年2月25日，星期天3、VanX抑制劑

VanX是依賴金屬Zn的D-丙氨酸-D-丙氨酸二肽（D-Ala-D-Ala）酶,是萬古