效應(yīng)修飾作用分析方法與案例解析系列（三）：個(gè)體數(shù)據(jù)Meta分析中的效應(yīng)修飾

效應(yīng)修飾作用分析方法與案例解析系列(三):個(gè)體分析思路及現(xiàn)有分析方法，除了常見的Meta回歸和亞組分析外，還介紹了利用部分個(gè)體數(shù)據(jù)合并集合水平數(shù)據(jù)的分析方法，并總結(jié)以上方法的報(bào)告現(xiàn)狀。以“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對2型糖尿病患者SBP的影響”作為案例，分別展示上述方法在個(gè)體數(shù)據(jù)Meta分析中的實(shí)際應(yīng)用及結(jié)果解讀，總結(jié)各方法驗(yàn)(RCT)開展的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析在流行病學(xué)證據(jù)分級系統(tǒng)中被視作最高等級證據(jù)[2-3],其中基于個(gè)體數(shù)據(jù)(IPD)的Meta分析(IPDMeta分析)更是被作為系統(tǒng)評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。在IPDMeta分析中，如果能對潛在的EM應(yīng)估計(jì)，這將有利于獲得高質(zhì)量證據(jù)[5],更好地指導(dǎo)醫(yī)療決策，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)防和診療[6]。有獨(dú)特優(yōu)勢[7-8]。Meta分析通常是以“單個(gè)研究”為單位的集合水平數(shù)據(jù)(AgD)的合并，所使用的結(jié)局信息和協(xié)變量信息為某一干預(yù)組的平均水平(如事件發(fā)生率等)或2組比較的效應(yīng)量[如均數(shù)差(MD)、OR值等],而IPD是以“單M因子的識別和分析中存在巨大優(yōu)勢[9]。產(chǎn)生的異質(zhì)性[10]。此外，即使個(gè)體間存在異質(zhì)性，也可以在個(gè)體水平對協(xié)變量進(jìn)行控制或深入分析，并計(jì)算校正后的總效應(yīng)值[9]。因此，IPD能夠在一定程度上避免經(jīng)典Meta分析的異質(zhì)性問題，提高效應(yīng)估計(jì)的精確度[11],尤其適合用于干預(yù)措施與個(gè)體基線水平之間EM的探究[5,12]。2.IPDMeta分析中EM的基本分析思路：在經(jīng)典Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析 勢，使用常用的分析方法就能實(shí)現(xiàn)EM探究[13]。建多水平模型，該方法被認(rèn)為是IPDMeta分析的最佳策略[14];相比之下，得到每項(xiàng)研究的AgD,再進(jìn)行經(jīng)典Meta分析，從而得到總效應(yīng)值[15]。為圖中一個(gè)單獨(dú)的散點(diǎn)，如圖1所示，假設(shè)藍(lán)色患者來自一個(gè)研究，基線疾病較輕，而紅色患者來自另一個(gè)主要關(guān)注重癥的研究。在這種情況下，“一步法”通過將疾病嚴(yán)重程度引入回歸模型，通過構(gòu)建多水平模型，分別得出在不同嚴(yán)重程度的患者中估計(jì)的藥物療效；“兩步法”則先分別對2個(gè)研究采用標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)算合并值，再根據(jù)人群特征進(jìn)行Meta合并或解讀。圖1基于個(gè)體數(shù)據(jù)的Meta分析中的效應(yīng)修飾作用示意圖以上場景為數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)較為簡單的示例圖，當(dāng)有多個(gè)EM因子存在，或要比較多種干預(yù)措施時(shí)，分析的整體思路基本一致，研究者可根據(jù)實(shí)際情況選擇“一步法”或“兩步法”進(jìn)行IPDMeta分析或IPDNMA。3.IPDMeta分析評估EM的分析方法：(1)常用分析方法：在效應(yīng)修飾作用分析方法與案例解析系列(一)[16]和系列(二)[17]中，通過案例展示了亞組分析和Meta回歸在經(jīng)典Meta分析中探索EM中的應(yīng)用，IPDMeta分析同樣也常用這2種方法。上述提到的“一步法”與Meta回歸在本質(zhì)上是一致的，同樣是將研究因素和潛在EM因子等作為自變量x,結(jié)局指標(biāo)作為因變量y,構(gòu)建多水平回歸模型，根據(jù)自變量回歸系數(shù)等判斷其對結(jié)局效應(yīng)產(chǎn)生的影響[8,18]。值得注意的是，在該類方法構(gòu)建的回歸模型中，與潛在EM因子有關(guān)的回歸系數(shù)有2類，一類是該EM因子對結(jié)局的獨(dú)立效應(yīng)項(xiàng)回歸系數(shù)，另一類是EM因子與干預(yù)因素的交互作用項(xiàng)回歸系數(shù)，后者才是研究者試圖探究的EM表現(xiàn)形式。該方法既可以應(yīng)用于“頭對頭”比較的IPDMeta分析，也可以用于包含多種措施的IPDNMA。該方法倚的問題，所需要的工作量和計(jì)算資源較大[19]。析[15],并根據(jù)不同亞組結(jié)果來進(jìn)行定性比較，或組間差異假設(shè)檢驗(yàn)；也可以(2)只獲取部分IPD時(shí)的IPDNMA方法：實(shí)際上，匿名化后的IPD申請需要得網(wǎng)狀證據(jù)體中全部RCT的IPD十分困難[7]。在這種情況下，為了分析EM,近年來有學(xué)者提出收集網(wǎng)狀證據(jù)體AgD中部分研究的IPD,基于不同人群進(jìn)行校準(zhǔn)的Meta分析方法。目前關(guān)于此類方法的討論和應(yīng)用越來越普遍[20],將來別是基于傾向評分加權(quán)和結(jié)局回歸實(shí)現(xiàn)的，這2種方法僅適用于包含2個(gè)研究的間接比較，其適用的證據(jù)結(jié)構(gòu)類型見圖2,要求1個(gè)研究(圖中A、B研究)獲得IPD資料，另1個(gè)研究(圖中A、C研究)獲得AgD資料，B和C這2種干預(yù)措施通過某一共有橋梁A進(jìn)行間接比較，當(dāng)IPDMAIC和STC在本質(zhì)上都是根據(jù)A、B人群的IPD資料來統(tǒng)間接比較，估計(jì)B、C的相對效應(yīng)值。但需要注意B和C的比較結(jié)果外推時(shí)，也僅適用于與圖2這2個(gè)研究中提供了AgD資料的RCT有相同基線特征的研究人群，即A、C研究的人群[23-24]。這2種方法的優(yōu)勢之處在于，在符合上述應(yīng)用條有數(shù)據(jù)，通過校準(zhǔn)初步實(shí)現(xiàn)了EM因子在2個(gè)RCT間的均衡，與標(biāo)準(zhǔn)間接比較相比降低了偏倚的風(fēng)險(xiǎn)[25]。英國衛(wèi)生保健卓越研究所(NICE)在2016年發(fā)布了人口調(diào)整間接比較方法的技術(shù)支持文件，其中對M論和應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)，結(jié)果顯示，使用這2種方法以上方法，且要求對分析過程進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)控和詳細(xì)報(bào)告[25]。Phillippo等[23-24]開發(fā)了一種分析方法：多水平網(wǎng)狀Meta回歸(ML-N紹的一種方法[26-27],該方法原本用于合并個(gè)體水平調(diào)查資料和集合水平的和拓展并提出了ML-NMR,能夠?qū)崿F(xiàn)在復(fù)雜網(wǎng)狀證據(jù)體中的應(yīng)用，并能夠處理連續(xù)型結(jié)局和連續(xù)型EM因子[23]。型用于AgD資料。如式(1)~式(4)所示，假設(shè)研究者需要比較k種干預(yù)措施，共納入了j個(gè)RCT。在獲得IPD資料的試驗(yàn)中，用yijk和xijk分別代表在j試“·”表示為集合水平指標(biāo)，用y·jk代表在j試驗(yàn)中接受k干預(yù)措施者的匯總結(jié)局水平，fjk(x)代表在j試驗(yàn)中接受k干預(yù)措施者的協(xié)變量分布情況。式(1)和式(3)中πInd(θijk)和πAgg(θ·jk)分別代表IPD和AgD的似然分布。θijk和njk(xijk)分別代表在j試驗(yàn)中接受了k干預(yù)措施的具有協(xié)變量向量xijk的個(gè)體i在協(xié)變量條件下的平均結(jié)局和線性預(yù)測因子。0·jk是在j試驗(yàn)中接受了k干預(yù)措施的邊際平均結(jié)局。g(·)是根據(jù)研究數(shù)據(jù)具體情況選擇的適當(dāng)連接函數(shù)，μj代表j試驗(yàn)的基線水平，是該研究的特定截距，β2,k代表β1代表其他協(xié)變量的回歸系數(shù)。γk代表與第1種干預(yù)措施相比，k干預(yù)措施的效果，即γ1=0。fjk(x)代表在j試驗(yàn)中接受了k干預(yù)措施的協(xié)變量分布情 NMA準(zhǔn)確效應(yīng)估計(jì)。與傳統(tǒng)NMA相比，其模型擬合度和結(jié)果精確性方面均有較好狀證據(jù)體，并可在指定的目標(biāo)人群中進(jìn)行效應(yīng)估計(jì)[24]。慮是否存在EM是研究者在制訂研究方案時(shí)必須考慮的問題，目前IPDMeta分析中對EM分析的整體應(yīng)用比例較低[29],考但目前尚未見指南發(fā)布用于指導(dǎo)分析NMA中EM的方法選擇、報(bào)告等[30]。1日至2018年4月20日之間提交給NICE的所有技術(shù)評估報(bào)告中，大約7%的報(bào)的方法主要是MAIC(約占89%)和STC(約占17%)[25]。對這些報(bào)告的質(zhì)量研究來改進(jìn)其性能[30]。對于ML-NMR,Phillippo等[23]在提出該方法時(shí)，2023年1月再次發(fā)表了該案例的結(jié)果[31];2022年有研究應(yīng)用ML-NMR對索馬魯肽和度拉糖肽在2型糖尿病患者中的療效和安全性進(jìn)行了評價(jià)[32]。個(gè)別文獻(xiàn)和論著中有所提及，例如在蘭州大學(xué)田金徽和李倫[33]主編的《網(wǎng)狀讀[34]?？傮w來說，研究者對藥物評價(jià)中人群基線指標(biāo)的EM在關(guān)注度暫時(shí)還型的應(yīng)用范圍仍不太廣泛，在很多數(shù)據(jù)類型上的應(yīng)用仍需探索[25];③目前研NMA中EM的方法選擇、方案制定、結(jié)果報(bào)告規(guī)范等進(jìn)行總結(jié)和建議[35]。5.IPDMeta分析的EM分析策略：研究者在進(jìn)行IPDMeta分析時(shí)，可根據(jù)實(shí)際的數(shù)據(jù)獲取情況，選擇前文中的常用分析方法或新方法，即：獲得了研究所需的全部IPD則進(jìn)行亞組分析或IPDMeta回歸，只獲得了部分IPD則可根據(jù)實(shí)際情實(shí)例分析本研究以“鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)對2型糖尿病患者SBP的影響”為例，采用模擬數(shù)據(jù)展示IPDMeta回歸以及MAIC、STC或ML-NMR在IPDMeta分析中的實(shí)現(xiàn)。案例數(shù)據(jù)包括3個(gè)研究的IPD資料和2個(gè)研究的AgD資料，分別選擇其中部分?jǐn)?shù)據(jù)以便進(jìn)行案例分析。以上研究試驗(yàn)組均為SGLT-2i類降糖藥，對照組包括安慰劑、二甲雙胍(Metformin)和二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4i),研究基本信息見表1。結(jié)局指標(biāo)為SBP,相對效應(yīng)值表示為MD及其95%CI,并探索在不同年齡、基線糖化血紅蛋白水平(%)、不同體重、不同基線SBP水平的患者中，SGLT-2i對SBP的影響差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1案例數(shù)據(jù)基本情況類別數(shù)據(jù)類型SGLT-2iMetforminDPP-4iPlacebo研究1研究2研究3研究4研究5IPD網(wǎng)狀Meta回歸：采用表1中研究1、2和3的數(shù)據(jù)，以安慰劑作為對照，3種藥物作為多分類自變量x,結(jié)局SBP變化值[mmHg(1mmHg=0.133kPa)]為因變量y,同時(shí)在模型中納入患者的年齡(歲)、基線糖化血紅蛋白水平(%)、基線體重(kg)及用藥前的SBP水平(mmHg),在調(diào)整以上4個(gè)因素后，將不同納入研究視作多中心研究來構(gòu)建多水平回歸模型，計(jì)算與對照組相比SGLT-2i對患者SBP的影響。該分析方法采用R軟件中的“bipd”程序包進(jìn)行。研究1~3的數(shù)據(jù)所構(gòu)成的網(wǎng)狀證據(jù)體結(jié)構(gòu)見圖3,其中圓點(diǎn)的大小代表該組總樣本量，線段的粗細(xì)代表二者直接比較的研究數(shù)。表2為IPD網(wǎng)狀Meta回歸分析結(jié)果，SGLT-2i類藥物與安慰劑相比，可使患者SBP降低3.33(95%CI:2.25~4.37)mmHg。表3為基線指標(biāo)回歸系數(shù)結(jié)果，在選定的4個(gè)潛在EM因子中，患者基線SBP與干預(yù)措施的交互項(xiàng)回歸系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(β=-0.33,95%CI:-0.39~-0.26)。綜上，本案例結(jié)論為SGLT-2i類藥物可降低2型糖尿病患者的SBP,并且患者的基線SBP水平修飾了該藥物的降壓療效，β為負(fù)值表示基線SBP表2基于個(gè)體數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta回歸結(jié)果均數(shù)差(mmHg)表3基于個(gè)體數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta回歸基線指標(biāo)回歸系數(shù)回歸系數(shù)(β值)基線年齡(歲)基線SBP(mmHg)基線糖化血紅蛋白水平(%)基線體重(kg)MAIC和STC:根據(jù)上文中提到MAIC和STC的適用場景，選擇表1中的研究1和研究4的部分?jǐn)?shù)據(jù)構(gòu)建如圖4所示的證據(jù)結(jié)構(gòu)，旨在通過MAIC和STC來校準(zhǔn)2個(gè)研究人群中患者的年齡(歲)、基線糖化血紅蛋白水平(%)、基線體重 (kg)及用藥前的SBP水平(mmHg)的差異，在校準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，在圖中AgD的患者人群中比較SGLT-2i和DPP-4i對SBP的影響。其中，MAIC通過R軟件中的“MatchIt”和“metafor”程序包，通過匹配將IPD人群的基線分布校準(zhǔn)到AgD人群水平，再進(jìn)行間接比較；STC則先在IPD人群中根據(jù)4個(gè)基線指標(biāo)和結(jié)局構(gòu)建回歸模型，將AgD人群的基線水平代入模型獲得SGLT-2i的療效估計(jì)值，再與DPP-4i進(jìn)行間接比較。圖4匹配調(diào)整間接比較和模擬治療比較的證據(jù)結(jié)構(gòu)圖在原AgD人群中，與DPP-4i相比，SGLT-2i類藥物降低2型糖尿病患者的SBP,MAIC顯示降低3.10(95%CI:1.12~5.04)mmHg,STC顯示降低3.07(95%C某基線指標(biāo)在2個(gè)人群中分布差異較大，且根據(jù)既往研EM的場景，能實(shí)現(xiàn)2個(gè)人群中基線水平的校正。見表4。表4匹配調(diào)整間接比較(MAIC)和模擬治療比較(STC)分析結(jié)果狀證據(jù)體，同樣以安慰劑作為對照，3種藥物作為多分類自變量x,結(jié)局SBP變化值(mmHg)為因變量y,同時(shí)在模型中納入患者的年齡(歲)、基線糖化血紅蛋白水平(%)、基線體重(kg)及用藥前的SBP水平(mmHg),在調(diào)整以上4的療效預(yù)測。ML-NMR采用R軟件中的“multinma”程序包進(jìn)行分析。研究1~5的數(shù)據(jù)所構(gòu)成的證據(jù)結(jié)構(gòu)見圖5,其中圓點(diǎn)的大小和線段粗細(xì)的含義與圖3一致，綠色線段為獲得了IPD資料的研究，藍(lán)色線段則為只獲得了AgD的研究。ML-NMR模型結(jié)果顯示，SGLT-2i與安慰劑相比，使患者SBP降低(β=數(shù)β=-0.52(95%CI:-0.62~-0.43),在該回歸模型中，基線SBP的單獨(dú)效應(yīng)回歸系基線SBP與SGLT-2i交互項(xiàng)回歸系數(shù)β=該交互項(xiàng)即為該因子對藥物療效的修飾作用，交互項(xiàng)回歸系數(shù)β為負(fù)值即2型糖尿病患者基線SBP越高，SGLT-2i降低SBP的療效越好，證實(shí)了基線SBP水平修飾了該藥物的降壓療效。見表5。圖5多水平網(wǎng)狀Meta回歸網(wǎng)狀證據(jù)結(jié)構(gòu)圖表5多水平網(wǎng)狀Meta回歸模型擬合結(jié)果回歸項(xiàng)回歸系數(shù)(β值)干預(yù)藥物(以Placebo為對照)基線指標(biāo)x干預(yù)措施交互項(xiàng)年齡×SGLT-2i年齡×DPP-4i糖化血紅蛋白水平×SGLT-2i糖化血紅蛋白水平×DPP-4i體重×SGLT-2i體重×DPP-4i此外，ML-NMR模型可在5個(gè)納入研究人群中分別計(jì)算出所有干預(yù)措施兩兩比較的相對效應(yīng)值，并繪制森林圖(圖6),還可以在研究者指定的個(gè)體或特征人群中進(jìn)行療效預(yù)測，比如本案例中指定某一年齡56歲、SBP132mmHg、糖化血紅蛋白水平7.65%、體重76.4kg的新個(gè)體，將以上EM因子分別帶入ML-NMR模型后可估計(jì)出該個(gè)體使用SGLT-2i后預(yù)計(jì)產(chǎn)生的降低SBP效果(圖7)。研究1DPP-4ivs.Placebo研究2 研究3 研究4 均數(shù)差(mmHg)注：DPP-4i:二肽基肽酶-4抑制劑；Placebo:安慰劑；Metformin:二甲雙胍；SGLT-2i:鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑圖7多水平網(wǎng)狀Meta回歸在指定新個(gè)體中的療效預(yù)測示意圖本研究對IPDMeta分析中探究EM的整體思路和分析方法進(jìn)行了總結(jié)，研究者在制訂IPDMeta分析研究方案時(shí)，應(yīng)首先根據(jù)研究目的選擇“一步法”或“兩步法”,并選定對應(yīng)的分析軟件和程序包[36],例如在Stata軟件中，“一步法”可選擇“xtmelogit”或ML-NMR。目前MAIC和STC的應(yīng)用場景較為局限，僅適用于2個(gè)研究的簡單間接比較證據(jù)體，并且在既往研究和本研究案例中，這2種床價(jià)值，謹(jǐn)慎選擇EM因子[37],多個(gè)EM因子時(shí)需檢驗(yàn)是否存在共線性，并且個(gè)數(shù)不宜過多，避免模型過度擬合問題[38],研究者應(yīng)權(quán)衡共線性、變量個(gè)數(shù)方面目前已基本成熟，有公開可供參考的代碼和案例數(shù)據(jù)包，但目前均通過R[1]詹思延，葉冬青，譚紅專.流行病學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2017.ZhanSY,YeDQ,TanHZ.Epidemiology[M].8tle'sMedicalPublishingHouse,2017.s:the"5S"evolutionofinformationservicesforevidence-basedhealthcaredecisions[J].EvidBasedMed,20010(1):2014096.DOI:10.1080/21614083.2[4]LambertPC,SuttonAJ,AbramsKR,etal.Acomparisonofpatient-levelcovariatesatameta-analysis[J].JClinEpidemiol,2002,55(1):86-94.DOI:10.1016/S0895-4356(01)00414-0.enefitsarise?[J].StatMethodsMedRes,2018,27(5):1351-1364.DOI:ameta-analysiswithmixed-effectsstics,2022,23(4):1083-1098.DOI:10.1093/biostatistics/kxab045.[7]TingN,CappelleriJC,HoS,etal.Designandanupswithbiopharmaceuticalapplications[M].Cham:Springer,2020.DOI:usgroup-leveldatameta-regresnteffectmodifiers:ecologicalbiasrearsitsuglyhead[J].StatMed,2002,21(3):371-387.DOI:10.1002/sim.1023.[9]RileyRD,LambertPC,Abo-ZaidG.Meticipantdata:rationale,conduct,andreporting[J].BMJ,2010,340:c221.DOI:10.1136/bmj.c221.individualparticipantdatameta-analysis[J].Neurology,2023,100(23):1102-1110.DOI:10.1212/WNL.0000000000207078.atameta-analysisversusaggregatedatametneczemaandfoodallergyprevention[J].ClinExpAllergy,2022,52[12]SuttonAJ,KendrickD,CouplandCAC.Meta-anal-andaggregate-leveldata[J].StatMed,2008,27(5):651-669.DOI:10.[13]ZhangSW,ChuHT,BickelWK,etal.A1forindividualparticipantdatlysisoftime-to-eventdatausingRoyston-Parmarmodels[J].RMethods,2017,8(4):451-464.DOI:10.1002/jrsm.1253.[15]張?zhí)灬?，李博，鐘文?實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)[M].3版.長沙：中南大學(xué)出版社，2021.ZhangTS,LiB,ZhongWZ.Appliedmethodologyfdence-basedmedicine[M].3rded.Changsha:CentralSouthUress,2021.行病學(xué)和經(jīng)典Meta分析中的效應(yīng)修飾[J].中華流行病學(xué)雜志，2024,45(1):148-154.DOI:10.3760/112338-20230824-00093.LiuFQ,Yangon(1):effectmodificationinepidemiologyandtraditionalMysis[J].ChinJEpidemiol,2024,45(1):148-154.DOI:10.3760/112338-20230824-00093.狀Meta分析中的效應(yīng)修飾[J].中華流行病學(xué)雜志，2024,45(2):273-278.DOI:al.Analysismethodsandcaseanalysisofeffectmodification(2):eftameta-analysisforexternaofaflexibleparametricprognosticmodel[J].StatMed,2021,40(13)[19]RydzewskaLHM,StewartLA,TierneyJF.Sharingindividualparticipantdata:throughasystematic[20]WattJ,TriccoAC,Strausple:networkmeta-analysis[J].JInvestDermatol,2withouthead-to-headtrials:amethodformatching-adjustedindirecomparisonsappliedtopsoriasistreatmentwithadalimumaborept[J].PharmacoEconomics,2010,28(10):935-945.[22]CaroJJ,IshakKJ.Nohead-to-headtrial?rms[J].PharmacoEconomics,2010,28(10):957-967.DOI:10.216gressionforpopulation-adjustedtreatmentcomparisons[J].JRoySocSerAStatSoc,2020,183(3):1189-1210.DOI:10.1111/rssa.12579.[24]PhillippoDM.Calnalysisusingindividualpatientdata[D].Bristol:UniversityofBris[25]PhillippoDM,AdesAE,DiasS,etal.MethodsustedindirectcomparisonsinhealthisMaking,2018,38(2):200-211.DOI:10.1177/0272[26]JacksonC,BestAN,RichardsonS.Hierarchicalrelat[27]JacksonC,BestN,Richardsusingindividual-leveldata[J].StatM[28]JansenJP.Networeldata[J].ResSynthMethods,2[29]GaoY,ShiSZ,LiMY,etal.Stcross-s