八章對(duì)氨基苯甲酸酯酰苯胺類局麻藥物分析

第八章對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的分析芳香胺(Aromaticamines)芳胺類

芳烴胺類（1）（2）苯佐卡因benzocaine,鹽酸普魯卡因procainehydrochloride撲熱息痛paracetamol,

鹽酸利多卡因lidocainehydrochloride腎上腺素adrenaline,鹽酸多巴胺dopaminehydrochloride（1）（2）馬來酸依那普利EnalaprilMaleate雷米普利Ramipril本章重點(diǎn)掌握對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，代表性藥物的鑒別、檢查和含量測(cè)定的基本原理與方法。熟悉對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、危害、檢查方法與含量限度。了解影響對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物穩(wěn)定性的主要因素。局麻藥物它是一類能在用藥部位局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)生與傳導(dǎo)的藥物。局麻藥物親脂性芳香環(huán)中間連接功能基親水性胺基第一節(jié)對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類局麻藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)芳胺類藥物分為兩類芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物對(duì)氨基苯甲酸酯母體（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物對(duì)氨基苯甲酸酯母體一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物

苯佐卡因鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因胺二、酰苯胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)與典型藥物（一）基本結(jié)構(gòu)與典型藥物?；疦HCO鹽酸布比卡因鹽酸利多卡因鹽酸羅哌卡因鹽酸妥卡尼三、主要理化性質(zhì)1.對(duì)氨基苯甲酸酯類

苯佐卡因(benzocaine),鹽酸普魯卡因(procainehydrochloride),鹽酸丁卡因(tetracainehydrochloride).化學(xué)性質(zhì)1.

芳伯氨基：重氮化－偶合反應(yīng)；與芳醛縮合成Schiff堿；易氧化變色等2.水解：受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因→對(duì)丁氨基苯甲酸，其余藥物→對(duì)氨基苯甲酸3.

弱堿性：脂烴胺側(cè)鏈為叔胺氮原子，生物堿沉淀劑反應(yīng)，非水溶劑滴定4.

溶解性：游離堿，油狀液體或低熔點(diǎn)固體難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末，具一點(diǎn)的熔點(diǎn)，易溶于水和乙醇，難溶于有機(jī)溶劑。2.酰胺類苯胺的酰基衍生物對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol),醋氨苯砜(acedapsone),鹽酸利多卡因(lidocainehydrochloride),鹽酸布比卡因(bupivacainehydrochloride)化學(xué)性質(zhì)水解

顯伯胺基特性、水解產(chǎn)物易酯化：硫酸介質(zhì)中與乙醇反應(yīng)，發(fā)出醋酸乙酯的香味（共性）酚羥基特性

對(duì)乙酰氨基酚三氯化鐵呈色反應(yīng)（紫堇色），區(qū)別于結(jié)構(gòu)中無酚羥基的同類藥物弱堿性：叔胺氮原子、伯胺氮原子；利多卡因、布比卡因叔胺氮原子＋生物沉淀劑→沉淀，對(duì)乙酰氨基酚無此反應(yīng)酰胺氮原子與金屬離子（銅、鈷離子）絡(luò)合顯色5.吸收光譜特性：對(duì)氨基苯甲酸酯和酰苯胺類藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有苯環(huán)及相應(yīng)的取代基與脂肪胺側(cè)鏈，具有特征的紫外吸收光譜和紅外光譜行為。6.其它特性：因結(jié)構(gòu)中有芳伯氨基或同時(shí)具有脂烴胺側(cè)鏈，其游離堿多為堿型油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。其鹽酸鹽則易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。第二節(jié)鑒別試驗(yàn)

（一）重氮化－偶合反應(yīng)（二）金屬離子反應(yīng)（三）水解產(chǎn)物反應(yīng)（四）制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn)（五）吸收光譜特征芳伯氨基：苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸普魯卡因胺

NaNO2/HCl堿性β-萘酚有色偶氮染料（橙黃到猩紅色）潛在芳伯氨基：對(duì)乙酰氨基酚、醋氯苯砜鹽酸或硫酸加熱水解NaNO2/HCl堿性β-萘酚有色偶氮染料（紅色）一、重氮化－偶合反應(yīng)區(qū)別鹽酸丁卡因：（乳白色）1）與銅、鈷離子反應(yīng)（芳酰氨的特征）芳酰胺結(jié)構(gòu)，在Na2CO3中與CuSO4生成藍(lán)紫色，轉(zhuǎn)溶氯仿中顯黃色。二、與金屬離子反應(yīng)鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因在酸性溶液中與氯化鈷生成亮綠色

細(xì)小鈷鹽沉淀2）羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

基于普魯卡因胺分子中的

芳酰胺結(jié)構(gòu)。芳酰胺羥肟酸三、水解反應(yīng)鹽酸普魯卡因白色沉淀二乙氨基乙醇白色沉淀（能使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色）（加熱變?yōu)橛蜖钗铮┍阶艨ㄒ螯S色沉淀1.鹽酸利多卡因三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因 （mp.228~232℃）

鹽酸布比卡因 三硝基苯酚布比卡因 （mp.194℃）2.鹽酸丁卡因

25％硫氰酸銨溶液/5％醋酸溶液 丁卡因硫氰酸鹽 （mp.131℃）四、制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)

硫氰酸鹽衍生物的制備：鹽酸丁卡因

白色結(jié)晶強(qiáng)酸制弱酸五、吸收光譜特征-紫外特征吸收光譜1.在λmax處測(cè)定供試液的吸光度。例如：鹽酸布比卡因在0.01mol/L%鹽酸中于λmax=263nm和λmax=271nm測(cè)定最大吸收，其吸光度分別為0.53～0.58與0.43～0.482.在規(guī)定的濃度測(cè)定λmax

例如：醋氨苯砜5μg/ml;在λmax=256nm;284nm處有最大吸收。

鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺波數(shù)cm-1

波數(shù)cm-1

酯羰基υC=O1692 υC=O1640（酰胺I帶)酯基υC-O1271,1170,1115－二乙胺鹽υN-H25852645（胺基略向高波數(shù)）－1550（δN-H

酰胺Ⅱ帶）

－1280（υN-H酰胺Ⅲ帶）

五、吸收光譜特征-紅外吸收光譜（P244)一、鹽酸普魯卡因注射液中對(duì)氨基苯甲酸的檢查限度：水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，不得超過1.2%。檢查方法：HPLC(2010版）黃色第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查亞硝酸鈉滴定法非水溶液滴定法分光光度法HPLC第四節(jié)含量測(cè)定(Assay)一、亞硝酸鈉滴定法（重氮化法）1.原理：本類藥物結(jié)構(gòu)中具有的或水解后產(chǎn)生的芳伯胺基在酸性條件下可與亞硝酸鈉反應(yīng)。測(cè)定的主要條件：1、加入適量溴化鉀加快反應(yīng)2、加入過量鹽酸1:2.5~63、室溫10℃～30℃4、滴定管尖端插入液面2/3下滴定終點(diǎn)指示方法：1、永停法；2、外指示劑法（碘化鉀－淀粉）（1）加入適量溴化鉀加快反應(yīng)反應(yīng)速度與酸的種類及酸度的關(guān)系

HBr>HCl>H2SO4HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（1）HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（2）K1>K2300倍加入適量溴化鉀加快反應(yīng)HCl+KBr→HBr+KCl2.測(cè)定的主要條件：重氮化反應(yīng)機(jī)制：NaNO2+HCl→HNO2+NaCl HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O

氯化亞硝酰Ar-NH2?HClAr-NH2

Ar-NH-NO（慢，控速步驟）

Ar-N=N-OH（快）

[Ar-N≡N]+Cl-

（快）

芳伯胺基多反應(yīng)快（2）酸度：加過量鹽酸加速反應(yīng)芳伯氨基：酸的摩爾比為1:2.5～6酸度不足，則生成偶氮氨基化合物酸度太高：阻礙氨基的游離，且使亞硝酸分解。鹽酸作用過量鹽酸加速重氮化反應(yīng)；與亞硝酸鈉生成亞硝酸，最后生成重氮鹽，重氮鹽在酸性中穩(wěn)定；防止偶氮氨基化合物3）反應(yīng)速度與溫度的關(guān)系：溫度：升高，反應(yīng)速度加快；HNO2分解加快；溫度過高，重氮鹽分解[Ar-N2]+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HCl

Ch.P：室溫（10～30℃），一般15℃以下結(jié)果較準(zhǔn)確

4）反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系：反應(yīng)為分子反應(yīng)，速度較慢;滴定不宜過快，近終點(diǎn)更要慢滴;

為避免滴定過程中亞硝酸揮發(fā)和分解，將滴定管尖端插入液面下2/3處，一次加入近終點(diǎn)體積。

加1d后需攪拌1～5分鐘，再確定終點(diǎn)。3．終點(diǎn)指示方法：外指示劑法、內(nèi)指示劑、電位法、永停滴定法（2010版）永停滴定法（死停法）（Ch.P）兩個(gè)相同的鉑電極插入滴定液中在兩個(gè)電極間外加一個(gè)電壓（Ch.P

50mv）觀察滴定過程中兩個(gè)電極間的電流變化以電流的變化確定滴定終點(diǎn)儀器裝置:若電極在溶液中極化，則在未到滴定終點(diǎn)前，僅有很小或無電流通過；當(dāng)?shù)竭_(dá)終點(diǎn)時(shí)，滴定液略有過剩，使電極去極化，溶液中即有電流通過，電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn)，不再回復(fù)。二、非水溶液滴定法基于鹽酸丁卡因、鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因側(cè)鏈?zhǔn)灏返哂腥鯄A性，因此采用非水溶液滴定法測(cè)含量。在滴定鹽酸丁卡因時(shí)，因其在冰醋酸中堿性弱，加醋酐可增加其堿性。因醋酐合乙酰氧離子比醋酸和質(zhì)子的酸性強(qiáng)，可增加堿性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-2［B]HCl+Hg(Ac)22[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc鹽酸利多卡因非水溶液滴定法反應(yīng)過程如下：三、分光光度法P250-251此法主要用于鹽酸利多卡因注射液的測(cè)定。

色譜條件：

色譜柱：C18

流動(dòng)相為乙腈－磷酸緩沖液(50:50)UV檢測(cè)：254nm.四、HPLC法P2511.鹽酸普魯卡因胺常用的鑒別反應(yīng)有（）A.重氮化—偶合反應(yīng)B.羥肟酸鐵鹽反應(yīng)C.氧化反應(yīng)D.磺化反應(yīng)E.碘化反應(yīng)練習(xí)12.采用亞硝酸鈉法測(cè)定含量的藥物有（）A.苯巴比妥B.鹽酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.鹽酸去氧腎上腺素

練習(xí)24.下列藥物中不能用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量者（）A.乙酰水楊酸B.對(duì)氨基水楊酸鈉C.對(duì)乙酰氨基酚D.普魯卡因E.苯佐卡因

練習(xí)35.亞硝酸鈉滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加Br

B.生成NO+·Br

，加快反應(yīng)速度C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反應(yīng)進(jìn)行

練習(xí)45.中國藥典所收載的亞硝酸鈉滴定法中指示終點(diǎn)的方法為（）A.電位法B.永停法C.外指示劑法D.內(nèi)指示劑法E.自身指示劑法

練習(xí)56．亞硝酸鈉滴定法中，