糖尿病及降糖藥

關(guān)于糖尿病及降糖藥

是一種以高血糖為共同特征的常見的內(nèi)分泌代謝疾病，是由于胰島素分泌或作用的缺陷，或者兩者同時(shí)存在而引起的。主要臨床癥狀為：多飲、多食、多尿、消瘦(三多一少)。糖尿病第2頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病患者人數(shù)最多的三個(gè)國家

糖尿病人數(shù)（百萬）第3頁,共72頁，2024年2月25日，星期天胰島素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)第4頁,共72頁，2024年2月25日，星期天血糖糖類物質(zhì)是人類食物的主要成分，提供能量是糖類最主要的生理功能。糖只有被消化成單糖（即葡萄糖）后才能在小腸被吸收。血糖是指血中的葡萄糖，正常情況下，血糖的水平相當(dāng)恒定（3.89~6.11mmol/L），這是進(jìn)入和移出血液的葡萄糖平衡的結(jié)果。葡萄糖耐量體內(nèi)唯一降低血糖的激素——胰島素。第5頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第6頁,共72頁，2024年2月25日，星期天胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第7頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共72頁，2024年2月25日，星期天基礎(chǔ)和進(jìn)餐時(shí)的胰島素分泌模式10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時(shí)間餐后血糖餐時(shí)胰島素分泌第9頁,共72頁，2024年2月25日，星期天脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪組織糖原肝臟

蛋白質(zhì)肌肉胰島素對(duì)代謝的影響促進(jìn)抑制第10頁,共72頁，2024年2月25日，星期天-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ

ATPIRS-1ADPIRS-1磷酸化轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應(yīng)IRS：胰島素受體底物第11頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病分類第12頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病分類（病因?qū)W1999）

1型糖尿?。浩鸩〖?、發(fā)展快免疫介導(dǎo)特發(fā)性

2型糖尿?。和ǔ０l(fā)病前伴有肥胖，癥狀較輕，對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制的了解不如1型深入。

胰島素抵抗&胰島素不足

任何類型的糖尿病都有可能在疾病的某一階段需要使用胰島素治療，這種對(duì)胰島素的需要不應(yīng)成為糖尿病的分類基礎(chǔ)。第13頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

糖尿病人的胰島素分泌模式時(shí)間(分）胰島素060120180正常人2型糖尿病1型糖尿病進(jìn)食第14頁,共72頁，2024年2月25日，星期天1型和2型糖尿病的主要區(qū)別

1型2型

所占比例5％～10％90％～95％

病因

自身免疫 遺傳＋環(huán)境

發(fā)病年齡 年輕 成年發(fā)病肥胖 少見多見

臨床癥狀 明顯 不明顯漏診率低高

胰島素分泌明顯減少 減少或相對(duì)增加胰島素作用 不變 明顯減弱

酮癥酸中毒 常見 少見第15頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病第16頁,共72頁，2024年2月25日，星期天第17頁,共72頁，2024年2月25日，星期天中國2型糖尿病患病率與年齡和收入的關(guān)系01234567891025－3435－4445－5455－64年齡（歲）<2500RMB2500-5000RMB>5000RMB患病率%第18頁,共72頁，2024年2月25日，星期天遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關(guān)基因肥胖飲食活動(dòng)年齡(歲)2030405060第19頁,共72頁，2024年2月25日，星期天正常情況第20頁,共72頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗第21頁,共72頁，2024年2月25日，星期天GTT（葡萄糖耐量檢測）實(shí)驗(yàn)第22頁,共72頁，2024年2月25日，星期天胰島素抵抗與代謝綜合征

InsulinResistance&MetabolicSyndromeT2MD第23頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病并發(fā)癥第24頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家第三大非傳染病糖尿病已成為世界范圍內(nèi)的第五大死因與非糖尿病人群相比：死亡率高2-3倍心腦血管疾病高2-3倍失明高10倍下肢潰瘍及截肢高20倍在美國，糖尿病腎病占尿毒癥病人的25%，占西方國家終末期腎病的首位。給個(gè)人和社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。糖尿病的危害第25頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病并發(fā)癥的分類

急性慢性

大血管微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷感染冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變第26頁,共72頁，2024年2月25日，星期天皮膚感染第27頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病足第28頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病并發(fā)癥患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病腎病足損害神經(jīng)病變壞疽MAU蛋白尿心梗腦卒中第29頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)第30頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病動(dòng)物模型—化學(xué)試劑誘發(fā)四氧嘧啶（alloxan）

1.t1/2為1min，靜脈注射速度應(yīng)快；

2.注射后血糖有3相性變化：2-3h為初期高血糖，經(jīng)6-12h后進(jìn)入低血糖期，動(dòng)物可出現(xiàn)低血糖性休克，所以在注射時(shí)應(yīng)備有Glu急救，24h后為持續(xù)高血糖期，產(chǎn)生糖尿病。鏈脲菌素（streptozotocin，STZ）第31頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病動(dòng)物模型—自發(fā)性糖尿病動(dòng)物原發(fā)性瘦型糖尿病小鼠和原發(fā)性BB大鼠：類似于人的1型糖尿病。KK小鼠：必須通過飼喂高能飼料，或給予金硫葡萄糖，或?qū)敕逝只蚴箘?dòng)物出現(xiàn)肥胖時(shí)則出現(xiàn)伴高胰島素血癥的糖尿病。Shr/N-cp大鼠：有胰島素抵抗和高胰島素血癥，并與cp肥胖基因有相關(guān)性。類似于人2型糖尿病。ob/ob小鼠，db/db小鼠，yellowobese小鼠第32頁,共72頁，2024年2月25日，星期天遺傳性糖尿病動(dòng)物模型（db小鼠、ob小鼠）第33頁,共72頁，2024年2月25日，星期天ob小鼠和db小鼠的聯(lián)體實(shí)驗(yàn)第34頁,共72頁，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)方法注意若為刺激胰島素分泌的降糖藥，則不宜選用化學(xué)試劑誘發(fā)的高血糖動(dòng)物模型，可用正常動(dòng)物或自發(fā)性糖尿病動(dòng)物的血清胰島素測定。糖水解酶抑制劑應(yīng)進(jìn)行淀粉或蔗糖等雙糖的糖耐量實(shí)驗(yàn)第35頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的治療第36頁,共72頁，2024年2月25日，星期天治療目的

糾正代謝異常消除癥狀，防治急、慢性并發(fā)癥

防止長期高血糖引起的胰島β細(xì)胞損傷恢復(fù)正常體重及體力,維持正常社會(huì)活動(dòng)第37頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病治療總策略強(qiáng)調(diào)早期、長期、綜合、個(gè)體化的原則宣傳教育自我監(jiān)測藥物治療體育鍛煉飲食治療第38頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病的藥物治療第39頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病治療藥物研究進(jìn)展對(duì)于1型糖尿?。洪_發(fā)給藥方便、有效的胰島素制劑及代用品。對(duì)于2型糖尿?。褐委煈?yīng)以增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性為主。傳統(tǒng)的磺酰脲類和雙胍類療效有限，且無法阻止胰島β細(xì)胞的進(jìn)一步壞死?，F(xiàn)已有多種作用機(jī)制的新型抗糖尿病藥物用于臨床評(píng)價(jià)和治療。第40頁,共72頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病治療進(jìn)展胰腺細(xì)胞或組織移植：局限性基因治療：主要的技術(shù)問題重組人胰島素原C肽：C肽的重要意義胰島素口服制劑的研究第41頁,共72頁，2024年2月25日，星期天口服胰島素制劑的研究進(jìn)展包腸溶衣制劑加酶抑制劑或保護(hù)劑加入吸收促進(jìn)劑微球與毫微囊脂質(zhì)體微乳第42頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病治療藥物研究進(jìn)展胰島素分泌促進(jìn)劑胰島素增敏劑減少碳水化合物吸收的藥物醛糖還原酶抑制劑其它第43頁,共72頁，2024年2月25日，星期天胰島素分泌促進(jìn)劑磺酰脲類：格列美脲，優(yōu)降糖，糖適平非磺酰脲類：作用機(jī)制與磺酰脲類相似，但對(duì)β細(xì)胞的結(jié)合部位不同。瑞格列奈、那格列奈胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物：百泌達(dá)（艾塞那肽、exenatide）注射劑。腸源性激素，前胰高血糖素原的片段。第44頁,共72頁，2024年2月25日，星期天β細(xì)胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP/ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↑胰島素第45頁,共72頁，2024年2月25日，星期天磺酰脲類要求患者有至少30%有功能的胰島β細(xì)胞組織；小量開始，飯前半小時(shí)用藥，適合于不胖的人；單純飲食治療不能控制的輕、中度2型糖尿?。慌c胰島素合用可增加胰島素的療效；主要副作用為低血糖，少見皮膚過敏、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、肝功能損傷等。第46頁,共72頁，2024年2月25日，星期天胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）第47頁,共72頁，2024年2月25日，星期天減少碳水化合物吸收的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列醇可作為2型糖尿病的第一線藥物，尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。淀粉不溶素：普蘭林肽（pramlintide）迄今為止繼胰島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療１型糖尿病的藥物?？捎米鳎毙秃停残吞悄虿〉妮o助治療，可與胰島素合用，但不能取代胰島素。

減慢胃腸排空及對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，也可能是減少食物誘發(fā)胰高血糖素釋放而調(diào)節(jié)血糖。第48頁,共72頁，2024年2月25日，星期天胰島素增敏劑噻唑烷二酮類：曲格列酮羅格列酮吡格列酮雙胍類口服降糖藥：二甲雙胍β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑：BRL-35135ABAT-243脂肪酸代謝干擾劑：依托莫司SDZ-FOX-988胰高血糖素受體阻斷劑：CP-99,711NCC92-1687均處于臨床前研究階段。第49頁,共72頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類作用機(jī)制未明，有人認(rèn)為與該類藥物可以抑制脂肪源性TNF-α的產(chǎn)生有關(guān)；其作用的受體為PPAR-γ，可促進(jìn)脂肪的增生分化但不改變整體脂肪含量，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪向皮下轉(zhuǎn)移，從而改善胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝。曲格列酮因其肝毒性已被很多國家停用；羅格列酮（文迪雅）和吡格列酮可引起心衰。第50頁,共72頁，2024年2月25日，星期天雙胍類抑制肝臟糖異生，促進(jìn)外周組織對(duì)Glu的攝取和利用；對(duì)有無胰島β細(xì)胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，對(duì)正常人則無；尤其適用于超重或肥胖的2型糖尿病患者；還可降低血漿LDL-C和VLDL-C水平，可用來治療動(dòng)脈粥樣硬化；促進(jìn)無氧糖酵解、易誘發(fā)乳酸性酸中毒。第51頁,共72頁，2024年2月25日，星期天β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑明顯減少白色脂肪組織，并促進(jìn)棕色脂肪組織的產(chǎn)熱過程，從而減輕體重，增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)，增加脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。對(duì)動(dòng)物模型效果肯定，但臨床作用不確定，且可引起肌顫等副作用。第52頁,共72頁，2024年2月25日，星期天脂肪酸代謝干擾劑FFA通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，目前認(rèn)為FFA是引起胰島素抵抗的最主要非激素物質(zhì)之一。脂肪分解的增強(qiáng)和長鏈脂肪酸氧化的加劇可抑制葡萄糖的氧化、增加糖異生，從而使血糖升高。該類藥物為肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT）抑制劑，可減少長鏈脂肪酸的氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖異生，降低血糖。第53頁,共72頁，2024年2月25日，星期天醛糖還原酶抑制劑托瑞司他、倚帕司他SNK-860、zenarestat、zopolrestat主要用于糖尿病并發(fā)的外周神經(jīng)系統(tǒng)病變該類許多藥物體外試驗(yàn)活性很好，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，但臨床研究中往往缺乏活性。第54頁,共72頁，2024年2月25日，星期天其它iNOS抑制劑：氨基胍阻止IL-1誘導(dǎo)的胰島素分泌不足，減輕糖尿病引起的血管機(jī)能障礙；IGF-1（胰島素樣生長因子-1）腺苷A1受體激動(dòng)劑：SDZ-WAG-914抑制脂肪分解，減少FFA釋放，改善胰島素敏感性；胰島素降解抑制劑：氯喹減少胰島素的代償性分泌，并改善IR；第55頁,共72頁，2024年2月25日，星期天其它ACEI：卡托普利，治療1型糖尿病引起的腎?。沪?受體阻斷劑：擴(kuò)血管增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用；二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑：西他列汀(sitagliptin)TNF-α拮抗劑減肥藥物：西布曲明、奧利司他等。第56頁,共72頁，2024年2月25日，星期天Theend第57頁,共72頁，2024年2月25日，星期天

糖尿病時(shí)除糖代謝異常外，還有蛋白質(zhì)和脂肪代謝異常。久病可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性進(jìn)行性病變，引起功能缺陷及衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。三多一少(多尿、多飲、多食、消瘦)血糖增高(>160mg/dl)→尿糖陽性→滲透性利尿→多尿、多飲。糖利用下降、蛋白分解增多、脂肪分解增多，疲乏無力、體重減輕，為補(bǔ)償損失的糖份，維持機(jī)體活動(dòng)，患者常易饑、多食→消瘦、多食。第58頁,共72頁，2024年2月25日，星期天1型糖尿病1、免疫介導(dǎo)糖尿病：由于胰腺B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)性損傷而引起。標(biāo)志有：胰島細(xì)胞自身抗體、胰島素自身抗體、谷氨酸脫羧酶自身抗體、酪氨酸磷酸酶自身抗體。這些患者容易伴發(fā)其他類型的自身免疫病。2、特發(fā)型糖尿?。涸撔突颊哂?型糖尿病的表現(xiàn)而無明顯的病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，呈現(xiàn)不同程度的胰島素缺乏，頻發(fā)酮癥酸中毒，但始終沒有自身免疫反應(yīng)的證據(jù)。該類患者很少，主要來自非洲或亞洲的某些種族。第59頁,共72頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病有胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的患者，這些患者在疾病的初期或甚至終身，其生存不需要依賴胰島素治療。病因?qū)W未完全明了，但患者不發(fā)生胰島B細(xì)胞的自身免疫性損傷，多數(shù)患者為肥胖者，有些雖以傳統(tǒng)方法衡量不能定義為肥胖，但可能存在脂肪的分布異常。很少發(fā)生自發(fā)性酮癥酸中毒，但應(yīng)激可誘發(fā)。由于高血糖發(fā)展緩慢，多年未能診斷為糖尿病，但有發(fā)生血管病變的危險(xiǎn)性，這些患者血漿胰島素水平正?；蛏?。通過減重或藥物治療可改善胰島素抵抗，但很少能恢復(fù)到正常。IR和胰島素分泌異常（包括兩者的相互作用）是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)基本環(huán)節(jié)和特征。第60頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病酮癥酸中毒1型糖尿病患者有自發(fā)酮癥酸中毒傾向，2型患者在一定誘因下也可發(fā)生。酸中毒：糖尿病代謝紊亂加重時(shí)，脂肪分解加速，大量脂肪酸經(jīng)β氧化產(chǎn)生大量乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮（爛蘋果味），三者統(tǒng)稱為酮體。當(dāng)酮體生成量超過肝外組織的氧化能力時(shí)，出現(xiàn)酮血癥和酮尿。乙酰乙酸和β-羥丁酸均為較強(qiáng)的有機(jī)酸，大量消耗體內(nèi)儲(chǔ)備堿，發(fā)生代謝性酸中毒。嚴(yán)重失水、電解質(zhì)平衡紊亂、攜氧系統(tǒng)紊亂、周圍循環(huán)衰竭、腎功能衰竭、中樞神經(jīng)功能障礙等。第61頁,共72頁，2024年2月25日，星期天各種感染高血糖→組織糖↑→G+菌生長↑。抵抗力下降（WBC吞噬運(yùn)動(dòng)下降）→感染

1.皮膚癤、癰，有時(shí)可引起敗血癥或膿毒血癥

2.肺結(jié)核、肺炎

3.腎盂腎炎、膀胱炎

4.足和手輕度損傷→感染、壞死第62頁,共72頁，2024年2月25日，星期天大血管并發(fā)癥主A、冠A、腦A、腎A、肢體A代謝紊亂→高血脂、高血糖、高凝狀態(tài)→動(dòng)脈硬化表現(xiàn)：冠心病，病理范圍廣，癥狀重，死亡率高腦血管意外高血壓足部A栓塞→干性壞疸是近代糖尿病主要死因，約占75%。第63頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病大血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素心腦血管病動(dòng)脈粥樣硬化家族史吸煙中心性肥胖高胰島素血癥胰島素抵抗

血脂異常

高血壓病第64頁,共72頁，2024年2月25日，星期天糖尿病大血管病變的預(yù)防措施嚴(yán)格控制血糖

嚴(yán)格控制血壓非藥物和/或藥物治療糾正血脂紊亂控制體重戒煙適當(dāng)服用抗凝劑，如抗血小板聚集劑第65頁,共72頁，2024年2月25日，星期天微血管并發(fā)癥—糖尿病腎病

臨床特點(diǎn)：持續(xù)的蛋白尿或白蛋白尿、腎功能下降和BP↑分5期：初期：高灌注、高濾過、高球內(nèi)壓；基底膜增厚期：間歇性微量白蛋白尿；早期腎病期：持續(xù)性微量白蛋白尿（20~200μg/min）；臨床腎病期：尿白蛋白>200μg/min（尿蛋白>0.5g/24h），腎功能逐漸減退；尿毒癥期：腎衰(美國25％)第66頁,共72頁，2024年2月25日，星期天微血管并發(fā)癥—糖尿病視網(wǎng)膜病變失明原因：主要有黃斑病變、增殖性視網(wǎng)膜病變及白內(nèi)障。分2類6級(jí)：背景性微血管瘤硬性滲出軟性滲出增殖性新生血管形成，玻璃體出血機(jī)化物增生視網(wǎng)膜脫離，失明第67頁,共72頁，2024年2月25日，星期天微血管并發(fā)癥—神經(jīng)病變

主要由微血管病變和山梨醇旁路代謝增強(qiáng)以致山梨醇增多等所致，病變部位以周圍神經(jīng)病為最常見：

感覺神經(jīng)——肢端感覺異常（慢性、隱匿性、對(duì)稱性、下肢比上肢嚴(yán)重，呈手套或襪套樣分布，伴麻木、針刺、